New experimental approaches to the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. (Q3137704)
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Project Q3137704 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New experimental approaches to the diagnosis and treatment of cholangiocarcinoma. |
Project Q3137704 in Spain |
Statements
39,750.0 Euro
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79,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2017
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31 March 2020
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FUNDACION PARA LA INVESTIGACION MEDICA APLICADA
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42°49'6.42"N, 1°38'39.34"W
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31201
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El colangiocarcinoma (CCA) es un tumor muy agresivo de creciente incidencia. La mayoría de los pacientes son diagnosticados en estadíos avanzados de la enfermedad y no elegibles para la cirugía. El diagnóstico temprano del CCA es complejo, y los biomarcadores disponibles no presentan un rendimiento óptimo. Por otra parte el CCA es muy resistente a la quimioterapia, siendo las opciones de tratamiento para los pacientes con enfermedad avanzada muy escasas. Por lo tanto el manejo clínico y terapeútico de estos pacientes no está completamente resuelto. En este proyecto multidisciplinar planteamos el doble objetivo de: i) identificar nuevos marcadores de la enfermedad, y ii) caracterizar potenciales dianas terapeúticas aún no exploradas en estos tumores. Los nuevos marcadores serán identificados en un estudio prospectivo piloto proteómico y metabolómico de muestras de bilis de pacientes. Posteriormente se cuantificarán por determinación directa en estas muestras y en muestras adicionales, y serán contrastados en un modelo experimental de CCA. Su presencia se evaluará también en muestras de suero. Las potenciales nuevas dianas terapeúticas objeto de este proyecto son enzimas reguladoras de la maquinaria epigenética: la histona metiltransferasa G9a, la DNA metiltransferasa 1, y las histonas deacetilasas 1 y 6. Nuestras observaciones preliminares apoyan el potencial antitumoral de inhibir estas enzimas no solamente en células de CCA, sino también en miofibroblastos hepáticos responsables del importante componente estromal de estos tumores. Abordaremos el estudio de estas dianas epigenéticas mediante su inhibición genética y farmacológica en modelos in vitro e in vivo de CCA, empleando moléculas inhibidoras con mecanismos de acción novedosos generadas en nuestra institución. (Spanish)
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Cholangiocarcinoma (CCA) is a very aggressive tumor of increasing incidence. Most patients are diagnosed in advanced disease stages and are not eligible for surgery. Early diagnosis of CAC is complex, and available biomarkers do not perform optimally. On the other hand, CCA is very resistant to chemotherapy, with treatment options for patients with very limited advanced disease. Therefore the clinical and therapeutic management of these patients is not fully resolved. In this multidisciplinary project we propose the twofold objective of: I) identify new markers of the disease, and ii) characterise potential therapeutic targets not yet explored in these tumors. The new markers will be identified in a prospective proteomic and metabolomic pilot study of bile samples from patients. They will then be quantified by direct determination in these samples and in additional samples, and tested in an experimental CEC model. Their presence will also be evaluated in serum samples. The potential new therapeutic targets covered by this project are enzymes regulating epigenetic machinery: histone methyltransferase G9a, DNA methyltransferase 1, and histone deacetylase 1 and 6. Our preliminary observations support the antitumoral potential to inhibit these enzymes not only in CCA cells, but also in liver myofibroblasts responsible for the important oestromal component of these tumors. We will address the study of these epigenetic targets through their genetic and pharmacological inhibition in in vitro and in vivo models of CCA, using inhibitory molecules with novel mechanisms of action generated in our institution. (English)
12 October 2021
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Le cholangiocarcinome (CCA) est une tumeur très agressive dont l’incidence augmente. La plupart des patients sont diagnostiqués à un stade avancé de la maladie et ne sont pas admissibles à une intervention chirurgicale. Le diagnostic précoce de la CAC est complexe, et les biomarqueurs disponibles ne fonctionnent pas de manière optimale. D’autre part, l’ACC est très résistante à la chimiothérapie, avec des options de traitement pour les patients atteints d’une maladie avancée très limitée. Par conséquent, la prise en charge clinique et thérapeutique de ces patients n’est pas entièrement résolue. Dans ce projet multidisciplinaire, nous proposons le double objectif: I) identifier de nouveaux marqueurs de la maladie et ii) caractériser des cibles thérapeutiques