LONGEVITY EXTENSION MECHANISMS IN MICE OVEREXPRESSING CYB5R3, A NEW LONG-LIVED GENETIC MODEL (Q3136931)
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Project Q3136931 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | LONGEVITY EXTENSION MECHANISMS IN MICE OVEREXPRESSING CYB5R3, A NEW LONG-LIVED GENETIC MODEL |
Project Q3136931 in Spain |
Statements
116,160.0 Euro
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145,200.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2016
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31 December 2019
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UNIVERSIDAD DE CORDOBA
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37°53'4.49"N, 4°46'33.64"W
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14021
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TRAS AÑOS DE INTENSA ACTIVIDAD INVESTIGADORA, LA IDENTIFICACION DE ENZIMAS CON LA CAPACIDAD DE PROMOVER UN ENVEJECIMIENTO SALUDABLE ESTA SOLO COMENZANDO A EMERGER. LA NADH-CITOCROMO B5 REDUCTASA-3 (NADH:FERRICITOCROMO B5 OXIDORREDUCTASA, EC1.6.2.2, CYB5R3) ES UNA FLAVOPROTEINA QUE CATALIZA LA TRANSFERENCIA DE ELECTRONES DESDE EL NADH HASTA EL CITOCROMO B5 (CYB5) O HASTA ACEPTORES ALTERNATIVOS COMO EL COENZIMA Q DE LA MEMBRANA PLASMATICA Y DISTINTOS COMPUESTOS EXOGENOS. LA INDUCCION DE CYB5R3 SE REGULA POR LA ACCION COORDINADA DE NRF2 Y FOXO3A EN RESPUESTA A FACTORES DE ESTRES AMBIENTAL Y NUTRICIONAL. CYB5R3 SE ENCUENTRA ALTAMENTE EXPRESADA EN CONDICIONES DE RESTRICCION CALORICA, Y SU SOBRE-EXPRESION EN RATONES TRANSGENICOS EXTIENDE LA LONGEVIDAD, AUMENTA LA SENSIBILIDAD A LA INSULINA Y MEJORA LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA, DISMINUYE LA INFLAMACION Y EL ESTRES OXIDATIVO, BAJA EL POTENCIAL DE MEMBRANA MITOCONDRIAL, Y PROTEGE A LOS RATONES FRENTE A LA INDUCCION DEL CANCER, SUGIRIENDO QUE LAS ESTRATEGIAS BASADAS EN CYB5R3 PUEDEN CONSTITUIR UNA INTERVENCION VIABLE PARA CONFERIR PROTECCION FRENTE A ENFERMEDADES METABOLICAS Y MEJORAR LA SALUD DE LOS INDIVIDUOS A LARGO PLAZO. LA EXPRESION DE GENES IMPLICADOS EN LA SINTESIS DE ACIDOS GRASOS TAMBIEN SE ENCUENTRA INCREMENTADA EN EL HIGADO DE LOS RATONES QUE SOBRE-EXPRESAN CYB5R3 QUE, A SU VEZ, TAMBIEN CONTIENEN UNA MAYOR PROPORCION DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS DE CADENA LARGA. LOS ACIDOS GRASOS SON COMPONENTES QUE TAMBIEN PUEDEN INFLUENCIAR LA LONGEVIDAD DE LOS ANIMALES. HEMOS DEMOSTRADO PREVIAMENTE QUE LA COMPOSICION DE ACIDOS GRASOS DE LAS MEMBRANAS MODULA LAS FUNCIONES MITOCONDRIALES Y LA ACCION PRO-LONGEVIDAD DE LA RESTRICCION CALORICA. NUESTRA PROPUESTA VA DIRIGIDA A COMPROBAR LA HIPOTESIS DE QUE LOS EFECTOS SALUDABLES DE LA SOBRE-EXPRESION DE CYB5R3 RESULTAN DEL INCREMENTO DE ACIDOS GRASOS INSATURADOS DE CADENA LARGA Y DE UNA PRESERVACION OPTIMA