HIGHLY FUNCTIONAL NANOMEDICINES FOR THE SUPPRESSION OF GLIOBLASTOMA INITIATING CELLS (Q3201847)
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Project Q3201847 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | HIGHLY FUNCTIONAL NANOMEDICINES FOR THE SUPPRESSION OF GLIOBLASTOMA INITIATING CELLS |
Project Q3201847 in Spain |
Statements
87,120.0 Euro
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108,900.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2015
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31 December 2017
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UNIVERSIDAD DE SANTIAGO DE COMPOSTELA
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42°52'49.51"N, 8°32'45.10"W
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15078
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LA FARMACOTERAPIA ONCOLOGICA SE HA CENTRADO EN EL DISEÑO DE CITOTOXICOS DIRIGIDOS AL TUMOR, UN CONCEPTO QUE HA RESULTADO EN BENEFICIOS CLINICOS MODESTOS DEBIDO A LA PRESENCIA DE CELULAS INICIADORAS DE TUMORES (GIC), UNA POBLACION RESISTENTE A LA QUIMIOTERAPIA Y QUE PUEDE REINICIAR EL CRECIMIENTO TUMORAL. ENFOQUES MAS FRUCTIFEROS PODRIAN DERIVAR DE LA CONCEPTUALIZACION DE GLIOBLASTOMA COMO UNA ESTRUCTURA JERARQUICA, Y DIRIGIR LOS TRATAMIENTOS HACIA LOS GIC. SIGUIENDO ESTE CONCEPTO, MI GRUPO HA ABORDADO PREVIAMENTE ESTE DESAFIO MEDIANTE EL DISEÑO DEL PRIMER IMPLANTE BIODEGRADABLE PARA LA LIBERACION CONTROLADA DE UN FACTOR DE DIFERENCIACION DE GICS USADO COMO AGENTE SUPRESOR GLIOBLASTOMA. ESTE SISTEMA, MICROESFERAS CARGADAS CON BMP-7, HA MOSTRADO LA CAPACIDAD DE INHIBIR EL CRECIMIENTO TUMORAL IN VITRO E IN VIVO SIN EFECTOS CITOTOXICOS. ADEMAS, ESTE MEDICAMENTO PUEDE TRANSFORMAR TUMORES CON GIC HACIA FENOTIPOS TUMORALES MAS BENIGNOS. DESAFORTUNADAMENTE, HEMOS CONFIRMADO QUE >50% DE LOS GLIOBLASTOMAS PODRIAN SER INSENSIBLES A BMP-7 DEBIDO A UN SILENCIAMIENTO EPIGENETICO DE LA EXPRESION DE SU RECEPTOR NATIVO. _x000D_ EN ESTE PROYECTO, DISEÑAREMOS DE NUEVO NANOMEDICINAS PARA LA DIFERENCIACION DE GICS, PERO SELECCIONANDO OBJETIVOS INTRACELULARES Y MODULANDO SU EXPRESION A TRAVES DE TERAPIA GENICA. CON ESTA ESTRATEGIA SE ESPERA DIFERENCIAR LAS GICS A TRAVES DE VIAS QUE PUEDAN RESULTAR MAS ROBUSTAS. EN CONCRETO, DISEÑAREMOS NANOMEDICAMENTOS CARGADOS DE DIFERENTES SECUENCIAS DE ARN DE INTERFERENCIA (RNAI) (SHRNA, SIRNA, MIR) PARA VIAS GIC SELECCIONADAS, Y YA IDENTIFICADOS POR OTROS GRUPOS EN COLABORACION CON NOSOTROS. ADEMAS DE ESTOS MEDICAMENTOS DE RNAI, SE HAN IDENTIFICADO DOS GENES QUE PUEDEN DIFERENCIAR GIC CUANDO SON SOBREEXPRESADOS, Y PLANEAMOS USAR LA TECNOLOGIA DE VEHICULACION DE ARN MENSAJERO (MRNA), YA ESTABLECIDAS EN NUESTRO LABORATORIO, PARA INDUCIR DICHA EXPRESION FORZADA. _x000D_ UN OBJETIVO PRINCIPAL DE NUESTRO PROYECTO ES EL DISEÑO DE NANOVEHICULOS