MICROGLIA MODULATION FOR MEDULLARY INJURY THERAPY: SIGNAGE OF TGR5 AND MESEQUIMAL MOTHER CELLS (Q3201248)
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Project Q3201248 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MICROGLIA MODULATION FOR MEDULLARY INJURY THERAPY: SIGNAGE OF TGR5 AND MESEQUIMAL MOTHER CELLS |
Project Q3201248 in Spain |
Statements
116,160.0 Euro
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145,200.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2021
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FUNDACION DEL HOSPITAL NACIONAL DE PARAPLEJICOS
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39°51'21.85"N, 4°1'26.26"W
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45168
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EN EL PASADO, LOS TRATAMIENTOS DE LAS LESIONES DE LA MEDULA ESPINAL CONSISTIERON EN ESTRATEGIAS UNIDIRECCIONALES BASADAS EN FARMACOLOGIA, BIOMATERIALES O IMPLANTES DE CELULAS MADRE. AUNQUE CASI TODAS LAS PUBLICACIONES MUESTRAN UNA MEJORA DE LA RECUPERACION FUNCIONAL DE LOS ANIMALES, LOS ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON DICHOS TRATAMIENTOS APENAS HAN MOSTRADO BENEFICIOS A LOS PACIENTES. UNA DE LAS ESTRATEGIAS MAS PROMETEDORAS ES EL IMPLANTE DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES, QUE ACTUAN SOBRE LOS PROCESOS DEGENERATIVOS TISULARES. SIN EMBARGO, LOS ESTUDIOS REALIZADOS NO MUESTRAN RESULTADOS DE SUPERVIVENCIA O INTEGRACION DE LAS CELULAS IMPLANTADAS A LARGO TIEMPO. EN ESTE PROYECTO ABORDAREMOS ESTE PROBLEMA. INDUCIREMOS UN MICROAMBIENTE ANTI-INFLAMATORIO Y PROREGENERATIVO, CREANDO ASI UN NICHO QUE FAVOREZCA LA SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS MADRE. EL PROGRAMA DE TRABAJO TIENE CINCO OBJETIVOS: 1) SEGUN RESULTADOS DE NUESTRO GRUPO, TGR5 ES UNA NUEVA DIANA QUE PROMUEVE UN FENOTIPO DE MICROGLIA ANTI-INFLAMATARIO Y PROREGENERATIVO. ESTUDIAREMOS LAS RUTAS DE SEÑALIZACION ACTIVADAS POR AGONISTAS DE TGR5 EN LA MICROGLIA. PARA ELLO, LA COMPAÑIA INTERCEPT PHARMA (EEUU) NOS FACILITARA UN NUEVO AGONISTA DE TGR5 MAS ESPECIFICO, INT777, QUE COMPARAREMOS CON LIGANDOS NATURALES. 2) INVESTIGAREMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA ACTIVACION DE TGR5 APOYE LA SUPERVIVENCIA DE NEURONAS Y LA REGENERACION AXONAL. 3) UTILIZAREMOS LA ACTIVACION DEL RECEPTOR TGR5 DE ACIDOS BILIARES COMO AGENTE ANTI-INFLAMATORIO Y CITOPROTECTOR EN UN MODELO PRECLINICO POR CONTUSION DE LA MEDULA ESPINAL DE RATAS. 4) COOPERAMOS CON LA COMPAÑIA NEUROPLAST BV (PAISES BAJOS). NEUROPLAST HA DESARROLLADO UN PROCEDIMIENTO DE PURIFICACION DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES DE LA MEDULA OSEA HUMANA PARA SU APLICACION EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. ESTUDIAREMOS, COMO LA SEÑALIZACION DE TGR5 INFLUYE SOBRE LA SUPERVIVENCIA, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LAS CELUAS MADRE. 