PROTEIN DEGRADATION MEDIATED BY UBIQUITINATION IN CANCER: THERAPEUTIC IMPLICATIONS (Q3134321)
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Project Q3134321 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | PROTEIN DEGRADATION MEDIATED BY UBIQUITINATION IN CANCER: THERAPEUTIC IMPLICATIONS |
Project Q3134321 in Spain |
Statements
106,480.0 Euro
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133,100.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2015
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30 September 2018
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UNIVERSIDAD DE SEVILLA
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37°23'19.07"N, 5°59'43.22"W
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41091
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LA VIABILIDAD DE LAS CELULAS DEPENDE DEL BUEN FUNCIONAMIENTO DE UN CONJUNTO DE MECANISMOS MOLECULARES CONECTADOS EN RED QUE CONTROLAN LOS PROCESOS BIOLOGICOS, QUE VAN DESDE LA PROLIFERACION Y LA DIFERENCIACION A LA MUERTE CELULAR. LA UBIQUITINACION DE LAS PROTEINAS PERMITE DEGRADAR RAPIDAMENTE LOS COMPONENTES REGULADORES DE ESTOS MECANISMOS, CONTRIBUYENDO A LA PRECISA SINCRONIZACION DE LOS COMPLEJOS PROCESOS CELULARES. DADA ESTA CRITICA FUNCION, LA MAQUINARIA DE UBIQUITINACION ESTA A MENUDO DESREGULADA EN NUMEROSOS PROCESOS PATOLOGICOS, INCLUIDO EL CANCER. POR TANTO, LA COMPRENSION DE LAS BASES MOLECULARES DE LA DEGRADACION DE LAS PROTEINAS IMPLICADAS EN LA TRANSFORMACION MALIGNA CONDUCIRA NO SOLO A NUEVOS AVANCES EN EL CONOCIMIENTO DE LA BIOLOGIA DEL CANCER, SINO TAMBIEN A NUEVAS Y MAS EFICACES TERAPIAS CONTRA LOS TUMORES. NUESTRO PROYECTO DE INVESTIGACION SE CENTRA EN EL ESTUDIO DE LAS PROTEINAS QUE SON UBIQUITINADAS POR LAS E3 LIGASAS SCF, CONCRETAMENTE POR SCFBETATRCP Y/O SCFFBXW7. LA IDEA ULTIMA ES LA COMPRENSION DE LOS MECANISMOS MOLECULARES A TRAVES DE LOS CUALES LAS UBIQUITIN LIGASAS SCF CONTROLAN LOS PARAMETROS FUNDAMENTALES DE LA VIDA CELULAR, ES DECIR, EL CRECIMIENTO, LA PROLIFERACION Y LA SUPERVIVENCIA Y DIFERENCIACION. A MEDIDA QUE DESCUBRIMOS LOS DETALLES DE COMO LA DEGRADACION DE LAS PROTEINAS REGULADORAS, FISCALIZADAS POR EL SISTEMA DE UBIQUITINACION, CONTROLA LAS VIAS CELULARES FUNDAMENTALES, INTEGRAMOS ESTOS PUNTOS DE VISTA DE INVESTIGACION BASICA CON EL ESTUDIO DE LOS CANCERES HUMANOS. EN NUESTROS ESTUDIOS INICIALES, UTILIZAMOS TANTO RASTREOS MASIVOS EMPLEANDO EL SISTEMA DEL DOBLE HIBRIDO EN LEVADURA, COMO LA IDENTIFICACION DE LAS PROTEINAS QUE INTERACCIONAN MEDIANTE APROXIMACIONES PROTEOMICAS. POSTERIORMENTE, NOS HEMOS