PARA TERAPIA GENICA. ESTOS SERAN DISEÑADOS A PARTIR DE POLIMEROS ALTAMENTE EFICIENTES SINTETIZADOS POR METODOS DE QUIMICA COMBINATORIA Y SELECCIONADOS A TRAVES DE ESTUDIOS DE TRANSFECCION DE ALTO RENDIMIENTO. PARA GENERAR UNA AMPLIA BIBLIOTECA DE POLIMEROS AMPLIO NOS APROVECHAREMOS LA FLEXIBILIDAD QUIMICA DE LOS POLIFOSFACENOS, QUE SERAN DERIVADOS A INTERMEDIARIOS ESPECIFICOS Y MODIFICADO POSTERIORMENTE POR MEDIO DE REACCIONES ALTAMENTE SELECTIVAS Y EFICIENTES. _x000D_ EN RESUMEN, EN ESTE TRABAJO VAMOS A SINTETIZAR NUEVAS COMPOSICIONES POLIMERICAS PARA TERAPIA GENICA A TRAVES DE NUEVOS ENFOQUES DE QUIMICA POLIMEROS. DESPUES, UTILIZAREMOS ESTOS MATERIALES PARA GENERAR NANOVEHICULOS FARMACEUTICAMENTE ADECUADOS Y CARGADOS CON UNA SELECCION DE SECUENCIAS DE RNAI Y MRNA CON CAPACIDAD CONOCIDA DE DIFERENCIAR LOS GIC. ESTOS NANOVEHICULOS SE CARACTERIZARAN EN DETALLE, INCLUYENDO SU TOXICIDAD Y EFICACIA DE TRANSFECCION IN VITRO. POSTERIORMENTE, SE ESTUDIARA LA EFICACIA FARMACOLOGICA DE ESTAS NANOMEDICINAS EN UN MODELO GIC DE NEUROESFERAS, INCLUYENDO EL EFECTO SUPRESOR TUMORAL Y LA CAPACIDAD PARA MODULAR EL FENOTIPO GIC. LOS PROTOTIPOS SELECCIONADOS TAMBIEN SE CARACTERIZARAN EN TUMORES CULTIVADOS EN 3D, INCLUYENDO ESTUDIOS DE PENETRACION EN TUMOR Y ESTUDIOS DE EFECTO FARMACOLOGICO COMO LOS YA DESCRITOS. POR ULTIMO, NUESTRO OBJETIVO ES TAMBIEN GENERAR VARIOS PROTOTIPOS MEDICINAS GENICAS YA OPTIMIZADAS PARA SER ENTREGADAS A NUESTRA RED DE COLABORADORES PARA UN ANALISIS POR SU PARTE EN MODELOS MAS AVANZADOS. (Spanish)
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ONCOLOGIC PHARMACOTHERAPY HAS FOCUSED ON THE DESIGN OF TUMOR-ORIENTED CYTOTOXICS, A CONCEPT THAT HAS RESULTED IN MODEST CLINICAL BENEFITS DUE TO THE PRESENCE OF TUMOR-INITIATING CELLS (ICCS), A POPULATION THAT IS RESISTANT TO CHEMOTHERAPY AND CAN RESTART TUMOR GROWTH. MORE FRUITFUL APPROACHES COULD DERIVE FROM THE CONCEPTUALISATION OF GLIOBLASTOMA AS A HIERARCHICAL STRUCTURE, AND DIRECT TREATMENTS TOWARDS GICS. FOLLOWING THIS CONCEPT, MY GROUP HAS PREVIOUSLY ADDRESSED THIS CHALLENGE BY DESIGNING THE FIRST BIODEGRADABLE IMPLANT FOR THE CONTROLLED RELEASE OF A GICS DIFFERENTIATION FACTOR USED AS A GLIOBLASTOMA SUPPRESSOR AGENT. THIS SYSTEM, MICROSPHERES LOADED WITH BMP-7, HAS SHOWN THE ABILITY TO INHIBIT TUMOR GROWTH IN VITRO AND IN VIVO WITHOUT CYTOTOXIC EFFECTS. IN ADDITION, THIS MEDICINE CAN TRANSFORM TUMORS WITH GIC INTO MORE BENIGN TUMOR PHENOTYPES. UNFORTUNATELY, WE HAVE CONFIRMED THAT >50 % OF GLIOBLASTOMAS MAY BE INSENSITIVE TO BMP-7 DUE TO AN EPIGENETIC SILENCING OF THE EXPRESSION OF THEIR NATIVE RECEPTOR. _x000D_ in this project, we will design new nanomedicines for the Differentiation of GICS, BUT SELECTIONING INTRACULAR OBJECTIVES AND modulating YOUR EXPRESSION TO GENICAL THERE. WITH THIS STRATEGY IT