New compositions aimed at the mother cells of cancer: treatment for breast and ovarian cancer (Q3216390)
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Project Q3216390 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New compositions aimed at the mother cells of cancer: treatment for breast and ovarian cancer |
Project Q3216390 in Spain |
Statements
48,112.5 Euro
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96,225.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2020
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30 June 2021
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CENTRO DE REGULACION GENOMICA
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41°22'58.40"N, 2°10'38.75"E
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08019
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Las células madre del cáncer (CSC) pueden iniciar la invasión metastásica, la colonización del sitio secundario y la recurrencia. La metástasis es la principal causa de muerte para los pacientes con cáncer, pero existen pocas terapias dirigidas específicamente a la CSC. Por lo tanto, los tratamientos específicos contra el CSC agresivo representan una necesidad aún no satisfecha aún mayor para el tratamiento de pacientes. Hemos identificado una nueva vía explotada por los cánceres, especialmente importante para el crecimiento de la CSC, que creemos que proporciona un biomarcador de diagnóstico y un posible objetivo para la gestión de los cánceres agresivos._x000D_ Nuestro objetivo para el desarrollo de fármacos es NUDIX5, que genera AMP y ATP a partir de ADP-ribosa (ADPR) y se expresa ampliamente en células humanas. La hidrólisis de ADPR a AMP es importante para degradar los dinucleótidos tóxicos, mientras que la síntesis de ATP es esencial para el mantenimiento y crecimiento de CSC. ADP es generado por PARP1 y PARG, y los inhibidores de PARP1 ahora están en uso clínico. Una oportunidad emocionante es combinar los inhibidores de NUDIX5 con los inhibidores de PARP1 para reducir la dosis y los efectos secundarios. Hemos desarrollado un inhibidor específico de NUDIX5 que bloquea la síntesis de AMP y ATP y tendrá amplios efectos secundarios. Un inhibidor selectivo de la síntesis de ATP por NUDIX5 tendrá menos efectos tóxicos._x000D_ Después de una pantalla in silico basada en nuestro conocimiento de los cambios de conformación de NUDIX5, hemos descubierto 2 compuestos de éxito que inhiben preferentemente la síntesis de ATP y el crecimiento de CSC en múltiples líneas celulares de cáncer. Esta propuesta de proyecto apunta a optimizar la química de estos complejos y completar los estudios de validación ya en curso antes de la licencia._x000D_ Nuestra investigación puede proporcionar un plan de tratamiento de "ataque preventivo" más efectivo para los cánceres agresivos, eliminando directamente el CSC dentro del tumor primario y la metástasis subsiguiente, lo que resulta en una mejor atención al paciente y revive la carga económica en el sistema de atención médica. (Spanish)
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Cancer stem cells (CSC) have been characterised as the initiators of metastatic invasion, secondary-site colonisation and recurrence. Metastasis is often the leading cause of death for cancer patients, however few targeted therapies exist to specifically block CSC cells within the primary tumour which will ultimately give rise to secondary metastasis. _x000D_ _x000D_ This lack of specific treatments targeting aggressive CSC within the primary of tumour, represents an as yet major unmet need for the treatment of patients in addition to a economic and emotional burden. We have identified a novel pathway, exploited by cancer cells, specifically for CSC growth which we firmly believe provides a niche target for aggressive cancer management. _x000D_ _x000D_ Following an in silico screen we have discovered 2 hit compounds which show efficacy in vitro, promising pharmacokinetic profiles, and inhibit CSC in multiple cancer cell lines from different origin. This project proposal aims to optimise the chemistry of said comounds, protect and complete the already ongoing validation studies prior to licenseing._x000D_ _x000D_ We believe that our research may provide a more effective ¿preemtive strike¿ treatment plan for cancer patients; eliminating the CSC directly, within the primary tumour which may give rise later to metastasis, providing better care for patients and reliving the economic burden on the healthcare system. (English)