CENTRADO EN LA ELUCIDACION DE LA FUNCION BIOLOGICA DE ALGUNAS DE LAS REGULACIONES OBTENIDAS. ENTRE ELLAS, ESTUDIAMOS EL PAPEL DE LA ESTABILIDAD DE PLK1 Y CDK1, DOS QUINASAS IMPLICADAS EN LA REGULACION DEL CICLO CELULAR Y EL CANCER. EN CONCRETO ANALIZAMOS COMO SCFFBXW7 MODULA EL PUNTO DE CONTROL DE LA FASE S TRAS DAÑOS EN EL ADN A TRAVES DE PLK1 Y COMO SCFBETATRCP MEDIA EN LA DEGRADACION DE CDK1 VIA LISOSOMA Y LA INFLUENCIA DE LA ACUMULACION DE ESTA PROTEINA EN TUMORES. AHORA PRESENTAMOS UN NUEVO PROYECTO QUE TIENE COMO OBJETIVO ESTUDIAR LA REGULACION DE LA DEGRADACION DE LAS CITADAS QUINASAS, ANALIZAR EL POSIBLE USO DE LA CANTIDAD DE CDK1 TRAS AGENTES QUE DAÑEN EL ADN COMO MARCADOR PREDICTIVO DE LA EVOLUCION DE LOS TUMORES, INVESTIGAR LA DEGRADACION DEL SUPRESOR TUMORAL P53 POR SCFFBXW7 E INTENTAR CARACTERIZAR OTROS SUSTRATOS IDENTIFICADOS EN LOS PROYECTOS ANTERIORES. EL ABORDAJE EXPERIMENTAL SEGUIDO HA SIDO Y ESTA SIENDO MULTIDISCIPLINAR, EMPLEANDO TANTO TECNICAS BIOQUIMICAS, MOLECULARES Y CELULARES, COMO ENSAYANDO LAS CONCLUSIONES EXTRAIDAS EN MUESTRAS DE PACIENTES. PRUEBA DE ELLO ES QUE UNA PARTE IMPORTANTE DEL PROYECTO QUE SE PRESENTA ESTA DEDICADA A LA IMPLEMENTACION DEL USO DE CDK1 COMO MARCADOR PARA PREDECIR LA BONDAD DE UNA DETERMINADA TERAPIA EN EL TRATAMIENTO DE LOS PACIENTES INDIVIDUALES DE CANCER. ADEMAS, NOS PROPONEMOS SEGUIR ESTUDIANDO LA REGULACION DE LA DEGRADACION DE OTRAS PROTEINAS CON LA IDEA DE EXTRAPOLAR LOS RESULTADOS A LA APLICACION MEDICA. (Spanish)
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THE VIABILITY OF CELLS DEPENDS ON THE PROPER FUNCTIONING OF A SET OF NETWORKED MOLECULAR MECHANISMS THAT CONTROL BIOLOGICAL PROCESSES, RANGING FROM PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION TO CELL DEATH. THE UBIQUITINATION OF PROTEINS ALLOWS RAPID DEGRADATION OF THE REGULATORY COMPONENTS OF THESE MECHANISMS, CONTRIBUTING TO THE PRECISE SYNCHRONISATION OF COMPLEX CELLULAR PROCESSES. GIVEN THIS CRITICAL FUNCTION, UBIQUITINACION MACHINERY IS OFTEN UNREGULATED IN NUMEROUS PATHOLOGICAL PROCESSES, INCLUDING CANCER. THEREFORE, THE UNDERSTANDING OF THE MOLECULAR BASES OF THE DEGRADATION OF PROTEINS INVOLVED IN MALIGNANT TRANSFORMATION WILL LEAD NOT ONLY TO NEW ADVANCES IN THE KNOWLEDGE OF CANCER BIOLOGY, BUT ALSO TO NEW AND MORE EFFECTIVE THERAPIES AGAINST TUMORS. OUR RESEARCH PROJECT FOCUSES ON THE STUDY OF PROTEINS THAT ARE UBIQUITINATED BY E3 LIGASE SCF, SPECIFICALLY BY SCFBETATRCP AND/OR SCFFBXW7. THE ULTIMATE IDEA IS THE UNDERSTANDING OF THE MOLECULAR MECHANISMS THROUGH WHICH UBIQUITIN LIGASES SCF CONTROL THE