IS HOPED TO DIFFERENTIATE GICS THROUGH ROUTES THAT CAN BE MORE ROBUST. SPECIFICALLY, WE WILL DESIGN NANOMEDICINES LOADED WITH DIFFERENT INTERFERENCE RNA (RNAI) SEQUENCES (SHRNA, SIRNA, MIR) FOR SELECTED GIC PATHWAYS, AND ALREADY IDENTIFIED BY OTHER GROUPS IN COLLABORATION WITH US. IN ADDITION TO THESE RNAI MEDICINES, TWO GENES HAVE BEEN IDENTIFIED THAT CAN DIFFERENTIATE GIC WHEN THEY ARE OVEREXPRESSED, AND WE PLAN TO USE MESSENGER RNA VEHICULATION TECHNOLOGY (MRNA), ALREADY ESTABLISHED IN OUR LABORATORY, TO INDUCE SUCH FORCED EXPRESSION. _x000D_ a PRINCIPLE OUR PROJECT OUR PROJECT is the NANOVEHICULE DESIGN FOR GENICAL THERAPY. THESE WILL BE DESIGNED FROM HIGHLY EFFICIENT POLYMERS SYNTHESISED BY COMBINATORIAL CHEMISTRY METHODS AND SELECTED THROUGH HIGH-PERFORMANCE TRANSFECCION STUDIES. TO GENERATE A LARGE LIBRARY OF LARGE POLYMERS WE WILL TAKE ADVANTAGE OF THE CHEMICAL FLEXIBILITY OF POLYPHOSFACENS, WHICH WILL BE DERIVED TO SPECIFIC INTERMEDIARIES AND SUBSEQUENTLY MODIFIED BY MEANS OF HIGHLY SELECTIVE AND EFFICIENT REACTIONS. _x000D_ in SUMMARY, IN THIS WORKING WORK TO SINTETISE NEW Polymeric COMPOSICATIONS FOR GENICAL THERAPY TRAVES OF NEW CHEMICA PHOTOGRAPHICS. THEN, WE WILL USE THESE MATERIALS TO GENERATE NANOVEHICULOS FARMACEUTICLY SUITABLE AND LOADED WITH A SELECTION OF RNAI AND MRNA SEQUENCES WITH KNOWN ABILITY TO DIFFERENTIATE GICS. THESE NANOVEHICULOS WILL BE CHARACTERISED IN DETAIL, INCLUDING THEIR TOXICITY AND EFFICACY OF IN VITRO TRANSFECCION. SUBSEQUENTLY, THE PHARMACOLOGICAL EFFICACY OF THESE NANOMEDICINES WILL BE STUDIED IN A NEUROSPHERIC GIC MODEL, INCLUDING THE TUMOR SUPPRESSOR EFFECT AND THE ABILITY TO MODULATE THE GIC PHENOTYPE. THE SELECTED PROTOTYPES WILL ALSO BE CHARACTERISED IN 3D CULTURED TUMORS, INCLUDING TUMOR PENETRATION STUDIES AND PHARMACOLOGICAL EFFECT STUDIES SUCH AS THOSE ALREADY DESCRIBED. FINALLY, OUR OBJECTIVE IS ALSO TO GENERATE SEVERAL PROTOTYPE GENICAS MEDICINES ALREADY OPTIMISED TO BE DELIVERED TO OUR NETWORK OF COLLABORATORS FOR AN ANALYSIS BY THEIR PART IN MORE ADVANCED MODELS. (English)
13 October 2021
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LA PHARMACOTHÉRAPIE ONCOLOGIQUE A MIS L’ACCENT SUR LA CONCEPTION DE CYTOTOXIQUES ORIENTÉS VERS LA TUMEUR, UN CONCEPT QUI A DONNÉ DES AVANTAGES CLINIQUES MODESTES EN RAISON DE LA PRÉSENCE DE CELLULES INITIATRICES DE TUMEURS (ICCS), UNE POPULATION QUI EST RÉSISTANTE À LA CHIMIOTHÉRAPIE ET QUI PEUT RELANCER LA CROISSANCE TUMORALE. DES APPROCHES PLUS FRUCTUEUSES POURRAIENT DÉCOULER DE LA CONCEPTUALISATION DU GLIOBLASTOME EN TANT QUE STRUCTURE HIÉRARCHIQUE ET DES TRAITEMENTS DIRECTS VERS LES SCIG. SUIVANT CE CONCEPT, MON GROUPE A DÉJÀ ABORDÉ CE DÉFI EN CONCEVANT LE PREMIER IMPLANT BIODÉGRADABLE POUR LA LIBÉRATION CONTRÔLÉE D’UN FACTEUR DE DIFFÉRENCIATION GICS UTILISÉ COMME AGENT