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Les cellules souches cancéreuses (CSC) peuvent initier une invasion métastatique, une colonisation secondaire et une récurrence. La métastase est la principale cause de décès chez les patients atteints de cancer, mais il y a peu de thérapies ciblant spécifiquement le SCC. Par conséquent, des traitements spécifiques contre le SCC agressif représentent un besoin encore plus grand de traitement des patients. Nous avons identifié une nouvelle voie exploitée par les cancers, particulièrement importante pour la croissance du SCC, qui, selon nous, fournit un biomarqueur diagnostique et une cible potentielle pour la prise en charge des cancers agressifs._x000D_ Notre objectif pour le développement de médicaments est NUDIX5, qui génère l’AMP et l’ATP à partir de l’ADP-ribose (ADPR) et est largement exprimé dans les cellules humaines. L’hydrolyse de l’ADPR en AMP est importante pour dégrader les dinucléotides toxiques, tandis que la synthèse de l’ATP est essentielle au maintien et à la croissance du CSC. L’ADP est générée par PARP1 et PARG, et les inhibiteurs du PARP1 sont maintenant utilisés en clinique. Une opportunité intéressante est de combiner les inhibiteurs de NUDIX5 avec les inhibiteurs du PARP1 pour réduire la dose et les effets secondaires. Nous avons développé un inhibiteur spécifique de NUDIX5 qui bloque la synthèse de l’AMP et de l’ATP et aura d’importants effets secondaires. Un inhibiteur sélectif de la synthèse d’ATP NUDIX5 aura moins d’effets toxiques._x000D_ Après un test de silico basé sur notre connaissance des changements de conformation NUDIX5, nous avons découvert 2 composés réussis qui inhibent de préférence la synthèse de l’ATP et la croissance CSC dans de multiples lignées cellulaires cancéreuses. Cette proposition de projet vise à optimiser la chimie de ces complexes et à compléter les études de validation déjà en cours avant la licence._x000D_ Nos recherches peuvent fournir un plan de traitement «d’attaque préventive» plus efficace pour les cancers agressifs, en éliminant directement le SCC dans la tumeur primaire et les métastases subséquentes, ce qui permet d’améliorer les soins aux patients et de relancer le fardeau économique pour le système de soins de santé. (French)
5 December 2021
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Krebsstammzellen (CSC) können metastasierende Invasion, sekundäre Ortsbesiedlung und Wiederauftreten auslösen. Metastasen sind die häufigste Todesursache für Krebspatienten, aber es gibt nur wenige Therapien, die speziell an CSC gerichtet sind. Daher stellen spezifische Behandlungen gegen aggressive CSC einen noch größeren Bedarf an Behandlung von Patienten dar. Wir haben einen neuen Weg identifiziert, der von Krebsen ausgebeutet wird, besonders wichtig für das Wachstum von CSC, der unserer Meinung nach einen diagnostischen Biomarker und ein potenzielles Ziel für das Management aggressiver Krebsarten bietet._x000D_ Unser Ziel für die Arzneimittelentwicklung ist NUDIX5, das AMP und ATP aus ADP-Ribose (ADPR) generiert und in menschlichen Zellen weit verbreitet ist. Die Hydrolyse von ADPR zu AMP ist wichtig, um toxische Dinucleotide zu degradieren, während die ATP-Synthese für die Erhaltung und das Wachstum von CSC unerlässlich ist. ADP wird durch PARP1 und PARG erzeugt, und PARP1-Inhibitoren befinden sich jetzt im klinischen Gebrauch. Eine spannende Gelegenheit besteht darin, NUDIX5-Inhibitoren mit PARP1-Inhibitoren zu kombinieren, um Dosis und Nebenwirkungen zu reduzieren. Wir haben einen spezifischen NUDIX5-Inhibitor entwickelt, der die Synthese von AMP und ATP blockiert und umfangreiche Nebenwirkungen haben wird. Ein selektiver NUDIX5 ATP-Syntheseinhibitor wird weniger toxische Effekte haben._x000D_ Nach einem Silico-Bildschirm, der auf unserem Wissen über NUDIX5-Konformationsänderungen basiert, haben wir 2 erfolgreiche Verbindungen entdeckt, die vorzugsweise die ATP-Synthese und das CSC-Wachstum in mehreren Krebszelllinien hemmen. Dieser Projektvorschlag zielt darauf ab, die Chemie dieser Komplexe zu optimieren und bereits vor der Lizenz abgeschlossene Validierungsstudien durchzuführen._x000D_ Unsere Forschung kann einen effektiveren „Präventivangriff“-Behandlungsplan für aggressive Krebsarten liefern, wodurch CSC innerhalb des primären Tumors und anschließender Metastasen direkt beseitigt wird, was zu einer besseren Patientenversorgung und zur Wiederbelebung der wirtschaftlichen Belastung des Gesundheitssystems führt. (German)