FUNDAMENTAL PARAMETERS OF CELL LIFE, I.E. GROWTH, PROLIFERATION AND SURVIVAL AND DIFFERENTIATION. AS WE DISCOVER THE DETAILS OF HOW THE DEGRADATION OF REGULATORY PROTEINS, CONTROLLED BY THE UBIQUITINACION SYSTEM, CONTROLS FUNDAMENTAL CELLULAR PATHWAYS, WE INTEGRATE THESE BASIC RESEARCH VIEWS WITH THE STUDY OF HUMAN CANCERS. IN OUR INITIAL STUDIES, WE USE BOTH MASSIVE TRACES USING THE DOUBLE-HYBRID SYSTEM IN YEAST, AND THE IDENTIFICATION OF PROTEINS THAT INTERACT THROUGH PROTEOMIC APPROACHES. SUBSEQUENTLY, WE HAVE FOCUSED ON THE ELUCIDACION OF THE BIOLOGICAL FUNCTION OF SOME OF THE REGULATIONS OBTAINED. AMONG THEM, WE STUDIED THE ROLE OF THE STABILITY OF PLK1 AND CDK1, TWO KINASES INVOLVED IN CELL CYCLE REGULATION AND CANCER. IN PARTICULAR, WE ANALYSED HOW SCFFBXW7 MODULATES THE CONTROL POINT OF PHASE S AFTER DNA DAMAGE THROUGH PLK1 AND AS MEAN SCFBETATRCP IN THE DEGRADATION OF CDK1 VIA LYSOSOMA AND THE INFLUENCE OF THE ACCUMULATION OF THIS PROTEIN IN TUMORS. NOW WE PRESENT A NEW PROJECT THAT AIMS TO STUDY THE REGULATION OF THE DEGRADATION OF THE AFOREMENTIONED KINASES, ANALYSE THE POSSIBLE USE OF THE AMOUNT OF CDK1 AFTER AGENTS THAT DAMAGE DNA AS A PREDICTIVE MARKER OF THE EVOLUTION OF TUMORS, INVESTIGATE THE DEGRADATION OF TUMOR SUPPRESSOR P53 BY SCFFBXW7 AND TRY TO CHARACTERISE OTHER SUBSTRATES IDENTIFIED IN PREVIOUS PROJECTS. THE EXPERIMENTAL APPROACH FOLLOWED HAS BEEN AND IS BEING MULTIDISCIPLINARY, EMPLOYING BOTH BIOCHEMICAL, MOLECULAR AND CELLULAR TECHNIQUES, AS WELL AS TESTING THE CONCLUSIONS DRAWN IN PATIENT SAMPLES. EVIDENCE OF THIS IS THAT AN IMPORTANT PART OF THE PROJECT PRESENTED IS DEDICATED TO THE IMPLEMENTATION OF THE USE OF CDK1 AS A MARKER TO PREDICT THE GOODNESS OF A GIVEN THERAPY IN THE TREATMENT OF INDIVIDUAL CANCER PATIENTS. IN ADDITION, WE INTEND TO CONTINUE STUDYING THE REGULATION OF THE DEGRADATION OF OTHER PROTEINS WITH THE IDEA OF EXTRAPOLATING THE RESULTS TO THE MEDICAL APPLICATION. (English)
12 October 2021
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LA VIABILITÉ DES CELLULES DÉPEND DU BON FONCTIONNEMENT D’UN ENSEMBLE DE MÉCANISMES MOLÉCULAIRES EN RÉSEAU QUI CONTRÔLENT LES PROCESSUS BIOLOGIQUES, ALLANT DE LA PROLIFÉRATION ET DE LA DIFFÉRENCIATION À LA MORT CELLULAIRE. L’UBIQUITINATION DES PROTÉINES PERMET UNE DÉGRADATION RAPIDE DES COMPOSANTES RÉGULATRICES DE CES MÉCANISMES, CONTRIBUANT AINSI À LA SYNCHRONISATION PRÉCISE DES PROCESSUS CELLULAIRES COMPLEXES. COMPTE TENU DE CETTE FONCTION CRITIQUE, LES MACHINES UBIQUITINACION SONT SOUVENT NON RÉGLEMENTÉES DANS DE NOMBREUX PROCESSUS PATHOLOGIQUES, Y COMPRIS