SUPPRESSEUR DE GLIOBLASTOME. CE SYSTÈME, LES MICROSPHÈRES CHARGÉES DE BMP-7, A MONTRÉ LA CAPACITÉ D’INHIBER LA CROISSANCE TUMORALE IN VITRO ET IN VIVO SANS EFFETS CYTOTOXIQUES. EN OUTRE, CE MÉDICAMENT PEUT TRANSFORMER LES TUMEURS AVEC GIC EN PHÉNOTYPES TUMORAUX PLUS BÉNINS. MALHEUREUSEMENT, NOUS AVONS CONFIRMÉ QUE PLUS DE 50 % DES GLIOBLASTOMES PEUVENT ÊTRE INSENSIBLES AU BMP-7 EN RAISON D’UN SILENCIEUX ÉPIGÉNÉTIQUE DE L’EXPRESSION DE LEUR RÉCEPTEUR NATIF. _x000D_ dans ce projet, nous allons concevoir de nouvelles nanomédecines pour la différenciation des GICS, mais sélectionner les OBJECTIFS INTRACULAIRES et moduler VOTRE EXPRESSION À LEUR GÉNIQUE. AVEC CETTE STRATÉGIE, IL EST ESPÉRÉ DIFFÉRENCIER GICS À TRAVERS DES ITINÉRAIRES QUI PEUVENT ÊTRE PLUS ROBUSTES. PLUS PRÉCISÉMENT, NOUS ALLONS CONCEVOIR DES NANOMÉDECINES CHARGÉES DE DIFFÉRENTES SÉQUENCES D’ARN D’INTERFÉRENCE (ARNH, SIRNA, MIR) POUR DES VOIES GIC SÉLECTIONNÉES, ET DÉJÀ IDENTIFIÉES PAR D’AUTRES GROUPES EN COLLABORATION AVEC NOUS. EN PLUS DE CES MÉDICAMENTS RNAI, DEUX GÈNES ONT ÉTÉ IDENTIFIÉS QUI PEUVENT DIFFÉRENCIER LE CPG LORSQU’ILS SONT SUREXPRIMÉS, ET NOUS PRÉVOYONS D’UTILISER LA TECHNOLOGIE DE LA VEHICULATION DE L’ARN MESSENGER (MRNA), DÉJÀ ÉTABLIE DANS NOTRE LABORATOIRE, POUR INDUIRE UNE TELLE EXPRESSION FORCÉE. _x000D_ un PRINCIPLE NOTRE PROJET est le DESIGN NANOVEHICULE POUR LA THERAPIE GÉNIQUE. CEUX-CI SERONT CONÇUS À PARTIR DE POLYMÈRES HAUTEMENT EFFICACES SYNTHÉTISÉS PAR DES MÉTHODES DE CHIMIE COMBINATOIRE ET SÉLECTIONNÉS AU MOYEN D’ÉTUDES TRANSFECCION À HAUTE PERFORMANCE. POUR GÉNÉRER UNE GRANDE BIBLIOTHÈQUE DE GRANDS POLYMÈRES, NOUS PROFITERONS DE LA FLEXIBILITÉ CHIMIQUE DE POLYPHOSFACENS, QUI SERA DÉRIVÉE D’INTERMÉDIAIRES SPÉCIFIQUES ET ENSUITE MODIFIÉE AU MOYEN DE RÉACTIONS HAUTEMENT SÉLECTIVES ET EFFICACES. _x000D_ en RÉSUMÉ, DANS LE TRAVAIL DE TRAVAIL DE TRAVAIL DE NOUVELLES COMPOSICATIONS Polymériques POUR LES TRAVAUX GÉNIQUES DE LA NOUVELLE Tchémica Photographique. ENSUITE, NOUS UTILISERONS CES MATÉRIAUX POUR GÉNÉRER NANOVEHICULOS FARMACEUTICLY APPROPRIÉ ET CHARGÉ AVEC UNE SÉLECTION DE SÉQUENCES RNAI ET MRNA AVEC LA CAPACITÉ CONNUE DE DIFFÉRENCIER GICS. CES NANOVEHICULOS SERONT CARACTÉRISÉS EN DÉTAIL, Y COMPRIS LEUR TOXICITÉ ET LEUR EFFICACITÉ DE TRANSFECCION IN VITRO. PAR LA SUITE, L’EFFICACITÉ PHARMACOLOGIQUE DE CES NANOMÉDECINES SERA ÉTUDIÉE DANS UN MODÈLE NEUROSPHERIC GIC, INCLUANT L’EFFET SUPPRESSEUR DE TUMEUR ET LA CAPACITÉ DE MODULER LE PHÉNOTYPE DE LA CIG. LES PROTOTYPES SÉLECTIONNÉS SERONT ÉGALEMENT CARACTÉRISÉS DANS DES TUMEURS CULTIVÉES EN 3D, Y COMPRIS DES ÉTUDES DE PÉNÉTRATION TUMORALE ET DES ÉTUDES D’EFFETS PHARMACOLOGIQUES TELLES QUE CELLES DÉJÀ DÉCRITES. ENFIN, NOTRE OBJECTIF EST ÉGALEMENT DE GÉNÉRER PLUSIEURS PROTOTYPES DE MÉDICAMENTS GENICAS DÉJÀ OPTIMISÉS POUR ÊTRE LIVRÉS À NOTRE RÉSEAU DE COLLABORATEURS POUR UNE ANALYSE PAR LEUR PART DANS DES MODÈLES PLUS AVANCÉS. (French)