5) SEGUN LOS RESULTADOS (1-4) COMBINAREMOS EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO VIA TGR5 CON LA INYECCION INTRATECAL DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES TRAS LA LESION MEDULAR EN RATAS. DETERMINAREMOS LA APORTACION DE CADA UNA DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE TRG5 EN LOS EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS Y PROREGENERATIVOS DE LAS CELULAS MADRES. SE CUANTIFICARA EL EXITO TERAPEUTICO A NIVEL MOLECULAR, INUNOHISTOQUIMICO, CON RESONANCIA MAGNETICA DE ANIMALES (TRACTOGRAFIA) Y CON ENSAYOS DE COMPORTAMIENTO. (Spanish)
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IN THE PAST, EXPERIMENTAL TREATMENTS FOR SPINAL CORD INJURY (SCI) WERE SINGLE APPROACH STRATEGIES, BASED EITHER ON PHARMACOLOGY, BIOMATERIAL SCAFFOLDS OR, RECENTLY, THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. ALTHOUGH MOST PUBLICATIONS REPORT IMPROVEMENTS OF FUNCTIONAL RECOVERY, THEY HAVE NOT YIELDED SUCCESSFUL CLINICAL STUDIES. THE NEED FOR A COMBINATORIAL APPROACH IS NOW GENERALLY ACKNOWLEDGED. ONE OF THE MOST SUCCESSFUL STRATEGIES CONSISTS IN THE IMPLANTATION OF STEM CELLS, WHICH INDUCE ENDOGENOUS REPAIR PROCESSES. AS A GENERAL RULE, HOWEVER, LONG TERM SURVIVAL AND INTEGRATION OF THE IMPLANTED CELLS DOES NOT OCCUR. THE PRESENT PROJECT ADDRESSES THIS PROBLEM BY INDUCING A MICROGLIAL PHENOTYPE THAT CREATES A PRO-REGENERATIVE ENVIRONMENT FOR THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. FOR THIS WE INVESTIGATE A NEW TARGET IN THE CNS, THE BILE ACID RECEPTOR TGR5. THE PROJECT HAS FIVE MAJOR OBJECTIVES: 1) FOLLOWING THE DISCOVERY OF THE ANTI-INFLAMMATORY POTENTIAL OF THE BILE ACID RECEPTOR TGR5, WE WILL NOW UNRAVEL THE MOLECULAR MECHANISMS OF THIS PATHWAY IN MICROGLIA. FOR THIS PURPOSE, THE COMPANY INTERCEPT PHARMA (USA) PROVIDES US WITH A NEW, SPECIFIC AGONIST OF TGR5: INT777, WHICH WE COMPARE WITH NATURAL TGR5 LIGANDS. 2) BASED ON NEUROTROPHIC EFFECT OF BILE ACIDS, THE SIGNALING MECHANISMS OF TGR5 IN NEURONS WILL BE STUDIED. WE WILL TEST THE HYPOTHESIS THAT TGR5 ACTIVATION PROMOTES AXONAL REGENERATION. 3) IN AN ANIMAL MODEL OF SCI, WE WILL INVESTIGATE CELLULAR EFFECTS AND THE THERAPEUTIC VALUE OF PARMACOLOGICAL TGR5-ACTIVATION FOCUING ON THE INFLAMMATORY RESPONSE, NEURAL REGENERATION AND FUNCTIONAL OUTCOME (MOTOR RECOVERY). 4) OUR COOPERATION PARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NETHERLANDS) HAS DEVELOPED A FAST AND EFFICIENT METHOD TO PURIFY HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS (HMSC) FOR THE TREATMENT OF SCI. WE WILL INVESTIGATE THE INFLUENCE OF TGR5 SIGNALING ON SURVIVAL, PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF THESE CELLS. 5) ACCORDING TO THE RESULTS (OBTAINED IN 1-4) THE MOST SUITABLE PHARMACOLOGICAL ACTIVATION OF TGR5 WILL BE COMBINED WITH INTRATHECAL INJECTION OF HMSC IN THE RAT SPINAL CORD CONTUSION MODEL. THE THERAPEUTIC OUTCOME WILL BE MONITORED WITH QUANTITATIVE RT-PCR, IMMUNE HISTOCHEMISTRY, DIFFUSION TENSOR IMAGING AND BEHAVIORAL ASSAYS OF FUNCTIONAL RECOVERY. (English)