LE CANCER. PAR CONSÉQUENT, LA COMPRÉHENSION DES BASES MOLÉCULAIRES DE LA DÉGRADATION DES PROTÉINES IMPLIQUÉES DANS LA TRANSFORMATION MALIGNE CONDUIRA NON SEULEMENT À DE NOUVELLES AVANCÉES DANS LA CONNAISSANCE DE LA BIOLOGIE DU CANCER, MAIS AUSSI À DE NOUVELLES THÉRAPIES PLUS EFFICACES CONTRE LES TUMEURS. NOTRE PROJET DE RECHERCHE SE CONCENTRE SUR L’ÉTUDE DES PROTÉINES QUI SONT OMNIPRÉSENTES PAR E3 LIGASE SCF, EN PARTICULIER PAR SCFBETATRCP ET/OU SCFFBXW7. L’IDÉE ULTIME EST LA COMPRÉHENSION DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES PAR LESQUELS L’UBIQUITINE LIGASES SCF CONTRÔLE LES PARAMÈTRES FONDAMENTAUX DE LA VIE CELLULAIRE, DE LA CROISSANCE, DE LA PROLIFÉRATION, DE LA SURVIE ET DE LA DIFFÉRENCIATION DES CELLULES. ALORS QUE NOUS DÉCOUVRONS LES DÉTAILS DE LA FAÇON DONT LA DÉGRADATION DES PROTÉINES RÉGULATRICES, CONTRÔLÉE PAR LE SYSTÈME UBIQUITINACION, CONTRÔLE LES VOIES CELLULAIRES FONDAMENTALES, NOUS INTÉGRONS CES POINTS DE VUE DE RECHERCHE FONDAMENTALE À L’ÉTUDE DES CANCERS HUMAINS. DANS NOS ÉTUDES INITIALES, NOUS UTILISONS À LA FOIS DES TRACES MASSIVES EN UTILISANT LE SYSTÈME DOUBLE-HYBRIDE DANS LA LEVURE, ET L’IDENTIFICATION DES PROTÉINES QUI INTERAGISSENT PAR DES APPROCHES PROTÉOMIQUES. PAR LA SUITE, NOUS NOUS SOMMES CONCENTRÉS SUR L’ÉLUCIDACION DE LA FONCTION BIOLOGIQUE DE CERTAINS RÈGLEMENTS OBTENUS. PARMI EUX, NOUS AVONS ÉTUDIÉ LE RÔLE DE LA STABILITÉ DE PLK1 ET DE CDK1, DEUX KINASES IMPLIQUÉES DANS LA RÉGULATION DU CYCLE CELLULAIRE ET LE CANCER. EN PARTICULIER, NOUS AVONS ANALYSÉ COMMENT SCFFBXW7 MODULE LE POINT DE CONTRÔLE DE LA PHASE S APRÈS ENDOMMAGEMENT DE L’ADN PAR PLK1 ET EN TANT QUE SCFBETATRCP MOYEN DANS LA DÉGRADATION DE CDK1 VIA LYSOSOMA ET L’INFLUENCE DE L’ACCUMULATION DE CETTE PROTÉINE DANS LES TUMEURS. NOUS PRÉSENTONS MAINTENANT UN NOUVEAU PROJET QUI VISE À ÉTUDIER LA RÉGULATION DE LA DÉGRADATION DES KINASES SUSMENTIONNÉES, À ANALYSER L’UTILISATION POSSIBLE DE LA QUANTITÉ DE CDK1 APRÈS DES AGENTS QUI ENDOMMAGENT L’ADN COMME MARQUEUR PRÉDICTIF DE L’ÉVOLUTION DES TUMEURS, À ÉTUDIER LA DÉGRADATION DU SUPPRESSEUR DE TUMEUR P53 PAR SCFFBXW7 ET À TENTER DE CARACTÉRISER D’AUTRES SUBSTRATS IDENTIFIÉS DANS DES PROJETS PRÉCÉDENTS. L’APPROCHE EXPÉRIMENTALE SUIVIE A ÉTÉ ET EST MULTIDISCIPLINAIRE, EMPLOYANT À LA FOIS DES TECHNIQUES BIOCHIMIQUES, MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES, ET TESTANT LES CONCLUSIONS TIRÉES DANS LES ÉCHANTILLONS DE PATIENTS. LA PREUVE EN EST QU’UNE PARTIE IMPORTANTE DU PROJET PRÉSENTÉ EST CONSACRÉE À LA MISE EN ŒUVRE DE L’UTILISATION DE CDK1 COMME MARQUEUR POUR PRÉDIRE LA BONTÉ D’UN TRAITEMENT DONNÉ DANS LE TRAITEMENT DES PATIENTS CANCÉREUX INDIVIDUELS. EN OUTRE, NOUS AVONS L’INTENTION DE POURSUIVRE L’ÉTUDE DE LA RÉGULATION DE LA DÉGRADATION D’AUTRES PROTÉINES AVEC L’IDÉE D’EXTRAPOLER LES RÉSULTATS À L’APPLICATION MÉDICALE. (French)