5 December 2021
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DIE ONKOLOGISCHE PHARMAKOTHERAPIE KONZENTRIERTE SICH AUF DIE ENTWICKLUNG VON TUMOR-ORIENTIERTEN ZYTOTOXIKEN, EIN KONZEPT, DAS AUFGRUND DES VORHANDENSEINS VON TUMOR-INITIIERENDEN ZELLEN (ICCS), EINER POPULATION, DIE CHEMOTHERAPIERESISTENT IST UND DAS TUMORWACHSTUM WIEDER AUFNEHMEN KANN, ZU BESCHEIDENEN KLINISCHEN VORTEILEN GEFÜHRT HAT. FRUCHTBARERE ANSÄTZE KÖNNTEN SICH AUS DER KONZEPTIONIERUNG VON GLIOBLASTOM ALS HIERARCHISCHER STRUKTUR UND DIREKTER BEHANDLUNG IN RICHTUNG GICS ERGEBEN. IM ANSCHLUSS AN DIESES KONZEPT HAT MEINE FRAKTION DIESE HERAUSFORDERUNG ZUVOR DURCH DIE ENTWICKLUNG DES ERSTEN BIOLOGISCH ABBAUBAREN IMPLANTATS FÜR DIE KONTROLLIERTE FREISETZUNG EINES GICS-DIFFERENZIERUNGSFAKTORS, DER ALS GLIOBLASTOM-SUPPRESSOR VERWENDET WIRD, ANGEGANGEN. DIESES SYSTEM, MIKROSPHÄREN MIT BMP-7 GELADEN, HAT DIE FÄHIGKEIT GEZEIGT, DAS TUMORWACHSTUM IN VITRO UND IN VIVO OHNE ZYTOTOXISCHE EFFEKTE ZU HEMMEN. DARÜBER HINAUS KANN DIESES MEDIKAMENT TUMOREN MIT GIC IN GUTARTIGE TUMORPHÄNOTYPEN VERWANDELN. LEIDER HABEN WIR BESTÄTIGT, DASS >50 % DER GLIOBLASTOME AUFGRUND EINER EPIGENETISCHEN SILENTIERUNG DER EXPRESSION IHRES NATIVEN REZEPTORS MÖGLICHERWEISE UNEMPFINDLICH GEGEN BMP-7 SIND. _x000D_ in diesem Projekt werden wir neue Nanomedizinen für die Differenzierung von GICS entwerfen, BUT Auswahl INTRACULAR OBJECTIVES UND modulieren Ihre EXPRESSION TO GENICAL THERE. MIT DIESER STRATEGIE WIRD ES GEHOFFT, GICS DURCH ROUTEN ZU DIFFERENZIEREN, DIE ROBUSTER SEIN KÖNNEN. SPEZIELL WERDEN WIR NANOMEDIZIN MIT UNTERSCHIEDLICHEN INTERFERENZ-RNA (RNAI)-SEQUENZEN (SHRNA, SIRNA, MIR) FÜR AUSGEWÄHLTE GIC-PFADEN ENTWERFEN UND BEREITS VON ANDEREN GRUPPEN IN ZUSAMMENARBEIT MIT UNS IDENTIFIZIERT. ZUSÄTZLICH ZU DIESEN RNAI-ARZNEIMITTELN WURDEN ZWEI GENE IDENTIFIZIERT, DIE GIC UNTERSCHEIDEN KÖNNEN, WENN SIE ÜBEREXPRIMIERT SIND, UND WIR PLANEN, MESSENGER RNA-FAHRZEUGIKULATIONSTECHNOLOGIE (MRNA) ZU VERWENDEN, DIE BEREITS IN UNSEREM LABOR ETABLIERT IST, UM EINE SOLCHE ERZWUNGENE EXPRESSION HERBEIZUFÜHREN. _x000D_ a PRINCIPLE OUR PROJECT OUR PROJECT ist das NANOVEHICULE DESIGN für GENICAL THERAPY. DIESE WERDEN AUS HOCHEFFIZIENTEN POLYMEREN ENTWICKELT, DIE DURCH KOMBINATORISCHE CHEMIEVERFAHREN SYNTHETISIERT UND DURCH LEISTUNGSSTARKE TRANSFECCION-STUDIEN AUSGEWÄHLT WERDEN. UM EINE GROSSE BIBLIOTHEK VON GROSSEN POLYMEREN ZU ERZEUGEN, WERDEN WIR DIE CHEMISCHE FLEXIBILITÄT VON POLYPHOSFACENS NUTZEN, DIE AN BESTIMMTE INTERMEDIÄRE ABGELEITET UND ANSCHLIESSEND DURCH HOCH SELEKTIVE UND EFFIZIENTE REAKTIONEN MODIFIZIERT WIRD. _x000D_ in SUMMARY, IN DIESER WORKUNG NEUER Polymer-Kompetenzen für GENICAL THERAPY TRAVES der neuen Chemica-Fotografie. DANN