potentielles qui n’ont pas encore été explorées dans ces tumeurs. Les nouveaux marqueurs seront identifiés dans une étude pilote prospective protéomique et métabolomique d’échantillons de bile provenant de patients. Ils seront ensuite quantifiés par détermination directe dans ces échantillons et dans d’autres échantillons, et testés dans un modèle expérimental de CEC. Leur présence sera également évaluée dans des échantillons sériques. Les nouvelles cibles thérapeutiques potentielles couvertes par ce projet sont les enzymes régulant les machines épigénétiques: histone méthyltransférase G9a, ADN méthyltransférase 1, et histone désacétylase 1 et 6. Nos observations préliminaires appuient le potentiel antitumoral d’inhiber ces enzymes non seulement dans les cellules CCA, mais aussi dans les myofibroblastes hépatiques responsables de la composante oestromale importante de ces tumeurs. Nous aborderons l’étude de ces cibles épigénétiques par le biais de leur inhibition génétique et pharmacologique dans des modèles in vitro et in vivo de l’ACC, en utilisant des molécules inhibitrices avec de nouveaux mécanismes d’action générés dans notre établissement. (French)
2 December 2021
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Cholangiokarzinom (CCA) ist ein sehr aggressiver Tumor mit steigender Inzidenz. Die meisten Patienten werden in fortgeschrittenen Stadien diagnostiziert und sind nicht für eine Operation geeignet. Die Frühdiagnose von CAC ist komplex und die verfügbaren Biomarker funktionieren nicht optimal. Auf der anderen Seite ist CCA sehr resistent gegen Chemotherapie, mit Behandlungsmöglichkeiten für Patienten mit sehr begrenzten fortgeschrittenen Erkrankungen. Daher ist die klinische und therapeutische Behandlung dieser Patienten nicht vollständig gelöst. In diesem multidisziplinären Projekt schlagen wir das zweifache Ziel vor: I) neue Marker der Krankheit identifizieren und ii) mögliche therapeutische Ziele charakterisieren, die in diesen Tumoren noch nicht untersucht wurden. Die neuen Marker werden in einer prospektiven proteomischen und metabolomischen Pilotstudie mit Gallenproben von Patienten identifiziert. Anschließend werden sie durch direkte Bestimmung in diesen Proben und in zusätzlichen Proben quantifiziert und in einem experimentellen CEC-Modell getestet. Ihre Anwesenheit wird auch in Serumproben untersucht. Die potenziellen neuen therapeutischen Ziele dieses Projekts sind Enzyme, die epigenetische Maschinen regulieren: Histonmethyltransferase G9a, DNA-Methyltransferase 1 und Histondeacetylase 1 und 6. Unsere vorläufigen Beobachtungen unterstützen das antitumoralische Potenzial, diese Enzyme nicht nur in CCA-Zellen, sondern auch in Lebermyofibroblasten zu hemmen, die für die wichtige östromale Komponente dieser Tumore verantwortlich sind. Wir werden die Untersuchung dieser epigenetischen Ziele durch ihre genetische und pharmakologische Hemmung in In-vitro- und In-vivo-Modellen von CCA unter Verwendung von hemmenden Molekülen mit neuartigen Wirkmechanismen in unserer Institution behandeln. (German)
9 December 2021
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Cholangiocarcinoom (CCA) is een zeer agressieve tumor van toenemende incidentie. De meeste patiënten worden gediagnosticeerd in gevorderde ziektestadia en komen niet in aanmerking voor chirurgie. Vroege diagnose van CAC is complex en de beschikbare biomarkers presteren niet optimaal. Anderzijds is CCA zeer resistent tegen chemotherapie, met behandelingsopties voor patiënten met een zeer beperkte gevorderde ziekte. Daarom is de klinische en therapeutische behandeling van deze patiënten niet volledig verdwenen. In dit multidisciplinaire project stellen we de tweeledige doelstelling voor: I) identificeer nieuwe markers van de ziekte, en ii) karakteriseren potentiële therapeutische doelen nog niet onderzocht in deze tumoren. De nieuwe markers zullen worden geïdentificeerd in een prospectief proteomisch en metabolomisch proefonderzoek van galmonsters van patiënten. Ze worden vervolgens gekwantificeerd door middel van directe bepaling in deze monsters en in aanvullende monsters, en worden getest in een experimenteel CEC-model. Hun aanwezigheid zal ook worden geëvalueerd in serummonsters. De potentiële nieuwe therapeutische doelstellingen van dit project zijn enzymen die epigenetische machines reguleren: histonmethyltransferase G9a, DNA-methyltransferase 1 en histondeacetylase 1 en 6. Onze voorlopige observaties ondersteunen het antitumorale potentieel om deze enzymen niet alleen in CCA-cellen te remmen, maar ook in levermyofibroblasten die verantwoordelijk zijn voor de belangrijke oestromale component van deze tumoren. We zullen de studie van deze epigenetische doelen aanpakken door hun genetische en farmacologische remming in in vitro en in vivo modellen van CCA, met behulp van remmende moleculen met nieuwe werkingsmechanismen die in onze instelling worden gegenereerd. (Dutch)
17 December 2021
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Pamplona/Iruña
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Identifiers
PI16_01126
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