2 December 2021
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DIE LEBENSFÄHIGKEIT DER ZELLEN HÄNGT VOM ORDNUNGSGEMÄSSEN FUNKTIONIEREN EINER REIHE VERNETZTER MOLEKULARER MECHANISMEN AB, DIE BIOLOGISCHE PROZESSE KONTROLLIEREN, VON DER PROLIFERATION ÜBER DIE DIFFERENZIERUNG BIS ZUM ZELLTOD. DIE UBIQUITINATION VON PROTEINEN ERMÖGLICHT EINEN SCHNELLEN ABBAU DER REGULATORISCHEN KOMPONENTEN DIESER MECHANISMEN UND TRÄGT ZUR PRÄZISEN SYNCHRONISATION KOMPLEXER ZELLULÄRER PROZESSE BEI. ANGESICHTS DIESER KRITISCHEN FUNKTION, UBIQUITINACION MASCHINEN SIND OFT UNREGULIERT IN ZAHLREICHEN PATHOLOGISCHEN PROZESSEN, EINSCHLIESSLICH KREBS. DAHER FÜHRT DAS VERSTÄNDNIS DER MOLEKULAREN GRUNDLAGEN DES ABBAUS VON PROTEINEN, DIE AN EINER BÖSARTIGEN TRANSFORMATION BETEILIGT SIND, NICHT NUR ZU NEUEN FORTSCHRITTEN IM WISSEN ÜBER DIE KREBSBIOLOGIE, SONDERN AUCH ZU NEUEN UND EFFEKTIVEREN THERAPIEN GEGEN TUMORE. UNSER FORSCHUNGSPROJEKT KONZENTRIERT SICH AUF DIE UNTERSUCHUNG VON PROTEINEN, DIE VON E3 LIGASE SCF, INSBESONDERE VON SCFBETATRCP UND/ODER SCFFBXW7, UBIQUITINIERT WERDEN. DIE ULTIMATIVE IDEE IST DAS VERSTÄNDNIS DER MOLEKULAREN MECHANISMEN, DURCH DIE UBIQUITIN LIGASES SCF DIE GRUNDLEGENDEN PARAMETER DES ZELLLEBENS, I.E. WACHSTUM, PROLIFERATION UND ÜBERLEBEN UND DIFFERENZIERUNG STEUERN. WÄHREND WIR DIE DETAILS DARÜBER ENTDECKEN, WIE DER ABBAU VON REGULATORISCHEN PROTEINEN, GESTEUERT DURCH DAS UBIQUITINACION-SYSTEM, GRUNDLEGENDE ZELLULÄRE PFADE STEUERT, INTEGRIEREN WIR DIESE GRUNDLAGENFORSCHUNGSPERSPEKTIVEN MIT DER ERFORSCHUNG MENSCHLICHER KREBSERKRANKUNGEN. IN UNSEREN ERSTEN STUDIEN VERWENDEN WIR SOWOHL MASSIVE SPUREN MIT DEM DOPPELHYBRIDENSYSTEM IN HEFE ALS AUCH DIE IDENTIFIZIERUNG VON PROTEINEN, DIE DURCH PROTEOMISCHE ANSÄTZE INTERAGIEREN. ANSCHLIESSEND HABEN WIR UNS AUF DIE ELUCIDACION DER BIOLOGISCHEN FUNKTION EINIGER DER ERHALTENEN VERORDNUNGEN KONZENTRIERT. UNTER IHNEN UNTERSUCHTEN WIR DIE ROLLE DER STABILITÄT VON PLK1 UND CDK1, ZWEI KINASEN, DIE AN DER ZELLZYKLUSREGULIERUNG UND KREBS BETEILIGT SIND. INSBESONDERE ANALYSIERTEN WIR, WIE SCFFBXW7 DEN KONTROLLPUNKT VON PHASE S NACH DNA-SCHÄDEN DURCH PLK1 UND ALS MITTLERE SCFBETATRCP BEIM ABBAU VON CDK1 ÜBER LYSOSOMA UND DEN EINFLUSS DER AKKUMULATION DIESES PROTEINS IN TUMOREN MODULIERT. JETZT PRÄSENTIEREN WIR EIN NEUES PROJEKT, DAS DARAUF ABZIELT, DIE