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DANS LE PASSÉ, LES TRAITEMENTS DES LÉSIONS DE LA MOELLE ÉPINIÈRE CONSISTAIENT EN DES STRATÉGIES UNIDIRECTIONNELLES BASÉES SUR LA PHARMACOLOGIE, LES BIOMATÉRIAUX OU LES IMPLANTS DE CELLULES SOUCHES. BIEN QUE PRESQUE TOUTES LES PUBLICATIONS MONTRENT UNE AMÉLIORATION DE LA RÉCUPÉRATION FONCTIONNELLE DES ANIMAUX, LES ESSAIS CLINIQUES MENÉS AVEC CES TRAITEMENTS ONT MONTRÉ PEU D’AVANTAGES POUR LES PATIENTS. L’UNE DES STRATÉGIES LES PLUS PROMETTEUSES EST L’IMPLANTATION DE CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES, QUI AGISSENT SUR LES PROCESSUS DÉGÉNÉRATIFS TISSULAIRES. CEPENDANT, LES ÉTUDES RÉALISÉES NE MONTRENT PAS DE RÉSULTATS DE SURVIE OU D’INTÉGRATION DE CELLULES IMPLANTÉES À LONG TERME. DANS CE PROJET, NOUS ABORDERONS CE PROBLÈME. NOUS INDUIRONS UN MICROENVIRONNEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE ET PROREGENERATIF, CRÉANT AINSI UNE NICHE QUI FAVORISE LA SURVIE DES CELLULES MÈRES. LE PROGRAMME DE TRAVAIL A CINQ OBJECTIFS: 1) SELON LES RÉSULTATS DE NOTRE GROUPE, TGR5 EST UNE NOUVELLE DIANA QUI PROMEUT UN PHÉNOTYPE DE MICROGLIE ANTI-INFLAMATAIRE ET PROREGENERATIVE. NOUS ÉTUDIERONS LES VOIES DE SIGNALISATION ACTIVÉES PAR LES AGONISTES TGR5 DANS LA MICROGLIE. POUR CE FAIRE, LA SOCIÉTÉ INTERCEPTER PHARMA (USA) NOUS FOURNIRA UN NOUVEL AGONISTE TGR5 PLUS SPÉCIFIQUE, INT777, QUE NOUS COMPARERONS AVEC LES LIGANDS NATURELS. 2) NOUS ÉTUDIERONS L’HYPOTHÈSE SELON LAQUELLE L’ACTIVATION DU TGR5 FAVORISE LA SURVIE DES NEURONES ET LA RÉGÉNÉRATION AXONALE. 3) NOUS UTILISERONS L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR TGR5 DES ACIDES BILIAIRES COMME AGENT ANTI-INFLAMMATOIRE ET CYTOPROTECTEUR DANS UN MODÈLE PRÉCLINIQUE PAR CONTUSION DE LA MOELLE ÉPINIÈRE DES RATS. 4) NOUS COOPÉRONS AVEC LA SOCIÉTÉ NEUROPLAST BV (PAYS-BAS). NEUROPLAST A DÉVELOPPÉ UN PROCESSUS DE PURIFICATION DES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES DE LA MOELLE OSSEUSE HUMAINE POUR APPLICATION DANS LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL. NOUS ÉTUDIERONS, CAR LA SIGNALISATION DE TGR5 INFLUENCE LA SURVIE, LA PROLIFÉRATION ET LA DIFFÉRENCIATION DU CELUAS MÈRE. 5) SELON LES RÉSULTATS (1-4) NOUS ALLONS COMBINER LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE VIA TGR5 AVEC L’INJECTION INTRATHÉCALE DE CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES APRÈS LÉSION DE LA COLONNE VERTÉBRALE CHEZ LE RAT. NOUS ALLONS DÉTERMINER LA CONTRIBUTION DE CHACUN DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE TRG5 DANS LES EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES ET PROREGENERATIVES DES CELLULES MÈRES. LE SUCCÈS THÉRAPEUTIQUE AU NIVEAU MOLÉCULAIRE, INUNOHISTOQUIMICO, AVEC RÉSONANCE MAGNÉTIQUE DES ANIMAUX (TRACTOGRAPHIE) ET TESTS DE COMPORTEMENT SERA QUANTIFIÉ. (French)
