Preclinical study with messenger RNA for etiological treatment of intermittent acute porphyria. Efficacy and safety in non-human primates and in a new model of liver porphyria in rabbit. (Q3167120)
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Project Q3167120 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Preclinical study with messenger RNA for etiological treatment of intermittent acute porphyria. Efficacy and safety in non-human primates and in a new model of liver porphyria in rabbit. |
Project Q3167120 in Spain |
Statements
76,000.0 Euro
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152,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2019
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31 March 2022
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FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
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42°49'6.42"N, 1°38'39.34"W
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31201
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La porfiria aguda intermitente (PAI), haploinsuficiencia de la porfobilinógeno desaminasa (PBGD) hepática, se caracteriza por crisis abdómino-psíquico-neurológicas intermitentes asociadas a la acumulación sérica de precursores del hemo de origen hepático. Ensayos en ratones PAI y en un nuevo modelo en conejo proponen la administración sistémica de ARN mensajero en nanopartículas lipídicas como un prometedor tratamiento etiológico para la PAI. Esta terapia actúa en pocas horas y mantiene la eficacia tras administraciones repetidas en ratón. El primer objetivo es confirmar la eficacia terapéutica y seguridad en dosificación única y repetida de ARNm-PBGD en el modelo de porfiria en conejo y en primates no-humanos. También se estudiará la biodistribución del vector y el patrón de distribución zonal de la PBGD exógena en el hígado. En el conejo, también se analizará la distribución de precursores del hemo en orina, sangre y líquido cefalorraquídeo durante el ataque agudo. Los datos de acumulación de precursores del hemo en ratón PAI y conejo se utilizarán para desarrollar un modelado semi-mecanístico computacional que proporcione una descripción cuantitativa de los diferentes procesos que se producen durante los ataques agudos. Así, el segundo objetivo es el diseño de un modelo in silico que permitirá estimar la respuesta a nuevos tratamientos, y el escalado entre especies, incluida una extrapolación al paciente, proporcionando una aproximación de la exposición necesaria en ensayos clínicos. El ratón PAI muestra alteraciones en el metabolismo glucídico y lipídico en ausencia de acumulación de precursores del hemo y que revierten al expresar PBGD exógena en el hígado. Dado que la dieta y el estado nutricional es uno de los factores desencadenantes de ataque agudo, el tercer objetivo es evaluar el perfil lipídico y glucídico de pacientes con porfiria aguda con el fin de proporcionar un consejo dietético personalizado. (Spanish)
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Intermittent acute porphyria (IAPA), haploinsufficiency of liver porfobilinogen desaminase (PBGD), is characterised by intermittent abdomino-psychic-neurological crises associated with serum accumulation of hepatic haemo precursors. Trials in PAI mice and in a new rabbit model propose systemic administration of messenger RNA in lipid nanoparticles as a promising etiological treatment for MYP. This therapy works within a few hours and maintains efficacy after repeated administrations in the mouse. The first objective is to confirm the therapeutic efficacy and safety in single and repeated dosing of mRNA-PBGD in the porphyria model in rabbits and non-human primates. The biodistribution of the vector and the zonal distribution pattern of exogenous PBGD in the liver will also be studied. In the rabbit, the distribution of haemo precursors in urine, blood, and cerebrospinal fluid will also be analysed during the acute attack. Data on the accumulation of haemo precursors in PAI mouse and rabbit will be used to develop a semi-mechanistic computational modeling that provides a quantitative description of the different processes that occur during acute attacks. Thus, the second objective is the design of an in silico model that will allow estimating the response to new treatments, and scaling between species, including extrapolation to the patient, providing an approximation of the exposure required in clinical trials. The PAI mouse shows alterations in glycid and lipid metabolism in the absence of accumulation of haemo precursors that revert when expressing exogenous PBGD in the liver. Since diet and nutritional status is one of the triggers of acute attack, the third objective is to evaluate the lipid and glycid profile of patients with acute porphyria in order to provide personalised dietary advice. (English)