REGULIERUNG DES ABBAUS DER OBEN GENANNTEN KINASEN ZU UNTERSUCHEN, DIE MÖGLICHE VERWENDUNG DER MENGE AN CDK1 NACH WIRKSTOFFEN ZU ANALYSIEREN, DIE DNA ALS VORHERSAGEMARKER FÜR DIE EVOLUTION VON TUMOREN BESCHÄDIGEN, DEN ABBAU DES TUMORSUPPRESSORS P53 DURCH SCFFBXW7 ZU UNTERSUCHEN UND ANDERE SUBSTRATE ZU CHARAKTERISIEREN, DIE IN FRÜHEREN PROJEKTEN IDENTIFIZIERT WURDEN. DER VERFOLGTE EXPERIMENTELLE ANSATZ WURDE UND WIRD MULTIDISZIPLINÄR VERFOLGT, WOBEI SOWOHL BIOCHEMISCHE, MOLEKULARE UND ZELLULÄRE TECHNIKEN ALS AUCH DIE IN PATIENTENPROBEN GEZOGENEN SCHLUSSFOLGERUNGEN UNTERSUCHT WERDEN. DIES ZEIGT, DASS EIN WICHTIGER TEIL DES VORGESTELLTEN PROJEKTS DER UMSETZUNG DER VERWENDUNG VON CDK1 ALS MARKER ZUR VORHERSAGE DER GÜTE EINER GEGEBENEN THERAPIE BEI DER BEHANDLUNG EINZELNER KREBSPATIENTEN GEWIDMET IST. DARÜBER HINAUS BEABSICHTIGEN WIR, DIE REGULIERUNG DES ABBAUS ANDERER PROTEINE WEITER ZU UNTERSUCHEN, UM DIE ERGEBNISSE AUF DIE MEDIZINISCHE ANWENDUNG ZU EXTRAPOLIEREN. (German)
9 December 2021
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DE LEVENSVATBAARHEID VAN CELLEN HANGT AF VAN DE GOEDE WERKING VAN EEN REEKS GENETWERKTE MOLECULAIRE MECHANISMEN DIE BIOLOGISCHE PROCESSEN BEHEERSEN, VARIËREND VAN PROLIFERATIE EN DIFFERENTIATIE TOT CELDOOD. DE UBIQUITINATIE VAN EIWITTEN MAAKT EEN SNELLE AFBRAAK VAN DE REGELGEVENDE COMPONENTEN VAN DEZE MECHANISMEN MOGELIJK, WAT BIJDRAAGT AAN DE NAUWKEURIGE SYNCHRONISATIE VAN COMPLEXE CELLULAIRE PROCESSEN. GEZIEN DEZE KRITIEKE FUNCTIE, UBIQUITINACION MACHINES IS VAAK ONGEREGULEERD IN TAL VAN PATHOLOGISCHE PROCESSEN, WAARONDER KANKER. DAAROM ZAL HET BEGRIP VAN DE MOLECULAIRE BASIS VAN DE AFBRAAK VAN EIWITTEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ KWAADAARDIGE TRANSFORMATIE NIET ALLEEN LEIDEN TOT NIEUWE VOORUITGANG IN DE KENNIS VAN KANKERBIOLOGIE, MAAR OOK TOT NIEUWE EN EFFECTIEVERE THERAPIEËN TEGEN TUMOREN. ONS ONDERZOEKSPROJECT RICHT ZICH OP DE STUDIE VAN EIWITTEN DIE UBIQUITINATED ZIJN DOOR E3 LIGASE SCF, SPECIFIEK DOOR SCFBETATRCP EN/OF SCFFBXW7. HET ULTIEME IDEE IS HET BEGRIP VAN DE MOLECULAIRE MECHANISMEN WAARDOOR UBIQUITIN LIGASES SCF DE FUNDAMENTELE PARAMETERS VAN HET CELLEVEN, I.E.-GROEI, PROLIFERATIE EN OVERLEVING EN DIFFERENTIATIE BEHEERSEN. TERWIJL WE DE DETAILS ONTDEKKEN VAN HOE DE AFBRAAK VAN REGULERENDE EIWITTEN, GECONTROLEERD DOOR HET UBIQUITINACION-SYSTEEM, FUNDAMENTELE CELLULAIRE TRAJECTEN REGELT, INTEGREREN WE DEZE FUNDAMENTELE ONDERZOEKSVISIES MET DE STUDIE VAN MENSELIJKE KANKERS. IN ONZE EERSTE STUDIES GEBRUIKEN WE ZOWEL MASSIEVE SPOREN MET BEHULP VAN HET DUBBELHYBRIDE SYSTEEM