WERDEN WIR DIESE MATERIALIEN VERWENDEN, UM NANOVEHICULOS FARMACEUTICLY PASSEND UND MIT EINER AUSWAHL AN RNAI- UND MRNA-SEQUENZEN MIT BEKANNTER FÄHIGKEIT ZUR UNTERSCHEIDUNG VON GICS ZU ERZEUGEN. DIESE NANOVEHICULOS WERDEN IM DETAIL CHARAKTERISIERT, EINSCHLIESSLICH IHRER TOXIZITÄT UND WIRKSAMKEIT VON IN VITRO TRANSFECCION. ANSCHLIESSEND WIRD DIE PHARMAKOLOGISCHE WIRKSAMKEIT DIESER NANOMEDIZIN IN EINEM NEUROSPHERIC GIC-MODELL UNTERSUCHT, EINSCHLIESSLICH DES TUMORSUPPRESSORS UND DER FÄHIGKEIT, DEN GIC-PHÄNOTYP ZU MODULIEREN. DIE AUSGEWÄHLTEN PROTOTYPEN WERDEN AUCH IN 3D-KULTURTUMOREN CHARAKTERISIERT, EINSCHLIESSLICH TUMORDURCHDRINGUNGSSTUDIEN UND PHARMAKOLOGISCHER WIRKUNGSSTUDIEN, WIE SIE BEREITS BESCHRIEBEN WURDEN. UNSER ZIEL IST ES SCHLIESSLICH AUCH, MEHRERE PROTOTYPEN VON GENICAS-ARZNEIMITTELN ZU ERZEUGEN, DIE BEREITS OPTIMIERT SIND, UM IN UNSEREM NETZWERK VON MITARBEITERN FÜR EINE ANALYSE DURCH IHREN TEIL IN FORTSCHRITTLICHEREN MODELLEN GELIEFERT ZU WERDEN. (German)
9 December 2021
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ONCOLOGIC FARMACOTHERAPIE HEEFT ZICH GERICHT OP HET ONTWERP VAN TUMOR-GEORIËNTEERDE CYTOTOXICEN, EEN CONCEPT DAT HEEFT GERESULTEERD IN BESCHEIDEN KLINISCHE VOORDELEN ALS GEVOLG VAN DE AANWEZIGHEID VAN TUMOR-INITIËRENDE CELLEN (ICCS), EEN POPULATIE DIE RESISTENT IS TEGEN CHEMOTHERAPIE EN TUMORGROEI KAN HERVATTEN. MEER VRUCHTBARE BENADERINGEN ZOUDEN KUNNEN VOORTVLOEIEN UIT DE CONCEPTUALISERING VAN GLIOBLASTOOM ALS HIËRARCHISCHE STRUCTUUR, EN DIRECTE BEHANDELINGEN NAAR GICS. NA DIT CONCEPT HEEFT MIJN GROEP DEZE UITDAGING EERDER AANGEPAKT DOOR HET ONTWERPEN VAN HET EERSTE BIOLOGISCH AFBREEKBARE IMPLANTAAT VOOR DE GECONTROLEERDE AFGIFTE VAN EEN GICS-DIFFERENTIATIEFACTOR DIE WORDT GEBRUIKT ALS GLIOBLASTOOM ONDERDRUKKER. DIT SYSTEEM, MICROSFEREN GELADEN MET BMP-7, HEEFT AANGETOOND DAT HET VERMOGEN OM TUMORGROEI IN VITRO EN IN VIVO TE REMMEN ZONDER CYTOTOXISCHE EFFECTEN. BOVENDIEN KAN DIT GENEESMIDDEL TUMOREN MET GIC TRANSFORMEREN IN MEER GOEDAARDIGE TUMORFENOTYPES. HELAAS HEBBEN WE BEVESTIGD DAT >50 % VAN DE GLIOBLASTOMEN ONGEVOELIG KAN ZIJN VOOR BMP-7 ALS GEVOLG VAN EEN EPIGENETISCHE SILENCING VAN DE EXPRESSIE VAN HUN INHEEMSE RECEPTOR. _x000D_ in dit project, zullen we nieuwe nanogeneesmiddelen ontwerpen voor de differentiatie van GICS, MAAR het selecteren van INTRACULAR OBJECTIVES EN het moduleren van uw expres om GENICAL THERE. MET DEZE STRATEGIE WORDT GEHOOPT OM GICS TE DIFFERENTIËREN VIA ROUTES DIE ROBUUSTER KUNNEN ZIJN. SPECIFIEK, ZULLEN WE NANOGENEESMIDDELEN MET VERSCHILLENDE INTERFERENTIE RNA (RNAI) SEQUENTIES (SHRNA, SIRNA, MIR) VOOR GESELECTEERDE GIC PADEN, EN AL GEÏDENTIFICEERD DOOR ANDERE GROEPEN IN SAMENWERKING MET ONS ONTWERPEN. NAAST DEZE RNAI-GENEESMIDDELEN ZIJN ER TWEE GENEN GEÏDENTIFICEERD DIE GIC KUNNEN ONDERSCHEIDEN WANNEER