12 October 2021
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La porphyrie aiguë intermittente (IAPA), l’haploininsuffisance de la porfobilinogen désaminase hépatique (PBGD), est caractérisée par des crises abdomino-psychic-neurologiques intermittentes associées à l’accumulation sérique de précurseurs hépatiques de l’hémo. Des essais chez des souris PAI et dans un nouveau modèle de lapin proposent l’administration systémique de l’ARN messager dans les nanoparticules lipidiques comme traitement étiologique prometteur pour le MYP. Ce traitement fonctionne en quelques heures et maintient l’efficacité après administration répétée chez la souris. Le premier objectif est de confirmer l’efficacité thérapeutique et la sécurité dans l’administration unique et répétée de mRNA-PBGD dans le modèle de porphyrie chez les lapins et les primates non humains. La biodistribution du vecteur et le schéma de distribution zonale du PBGD exogène dans le foie seront également étudiés. Chez le lapin, la distribution des précurseurs de l’hémo dans l’urine, le sang et le liquide céphalo-rachidien sera également analysée au cours de l’attaque aiguë. Les données sur l’accumulation de précurseurs d’hémo chez la souris et le lapin PAI seront utilisées pour élaborer une modélisation computationnelle semi-mécanique qui fournit une description quantitative des différents processus qui se produisent lors d’attaques aiguës. Ainsi, le deuxième objectif est la conception d’un modèle in silico qui permettra d’estimer la réponse aux nouveaux traitements, et l’échelle d’échelle entre les espèces, y compris l’extrapolation au patient, fournissant une approximation de l’exposition requise dans les essais cliniques. La souris PAI montre des altérations du métabolisme des glycides et des lipides en l’absence d’accumulation de précurseurs d’hémo qui se retournent lors de l’expression de PBGD exogène dans le foie. Étant donné que l’alimentation et l’état nutritionnel sont l’un des déclencheurs d’une crise aiguë, le troisième objectif est d’évaluer le profil lipidique et glycoïde des patients atteints de porphyrie aiguë afin de fournir des conseils alimentaires personnalisés. (French)
4 December 2021
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Intermittierende akute Porphyrie (IAPA), Haploinsuffizienz von Leberporfobilinogen Desaminase (PBGD), zeichnet sich durch intermittierende Abdomino-psychisch-neurologische Krisen aus, die mit der Serumakkumulation von hepatischen Hämovorläufern verbunden sind. Studien an PAI Mäusen und in einem neuen Kaninchenmodell schlagen eine systemische Verabreichung von Boten RNA in Lipid-Nanopartikeln als vielversprechende etiologische Behandlung für MYP vor. Diese Therapie funktioniert innerhalb weniger Stunden und hält die Wirksamkeit nach wiederholter Verabreichung in der Maus aufrecht. Das erste Ziel besteht darin, die therapeutische Wirksamkeit und Sicherheit bei der einmaligen und wiederholten Dosierung von mRNA-PBGD im Porphyria-Modell bei Kaninchen und nichtmenschlichen Primaten zu bestätigen. Die Bioverteilung des Vektors und das zonale Verteilungsmuster exogener PBGD in der Leber werden ebenfalls untersucht. Beim Kaninchen wird auch die Verteilung von Hämovorläufern in Urin, Blut und Zerebrospinalflüssigkeit während des akuten Angriffs analysiert. Daten zur Akkumulation von Hämovorläufern bei PAI-Maus und Kaninchen werden verwendet, um eine semi-mechanistische Berechnungsmodellierung zu entwickeln, die eine quantitative Beschreibung der verschiedenen Prozesse liefert, die bei akuten Angriffen auftreten. Das zweite Ziel ist also die Gestaltung eines in Silico-Modells, das es ermöglicht, das Ansprechen auf neue Behandlungen abzuschätzen und zwischen den Arten, einschließlich der Extrapolation auf den Patienten, eine Annäherung an die in klinischen Studien erforderliche Exposition zu ermöglichen. Die PAI-Maus zeigt Veränderungen des Glycid- und Lipidstoffwechsels in Ermangelung einer Akkumulation von Hämovorläufern, die beim Ausdruck exogener PBGD in der Leber zurückkehren. Da die Ernährung und der Ernährungszustand einer der Auslöser eines akuten Angriffs sind, besteht das dritte Ziel darin, das Lipid- und Glycid-Profil von Patienten mit akuter Porphyrie zu bewerten, um personalisierte Ernährungsempfehlungen zu liefern. (German)