IN GIST, ALS DE IDENTIFICATIE VAN EIWITTEN DIE INTERAGEREN VIA PROTEOMISCHE BENADERINGEN. VERVOLGENS HEBBEN WE ONS GERICHT OP DE ELUCIDACION VAN DE BIOLOGISCHE FUNCTIE VAN EEN AANTAL VAN DE VERKREGEN VERORDENINGEN. ONDER HEN BESTUDEERDEN WE DE ROL VAN DE STABILITEIT VAN PLK1 EN CDK1, TWEE KINASEN BETROKKEN BIJ DE REGULERING VAN DE CELCYCLUS EN KANKER. IN HET BIJZONDER ANALYSEERDEN WE HOE SCFFBXW7 HET CONTROLEPUNT VAN FASE S NA DNA-SCHADE VIA PLK1 MODULEERT EN ALS GEMIDDELDE SCFBETATRCP IN DE AFBRAAK VAN CDK1 VIA LYSOSOMA EN DE INVLOED VAN DE ACCUMULATIE VAN DIT EIWIT IN TUMOREN. NU PRESENTEREN WE EEN NIEUW PROJECT DAT GERICHT IS OP HET BESTUDEREN VAN DE REGULERING VAN DE AFBRAAK VAN DE BOVENGENOEMDE KINASEN, HET ANALYSEREN VAN HET MOGELIJKE GEBRUIK VAN DE HOEVEELHEID CDK1 NA AGENTEN DIE DNA BESCHADIGEN ALS EEN VOORSPELLENDE MARKER VAN DE EVOLUTIE VAN TUMOREN, DE AFBRAAK VAN TUMOR SUPPRESSOR P53 DOOR SCFFBXW7 ONDERZOEKEN EN PROBEREN ANDERE SUBSTRATEN TE KARAKTERISEREN DIE IN EERDERE PROJECTEN ZIJN GEÏDENTIFICEERD. DE EXPERIMENTELE AANPAK IS MULTIDISCIPLINAIR GEWEEST EN IS MULTIDISCIPLINAIR, WAARBIJ ZOWEL BIOCHEMISCHE, MOLECULAIRE EN CELLULAIRE TECHNIEKEN WORDEN GEBRUIKT ALS TESTS VAN DE CONCLUSIES DIE IN PATIËNTENMONSTERS ZIJN GETROKKEN. HET BEWIJS HIERVOOR IS DAT EEN BELANGRIJK DEEL VAN HET GEPRESENTEERDE PROJECT GEWIJD IS AAN DE IMPLEMENTATIE VAN HET GEBRUIK VAN CDK1 ALS MARKER OM DE GOEDHEID VAN EEN BEPAALDE THERAPIE BIJ DE BEHANDELING VAN INDIVIDUELE KANKERPATIËNTEN TE VOORSPELLEN. DAARNAAST ZIJN WE VAN PLAN DE VERORDENING VAN DE AFBRAAK VAN ANDERE EIWITTEN TE BLIJVEN BESTUDEREN MET HET IDEE OM DE RESULTATEN TE EXTRAPOLEREN NAAR DE MEDISCHE TOEPASSING. (Dutch)
17 December 2021
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LA VITALITÀ DELLE CELLULE DIPENDE DAL CORRETTO FUNZIONAMENTO DI UN INSIEME DI MECCANISMI MOLECOLARI IN RETE CHE CONTROLLANO I PROCESSI BIOLOGICI, CHE VANNO DALLA PROLIFERAZIONE E DIFFERENZIAZIONE ALLA MORTE CELLULARE. L'UBIQUITINAZIONE DELLE PROTEINE PERMETTE UNA RAPIDA DEGRADAZIONE DEI COMPONENTI REGOLATORI DI QUESTI MECCANISMI, CONTRIBUENDO ALLA SINCRONIZZAZIONE PRECISA DI PROCESSI CELLULARI COMPLESSI. DATA QUESTA FUNZIONE CRITICA, I MACCHINARI UBIQUITINACION SONO SPESSO NON REGOLAMENTATI IN NUMEROSI PROCESSI PATOLOGICI, COMPRESO IL CANCRO. PERTANTO, LA COMPRENSIONE DELLE BASI MOLECOLARI DELLA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE COINVOLTE NELLA TRASFORMAZIONE MALIGNA PORTERÀ NON SOLO A NUOVI PROGRESSI NELLA CONOSCENZA DELLA BIOLOGIA DEL CANCRO, MA ANCHE A NUOVE E PIÙ EFFICACI TERAPIE CONTRO I TUMORI. IL NOSTRO PROGETTO DI RICERCA SI CONCENTRA SULLO STUDIO DELLE PROTEINE CHE SONO UBIQUITINATE DA E3 LIGASI SCF, IN PARTICOLARE DA SCFBETATRCP E/O SCFFBXW7. L'IDEA FINALE È LA COMPRENSIONE DEI MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO I QUALI L'UBIQUITINA LEIGASI SCF CONTROLLANO I PARAMETRI FONDAMENTALI DELLA VITA CELLULARE, CIOÈ LA CRESCITA, LA PROLIFERAZIONE E LA SOPRAVVIVENZA E LA DIFFERENZIAZIONE. MENTRE SCOPRIAMO I DETTAGLI DI COME LA DEGRADAZIONE DELLE PROTEINE REGOLATORIE, CONTROLLATA DAL SISTEMA UBIQUITINACION, CONTROLLA LE VIE CELLULARI FONDAMENTALI, INTEGRIAMO QUESTE IDEE DI RICERCA DI BASE CON LO STUDIO DEI TUMORI UMANI. NEI NOSTRI STUDI INIZIALI, UTILIZZIAMO SIA TRACCE MASSICCE UTILIZZANDO IL SISTEMA A DOPPIO IBRIDO NEI LIEVITI, SIA L'IDENTIFICAZIONE DELLE PROTEINE CHE INTERAGISCONO ATTRAVERSO APPROCCI PROTEOMICI. SUCCESSIVAMENTE, CI SIAMO CONCENTRATI SULL'ELUCIDACION DELLA FUNZIONE BIOLOGICA DI ALCUNI DEI REGOLAMENTI OTTENUTI. TRA QUESTI, ABBIAMO STUDIATO IL RUOLO DELLA STABILITÀ DI PLK1 E CDK1, DUE CHINASI COINVOLTE NELLA REGOLAZIONE DEL CICLO CELLULARE E NEL CANCRO. IN PARTICOLARE, ABBIAMO ANALIZZATO COME SCFFBXW7 MODULA IL PUNTO DI CONTROLLO DELLA FASE S DOPO IL DANNO AL DNA ATTRAVERSO PLK1 E COME MEDIA SCFBETATRCP NELLA DEGRADAZIONE DEL CDK1 TRAMITE LYSOSOMA E L'INFLUENZA DELL'ACCUMULO DI QUESTA PROTEINA NEI TUMORI. ORA PRESENTIAMO UN NUOVO PROGETTO CHE MIRA A STUDIARE LA REGOLAZIONE DELLA DEGRADAZIONE DELLE SUDDETTE CHINASI, ANALIZZARE IL POSSIBILE UTILIZZO DELLA QUANTITÀ DI CDK1 DOPO AGENTI CHE DANNEGGIANO IL DNA COME MARCATORE PREDITTIVO DELL'EVOLUZIONE DEI TUMORI, INDAGARE LA DEGRADAZIONE DEL SOPPRESSORE TUMORALE P53 DA PARTE DI SCFFBXW7 E CERCARE DI CARATTERIZZARE ALTRI SUBSTRATI IDENTIFICATI IN PROGETTI PRECEDENTI. L'APPROCCIO SPERIMENTALE SEGUITO È STATO ED È MULTIDISCIPLINARE, UTILIZZANDO SIA TECNICHE BIOCHIMICHE, MOLECOLARI E CELLULARI, OLTRE A TESTARE LE CONCLUSIONI TRATTE NEI CAMPIONI DI PAZIENTI. LA PROVA DI CIÒ È CHE UNA PARTE IMPORTANTE DEL PROGETTO PRESENTATO È DEDICATA ALL'IMPLEMENTAZIONE DELL'USO DEL CDK1 COME MARCATORE PER PREDIRE LA BONTÀ DI UNA DETERMINATA TERAPIA NEL TRATTAMENTO DI SINGOLI PAZIENTI ONCOLOGICI. INOLTRE, INTENDIAMO CONTINUARE A STUDIARE LA REGOLAZIONE DELLA DEGRADAZIONE DI ALTRE PROTEINE CON L'IDEA DI ESTRAPOLARE I RISULTATI ALL'APPLICAZIONE MEDICA. (Italian)
16 January 2022
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Sevilla
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Identifiers
SAF2014-53799-C2-1-R
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