10 December 2021
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De cellen van de kankerstam (CSC) kunnen metastasische invasie, secundaire plaatskolonisatie, en herhaling in gang zetten. Metastase is de belangrijkste doodsoorzaak voor kankerpatiënten, maar er zijn weinig therapieën specifiek gericht op CSC. Daarom vertegenwoordigen specifieke behandelingen tegen agressieve CSC een nog grotere behoefte aan behandeling van patiënten. We hebben een nieuwe route geïdentificeerd die wordt uitgebuit door kanker, vooral belangrijk voor de groei van CSC, die volgens ons een diagnostische biomarker en een potentieel doelwit biedt voor het beheer van agressieve kankers._x000D_ Ons doel voor de ontwikkeling van geneesmiddelen is NUDIX5, dat AMP en ATP genereert uit ADP-ribose (ADPR) en op grote schaal wordt uitgedrukt in menselijke cellen. Hydrolyse van ADPR tot AMP is belangrijk om toxische dinucleotiden te degraderen, terwijl ATP-synthese essentieel is voor het onderhoud en de groei van CSC. ADP wordt gegenereerd door PARP1 en PARG, en PARP1-remmers zijn nu in klinisch gebruik. Een spannende kans is om NUDIX5-remmers te combineren met PARP1-remmers om de dosis en bijwerkingen te verminderen. We hebben een specifieke NUDIX5-remmer ontwikkeld die de synthese van AMP en ATP blokkeert en uitgebreide bijwerkingen zal hebben. Een selectieve NUDIX5 ATP-syntheseremmer zal minder toxische effecten hebben._x000D_ Na een silicoscherm op basis van onze kennis van NUDIX5 conformatieveranderingen, hebben we 2 succesvolle verbindingen ontdekt die bij voorkeur ATP-synthese en CSC-groei in meerdere kankercellijnen remmen. Dit projectvoorstel heeft tot doel de chemie van deze complexen te optimaliseren en validatiestudies te voltooien die al aan de gang zijn voor de licentie._x000D_ Ons onderzoek kan een effectiever „preventieve aanval” behandelplan voor agressieve kanker bieden, waardoor CSC binnen de primaire tumor en daaropvolgende metastase direct wordt geëlimineerd, wat resulteert in betere patiëntenzorg en het herstel van de economische belasting op het gezondheidszorgsysteem. (Dutch)
17 December 2021
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Le cellule staminali tumorali (CSC) possono innescare invasione metastatica, colonizzazione secondaria del sito e ricorrenza. La metastasi è la principale causa di morte per i pazienti oncologici, ma ci sono poche terapie rivolte specificamente alla CSC. Pertanto, trattamenti specifici contro CSC aggressivo rappresentano una necessità ancora maggiore di trattamento dei pazienti. Abbiamo identificato un nuovo percorso sfruttato dai tumori, particolarmente importante per la crescita del CSC, che riteniamo fornisca un biomarcatore diagnostico e un potenziale obiettivo per la gestione dei tumori aggressivi._x000D_ Il nostro obiettivo per lo sviluppo di farmaci è NUDIX5, che genera AMP e ATP da ADP-ribose (ADPR) ed è ampiamente espresso nelle cellule umane. L'idrolisi dell'ADPR ad AMP è importante per degradare i dinucleotidi tossici, mentre la sintesi di ATP è essenziale per il mantenimento e la crescita di CSC. L'ADP è generato da PARP1 e PARG e gli inibitori PARP1 sono ora in uso clinico. Un'opportunità entusiasmante è quella di combinare inibitori NUDIX5 con inibitori PARP1 per ridurre la dose e gli effetti collaterali. Abbiamo sviluppato uno specifico inibitore NUDIX5 che blocca la sintesi di AMP e ATP e avrà ampi effetti collaterali. Un inibitore selettivo della sintesi NUDIX5 ATP avrà meno effetti tossici._x000D_ Dopo uno schermo silico basato sulla nostra conoscenza dei cambiamenti di conformazione NUDIX5, abbiamo scoperto 2 composti di successo che preferibilmente inibiscono la sintesi di ATP e la crescita del CSC in più linee cellulari tumorali. Questa proposta di progetto mira a ottimizzare la chimica di questi complessi e a completare gli studi di validazione già in corso prima della licenza._x000D_ La nostra ricerca può fornire un più efficace piano di trattamento "attacco preventivo" per i tumori aggressivi, eliminando direttamente il CSC all'interno del tumore primario e la successiva metastasi, con conseguente migliore cura del paziente e rivitalizzando l'onere economico sul sistema sanitario. (Italian)
16 January 2022
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Barcelona
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Identifiers
IU68-016733
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