9 December 2021
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Intermitterende acute porfyrie (IAPA), haploinsufficiëntie van leverporfobilinogen desaminase (PBGD), wordt gekenmerkt door intermitterende abdomino-psychische-neurologische crises die gepaard gaan met serumaccumulatie van hepatische hemoprecursoren. Proeven in PAI muizen en in een nieuw konijn model suggereren systemische toediening van messenger RNA in lipide nanoparticles als een veelbelovende etiologische behandeling voor MYP. Deze therapie werkt binnen een paar uur en behoudt de werkzaamheid na herhaalde toedieningen bij de muis. Het eerste doel is het bevestigen van de therapeutische werkzaamheid en veiligheid bij enkelvoudige en herhaalde toediening van mRNA-PBGD in het porfyriemodel bij konijnen en niet-menselijke primaten. De biodistributie van de vector en het zoneal distributiepatroon van exogene PBGD in de lever zal ook worden bestudeerd. Bij het konijn zal de verdeling van hemoprecursoren in urine, bloed en cerebrospinale vloeistof ook worden geanalyseerd tijdens de acute aanval. Gegevens over de accumulatie van hemoprecursoren bij PAI muis en konijn zullen worden gebruikt om een semi-mechanistische computationele modellering te ontwikkelen die een kwantitatieve beschrijving geeft van de verschillende processen die optreden tijdens acute aanvallen. De tweede doelstelling is dus het ontwerp van een in silicomodel dat het mogelijk maakt de respons op nieuwe behandelingen te ramen en de verschillende soorten te schalen, met inbegrip van extrapolatie naar de patiënt, zodat de blootstelling die in klinische proeven vereist is, wordt benaderd. De PAI-muis vertoont veranderingen in het glycide- en lipidemetabolisme bij afwezigheid van accumulatie van hemoprecursoren die terugkeren bij het uitdrukken van exogene PBGD in de lever. Aangezien dieet en voedingsstatus een van de triggers van acute aanval is, is het derde doel om het lipide- en glycideprofiel van patiënten met acute porfyrie te evalueren om gepersonaliseerd voedingsadvies te geven. (Dutch)
17 December 2021
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La porfiria acuta intermittente (IAPA), aploinsufficienza di desaminasi epatica porfobilinogen (PBGD), è caratterizzata da crisi abdomino-psiche-neurologiche intermittenti associate all'accumulo sierico di precursori emologici epatici. Le sperimentazioni in topi PAI e in un nuovo modello di coniglio propongono la somministrazione sistemica di RNA messaggero nelle nanoparticelle lipidi come un promettente trattamento eziologico per il MYP. Questa terapia funziona entro poche ore e mantiene l'efficacia dopo somministrazioni ripetute nel mouse. Il primo obiettivo è confermare l'efficacia e la sicurezza terapeutiche nel dosaggio singolo e ripetuto di mRNA-PBGD nel modello di porfiria nei conigli e nei primati non umani. Saranno inoltre studiate la biodistribuzione del vettore e il modello di distribuzione zonale del PBGD esogeno nel fegato. Nel coniglio, la distribuzione dei precursori dell'emo nelle urine, nel sangue e nel liquido cerebrospinale sarà analizzata anche durante l'attacco acuto. I dati sull'accumulo di precursori dell'emo nel topo PAI e nel coniglio saranno utilizzati per sviluppare una modellazione computazionale semimeccanica che fornisca una descrizione quantitativa dei diversi processi che si verificano durante gli attacchi acuti. Pertanto, il secondo obiettivo è la progettazione di un modello in silico che consenta di stimare la risposta a nuovi trattamenti e di ridimensionare tra le specie, compresa l'estrapolazione al paziente, fornendo un'approssimazione dell'esposizione richiesta negli studi clinici. Il topo PAI mostra alterazioni nel metabolismo degli glicidi e dei lipidi in assenza di accumulo di precursori emologici che si riproducono quando si esprime la PBGD esogena nel fegato. Dal momento che la dieta e lo stato nutrizionale sono uno dei fattori scatenanti dell'attacco acuto, il terzo obiettivo è quello di valutare il profilo lipidico e glicida dei pazienti con porfiria acuta al fine di fornire consigli dietetici personalizzati. (Italian)
16 January 2022
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Pamplona/Iruña
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Identifiers
PI18_00860
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