ZE OVEREXPRESSIE ZIJN, EN WE ZIJN VAN PLAN OM MESSENGER RNA VEHICULATIETECHNOLOGIE (MRNA), DIE AL IN ONS LABORATORIUM IS GEVESTIGD, TE GEBRUIKEN OM EEN DERGELIJKE GEDWONGEN EXPRESSIE TE INDUCEREN. _x000D_ een PRINCIPLE OUR PROJECT ONS PROJECT is de NANOVEHICULE DESIGN voor GENICAL THERAPY. DEZE WORDEN ONTWORPEN OP BASIS VAN ZEER EFFICIËNTE POLYMEREN GESYNTHETISEERD DOOR COMBINATORISCHE CHEMIEMETHODEN EN GESELECTEERD DOOR MIDDEL VAN HOOGWAARDIGE TRANSFECCION-STUDIES. VOOR HET GENEREREN VAN EEN GROTE BIBLIOTHEEK VAN GROTE POLYMEREN ZULLEN WE PROFITEREN VAN DE CHEMISCHE FLEXIBILITEIT VAN POLYPHOSFACENS, DIE ZAL WORDEN AFGELEID AAN SPECIFIEKE TUSSENPERSONEN EN VERVOLGENS GEWIJZIGD DOOR MIDDEL VAN ZEER SELECTIEVE EN EFFICIËNTE REACTIES. _x000D_ in SUMMARY, IN DIT WORKING WORK TO SINTETISE NIEUWE Polymeric COMPOSICATIES VOOR GENICAL THERAPY TRAVES VAN NIEUWE Chemica Fotografieën. VERVOLGENS ZULLEN WE DEZE MATERIALEN GEBRUIKEN OM NANOVEHICULOS FARMACEUTICLY GESCHIKT TE GENEREREN EN GELADEN MET EEN SELECTIE VAN RNAI- EN MRNA-SEQUENTIES MET BEKENDE MOGELIJKHEID OM GICS TE ONDERSCHEIDEN. DEZE NANOVEHICULOS ZULLEN IN DETAIL WORDEN GEKARAKTERISEERD, MET INBEGRIP VAN HUN TOXICITEIT EN WERKZAAMHEID VAN IN VITRO TRANSFECCION. VERVOLGENS ZAL DE FARMACOLOGISCHE WERKZAAMHEID VAN DEZE NANOGENEESMIDDELEN WORDEN BESTUDEERD IN EEN NEUROSPHERIC GIC-MODEL, MET INBEGRIP VAN HET TUMOR SUPPRESSOR EFFECT EN HET VERMOGEN OM HET GIC FENOTYPE TE MODULEREN. DE GESELECTEERDE PROTOTYPES ZULLEN OOK WORDEN GEKARAKTERISEERD IN 3D-GEKWEEKTE TUMOREN, WAARONDER TUMORPENETRATIESTUDIES EN FARMACOLOGISCHE EFFECTSTUDIES ZOALS REEDS BESCHREVEN. TOT SLOT IS ONS DOEL OOK OM VERSCHILLENDE PROTOTYPES VAN GENICAS-GENEESMIDDELEN TE GENEREREN DIE AL GEOPTIMALISEERD ZIJN OM AAN ONS NETWERK VAN MEDEWERKERS TE WORDEN GELEVERD VOOR EEN ANALYSE VAN HUN KANT IN MEER GEAVANCEERDE MODELLEN. (Dutch)
17 December 2021
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LA FARMACOTERAPIA ONCOLOGICA SI È CONCENTRATA SULLA PROGETTAZIONE DI CITOTOSSICI ORIENTATI AL TUMORE, UN CONCETTO CHE HA PORTATO A MODESTI BENEFICI CLINICI DOVUTI ALLA PRESENZA DI CELLULE TUMORALI-INIZIANTI (ICCS), UNA POPOLAZIONE CHE È RESISTENTE ALLA CHEMIOTERAPIA E PUÒ RIAVVIARE LA CRESCITA TUMORALE. APPROCCI PIÙ FRUTTUOSI POTREBBERO DERIVARE DALLA CONCETTUALIZZAZIONE DEL GLIOBLASTOMA COME STRUTTURA GERARCHICA E DAI TRATTAMENTI DIRETTI VERSO IL GICS. SEGUENDO QUESTO CONCETTO, IL MIO GRUPPO HA GIÀ AFFRONTATO QUESTA SFIDA PROGETTANDO IL PRIMO IMPIANTO BIODEGRADABILE PER IL RILASCIO CONTROLLATO DI UN FATTORE DI DIFFERENZIAZIONE GICS UTILIZZATO COME AGENTE SOPPRESSORE DEL GLIOBLASTOMA. QUESTO SISTEMA, MICROSFERE CARICATO CON BMP-7, HA DIMOSTRATO LA CAPACITÀ DI INIBIRE LA CRESCITA TUMORALE IN VITRO E IN VIVO SENZA EFFETTI CITOTOSSICI. INOLTRE, QUESTO FARMACO PUÒ TRASFORMARE I TUMORI CON GIC IN FENOTIPI TUMORALI PIÙ BENIGNI. PURTROPPO, ABBIAMO CONFERMATO CHE >50 % DEI GLIOBLASTOMI PUÒ ESSERE INSENSIBILE AL BMP-7 A CAUSA DI UN SILENZIAMENTO EPIGENETICO DELL'ESPRESSIONE DEL LORO RECETTORE NATIVO. _x000D_ in questo progetto, progetteremo nuove nanomedicine per la differenziazione dei GICS, ma selezionando gli OBIETTIVI INTRACULARI e modulando la VOSTRA ESPRESSIONE A LORO GENICA. CON QUESTA STRATEGIA SI SPERA DI DIFFERENZIARE I GICS ATTRAVERSO PERCORSI CHE POSSONO ESSERE PIÙ SOLIDI. NELLO SPECIFICO, PROGETTEREMO NANOMEDICINE CARICATE CON DIVERSE SEQUENZE DI INTERFERENZA RNA (RNAI) (SHRNA, SIRNA, MIR) PER PERCORSI GIC SELEZIONATI E GIÀ IDENTIFICATI DA ALTRI GRUPPI IN COLLABORAZIONE CON NOI. OLTRE A QUESTI MEDICINALI RNAI, SONO STATI IDENTIFICATI DUE GENI CHE POSSONO DIFFERENZIARE GIC QUANDO SONO SOVRAESPRESSI, E ABBIAMO IN PROGRAMMA DI UTILIZZARE LA TECNOLOGIA DI VEICOLAZIONE MESSENGER RNA (MRNA), GIÀ STABILITA NEL NOSTRO LABORATORIO, PER INDURRE TALE ESPRESSIONE FORZATA. _x000D_ un nostro PROGETTO PRINCIPALE Il nostro PROGETTO è il progetto NANOVEHICULE per la Terapia GENICA. QUESTI SARANNO PROGETTATI DA POLIMERI ALTAMENTE EFFICIENTI SINTETIZZATI CON METODI DI CHIMICA COMBINATORIA E SELEZIONATI ATTRAVERSO STUDI TRANSFECCION AD ALTE PRESTAZIONI. PER GENERARE UNA GRANDE LIBRERIA DI GRANDI POLIMERI SI APPROFITTERÀ DELLA FLESSIBILITÀ CHIMICA DI POLYPHOSFACENS, CHE SARÀ DERIVATA A SPECIFICI INTERMEDIARI E SUCCESSIVAMENTE MODIFICATA MEDIANTE REAZIONI ALTAMENTE SELETTIVE ED EFFICIENTI. _x000D_ in SUMMARIA, IN QUESTO LAVORO DI LAVORO DI SINTETIZIA NUOVA COMPOSICAZIONE Polimerica PER TRAVI GENICALE DI NUOVA Fotografia Chemica. POI, UTILIZZEREMO QUESTI MATERIALI PER GENERARE NANOVEHICULOS FARMACEUTICLY ADATTO E CARICATO CON UNA SELEZIONE DI SEQUENZE RNAI E MRNA CON NOTA CAPACITÀ DI DIFFERENZIARE GICS. QUESTI NANOVEHICULOS SARANNO CARATTERIZZATI IN DETTAGLIO, COMPRESA LA LORO TOSSICITÀ ED EFFICACIA DI TRANSFECCION IN VITRO. SUCCESSIVAMENTE, L'EFFICACIA FARMACOLOGICA DI QUESTE NANOMEDICINA SARÀ STUDIATA IN UN MODELLO GIC NEUROSPHERIC, COMPRESO L'EFFETTO SOPPRESSORE DEL TUMORE E LA CAPACITÀ DI MODULARE IL FENOTIPO GIC. I PROTOTIPI SELEZIONATI SARANNO INOLTRE CARATTERIZZATI IN TUMORI COLTIVATI 3D, COMPRESI STUDI DI PENETRAZIONE TUMORALE E STUDI SULL'EFFETTO FARMACOLOGICO COME QUELLI GIÀ DESCRITTI. INFINE, IL NOSTRO OBIETTIVO È ANCHE QUELLO DI GENERARE DIVERSI PROTOTIPI DI FARMACI GENICAS GIÀ OTTIMIZZATI PER ESSERE CONSEGNATI ALLA NOSTRA RETE DI COLLABORATORI PER UN'ANALISI DA PARTE LORO IN MODELLI PIÙ AVANZATI. (Italian)
16 January 2022
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Santiago de Compostela
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Identifiers
SAF2014-58189-R
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