5 December 2021
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IN DER VERGANGENHEIT BESTAND DIE BEHANDLUNG VON RÜCKENMARKSLÄSIONEN AUS UNIDIREKTIONALEN STRATEGIEN, DIE AUF PHARMAKOLOGIE, BIOMATERIALIEN ODER STAMMZELLIMPLANTATEN BASIEREN. OBWOHL FAST ALLE PUBLIKATIONEN EINE VERBESSERUNG DER FUNKTIONELLEN GENESUNG VON TIEREN ZEIGEN, HABEN KLINISCHE STUDIEN MIT DIESEN BEHANDLUNGEN FÜR DIE PATIENTEN WENIG NUTZEN GEZEIGT. EINE DER VIELVERSPRECHENDSTEN STRATEGIEN IST DIE IMPLANTATION VON MESENCHYMALEN STAMMZELLEN, DIE ÜBER GEWEBEDEGENERATIVE PROZESSE HANDELN. DIE DURCHGEFÜHRTEN STUDIEN ZEIGEN JEDOCH KEINE ERGEBNISSE DES ÜBERLEBENS ODER DER INTEGRATION LANGFRISTIGER IMPLANTIERTER ZELLEN. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR DIESES PROBLEM ANGEHEN. WIR WERDEN EINE ENTZÜNDUNGSHEMMENDE UND PROREGENERATIVE MIKROUMGEBUNG INDUZIEREN UND SO EINE NISCHE SCHAFFEN, DIE DAS ÜBERLEBEN DER MUTTERZELLEN BEGÜNSTIGT. DAS ARBEITSPROGRAMM VERFOLGT FÜNF ZIELE: 1) NACH DEN ERGEBNISSEN UNSERER GRUPPE, TGR5 IST EINE NEUE DIANA, DIE EINEN PHÄNOTYP VON ANTI-INFLAMATARY UND PROREGENERATIVE MIKROGLIA FÖRDERT. WIR WERDEN SIGNALWEGE UNTERSUCHEN, DIE VON TGR5-AGONISTEN IN DER MIKROGLIA AKTIVIERT WERDEN. DAZU WIRD UNS DAS UNTERNEHMEN PHARMA (USA) MIT EINEM NEUEN, SPEZIFISCHEREN TGR5-AGONISTEN INT777 VERSORGEN, DEN WIR MIT NATÜRLICHEN LIGANDEN VERGLEICHEN WERDEN. 2) WIR WERDEN DIE HYPOTHESE UNTERSUCHEN, DASS DIE AKTIVIERUNG VON TGR5 DAS ÜBERLEBEN VON NEURONEN UND DIE AXONREGENERATION UNTERSTÜTZT. 3) WIR WERDEN DIE AKTIVIERUNG DES TGR5-REZEPTORS VON GALLENSÄUREN ALS ENTZÜNDUNGSHEMMENDES UND ZYTOPROTEKTIVES MITTEL IN EINEM PRÄKLINISCHEN MODELL DURCH KONTUSION DES RÜCKENMARKS VON RATTEN VERWENDEN. 4) ARBEITEN WIR MIT DER FIRMA NEUROPLAST BV (NIEDERLANDE) ZUSAMMEN. NEUROPLAST HAT EINEN PROZESS DER REINIGUNG MESENCHYMALER STAMMZELLEN DES MENSCHLICHEN KNOCHENMARKS ZUR ANWENDUNG IM ZENTRALEN NERVENSYSTEM ENTWICKELT. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, DA DIE BESCHILDERUNG VON TGR5 DAS ÜBERLEBEN, DIE PROLIFERATION UND DIE DIFFERENZIERUNG DER MUTTER CELUAS BEEINFLUSST. 5) ENTSPRECHEND DEN ERGEBNISSEN (1-4) KOMBINIEREN WIR DIE PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG ÜBER TGR5 MIT INTRATHEKALER INJEKTION MESENCHYMALER STAMMZELLEN NACH WIRBELSÄULENVERLETZUNG BEI RATTEN. WIR BESTIMMEN DEN BEITRAG DER EINZELNEN MOLEKULAREN MECHANISMEN VON TRG5 IN DEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN UND PROREGENERATIVEN WIRKUNGEN DER MUTTERZELLEN. DER THERAPEUTISCHE ERFOLG AUF MOLEKULARER EBENE, INUNOHISTOQUIMICO, MIT MAGNETRESONANZ VON TIEREN (TRAKTOGRAPHIE) UND VERHALTENSTESTS WIRD QUANTIFIZIERT. (German)
9 December 2021
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IN HET VERLEDEN BESTONDEN DE BEHANDELINGEN VOOR RUGGENMERGLETSELS UIT UNIDIRECTIONELE STRATEGIEËN OP BASIS VAN FARMACOLOGIE, BIOMATERIALEN OF STAMCELIMPLANTATEN. HOEWEL BIJNA ALLE PUBLICATIES EEN VERBETERING IN HET FUNCTIONELE HERSTEL VAN DIEREN LATEN ZIEN, HEBBEN KLINISCHE STUDIES MET DEZE BEHANDELINGEN WEINIG VOORDEEL OPGELEVERD VOOR PATIËNTEN. EEN VAN DE MEEST VEELBELOVENDE STRATEGIEËN IS DE IMPLANTATIE VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN, DIE INWERKEN OP WEEFSELDEGENERATIEVE PROCESSEN. DE UITGEVOERDE STUDIES TONEN ECHTER GEEN RESULTATEN VAN OVERLEVING OF INTEGRATIE VAN GEÏMPLANTEERDE CELLEN OP LANGE TERMIJN. IN DIT PROJECT ZULLEN WE DIT PROBLEEM AANPAKKEN. WE ZULLEN EEN ONTSTEKINGSREMMENDE EN PROREGENERATIVE MICRO-OMGEVING INDUCEREN, WAARDOOR EEN NICHE WORDT GECREËERD DIE HET VOORTBESTAAN VAN DE MOEDERCELLEN BEVORDERT. HET WERKPROGRAMMA HEEFT VIJF DOELSTELLINGEN: 1) VOLGENS DE RESULTATEN VAN ONZE GROEP IS TGR5 EEN NIEUWE DIANA DIE EEN FENOTYPE VAN ANTI-INFLAMATARY EN PROREGENERATIVE MICROGLIA BEVORDERT. WE BESTUDEREN SIGNAALROUTES GEACTIVEERD DOOR TGR5 AGONISTEN IN DE MICROGLIA. OM DIT TE DOEN, ZAL HET BEDRIJF PHARMA (USA) ONS VOORZIEN VAN EEN NIEUWE MEER SPECIFIEKE TGR5 AGONIST, INT777, DIE WE ZULLEN VERGELIJKEN MET NATUURLIJKE LIGANDEN. 2) WE ZULLEN DE HYPOTHESE ONDERZOEKEN DAT ACTIVERING VAN TGR5 NEURONEN OVERLEVING EN AXONALE REGENERATIE ONDERSTEUNT. 3) WIJ ZULLEN DE ACTIVERING VAN DE TGR5 RECEPTOR VAN GALZUREN ALS ANTI-INFLAMMATOIRE EN CYTOPROTECTIVE AGENT IN EEN PREKLINISCH MODEL GEBRUIKEN DOOR KNEUZING VAN HET RUGGENMERG VAN RATTEN. 4) WIJ WERKEN SAMEN MET HET BEDRIJF NEUROPLAST BV (NEDERLAND). NEUROPLAST HEEFT EEN PROCES VAN ZUIVERING VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN VAN HET MENSELIJK BEENMERG ONTWIKKELD VOOR TOEPASSING IN HET CENTRALE ZENUWSTELSEL. WE ZULLEN BESTUDEREN, AANGEZIEN DE BEWEGWIJZERING VAN TGR5 VAN INVLOED IS OP DE OVERLEVING, PROLIFERATIE EN DIFFERENTIATIE VAN DE MOEDER CELUAS. 5) VOLGENS DE RESULTATEN (1-4) ZULLEN WIJ DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VIA TGR5 COMBINEREN MET INTRATHECALE INJECTIE VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN NA RUGGENMERGLETSEL BIJ RATTEN. WE ZULLEN DE BIJDRAGE VAN ELK VAN DE MOLECULAIRE MECHANISMEN VAN TRG5 IN DE ANTI-INFLAMMATOIRE EN PROREGENERATIVE EFFECTEN VAN DE MOEDERCELLEN BEPALEN. HET THERAPEUTISCH SUCCES OP MOLECULAIR NIVEAU, INUNOHISTOQUIMICO, MET MAGNETISCHE RESONANTIE VAN DIEREN (TRACTOGRAFIE) EN GEDRAGSTESTS ZAL WORDEN GEKWANTIFICEERD. (Dutch)
17 December 2021
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Toledo
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Identifiers
SAF2017-89366-R
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