DE LA FUNCION MITOCONDRIAL. NUESTRO OBJETIVO GENERAL SERA ELUCIDAR LOS MECANISMOS POR LOS CUALES LA SOBRE-EXPRESION DE CYB5R3 OPTIMIZA LAS FUNCIONES MITOCONDRIALES QUE MEJORAN DEL METABOLISMO Y LA LONGEVIDAD EN RATONES TRANSGENICOS CYB5R3. SE ABORDARAN LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS: 1) DETERMINAR LA INFLUENCIA DE LA SOBRE-EXPRESION DE CYB5R3 SOBRE PROCESOS DE LA MEMBRANA MITOCONDRIAL QUE JUEGAN UN PAPEL RELEVANTE EN EL ENVEJECIMIENTO; 2) DETERMINAR UN PERFIL DE DIETA QUE MAXIMICE LA PRESERVACION MITOCONDRIAL POR SOBRE-EXPRESION DE CYB5R3; Y 3) INVESTIGAR EL PAPEL DE LAS ISOFORMAS DE CYB5 EN EL EFECTO SALUDABLE DE LA SOBRE-EXPRESION DE CYB5R3, Y DEFINIR NUEVOS FACTORES IMPLICADOS EN SU ACCION PRO-LONGEVIDAD EN UN MODELO CELULAR. NUESTRO PROYECTO ESTABLECERA UN PRIMER PASO PARA DEFINIR LAS DIANAS MITOCONDRIALES QUE MEDIAN EL EFECTO SALUDABLE DE UNA ACTIVIDAD CYB5R3 INCREMENTADA, Y AYUDARAN A ELUCIDAR LAS CONDICIONES EN QUE ESTE EFECTO SE PRODUCE DE MANERA OPTIMA. POR TANTO, NUESTRA INVESTIGACION PUEDE CONTRIBUIR A LA IDENTIFICACION DE ESTILOS DE VIDA SALUDABLES Y PATRONES NUTRICIONALES QUE ACTUEN SOBRE LOS SISTEMAS CELULARES Y MOLECULARES BASICOS QUE REGULAN EL ENVEJECIMIENTO PARA MANTENER UN ESTADO OPTIMO DE SALUD A MEDIDA QUE ENVEJECEMOS. NUESTRA PROPUESTA SE AJUSTA ADECUADAMENTE A LAS PRIORIDADES DEFINIDAS EN EL PLAN ESTATAL DE INVESTIGACION CIENTIFICA Y TECNICA, RETO 1.- SALUD, CAMBIO DEMOGRAFICO Y BIENESTAR, UNA PRIORIDAD TAMBIEN COMPARTIDA POR LA UNION EUROPEA (EUROPA 2020 ¿ POR UNA UNION EUROPEA MAS SALUDABLE). (Spanish)
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AFTER YEARS OF INTENSE RESEARCH ACTIVITY, THE IDENTIFICATION OF ENZYMES WITH THE ABILITY TO PROMOTE HEALTHY AGING IS ONLY BEGINNING TO EMERGE. NADH-CYTOCHROME B5 REDUCTASE-3 (NADH:FERRICITOCROMO B5 OXYDORREDUCTASE, EC1.6.2.2, CYB5R3) IS A FLAVOPROTEIN THAT CATALYSES THE TRANSFER OF ELECTRONS FROM NADH TO CYTOCHROME B5 (CYB5) OR TO ALTERNATIVE ACCEPTORS SUCH AS PLASMA MEMBRANE COENZYME Q AND VARIOUS EXOGENOS COMPOUNDS. CYB5R3 INDUCEMENT IS REGULATED BY THE COORDINATED ACTION OF NRF2 AND FOXO3A IN RESPONSE TO ENVIRONMENTAL AND NUTRITIONAL STRESS FACTORS. CYB5R3 IS HIGHLY EXPRESSED IN CONDITIONS OF CALORIC RESTRICTION, AND ITS OVER-EXPRESSION IN TRANSGENIC MICE EXTENDS LONGEVITY, INCREASES INSULIN SENSITIVITY AND IMPROVES GLUCOSE HOMEOSTASIS, DECREASES INFLAMMATION AND OXIDATIVE STRESS, LOWERS MITOCHONDRIAL MEMBRANE POTENTIAL, AND PROTECTS MICE AGAINST CANCER INDUCEMENT, SUGGESTING THAT CYB5R3-BASED STRATEGIES MAY CONSTITUTE A VIABLE INTERVENTION TO PROVIDE PROTECTION AGAINST METABOLIC DISEASES AND IMPROVE LONG-TERM HEALTH OF INDIVIDUALS. THE EXPRESSION OF GENES INVOLVED IN THE SYNTHESIS OF FATTY ACIDS IS ALSO INCREASED IN THE LIVER OF MICE OVEREXPRESSING CYB5R3 WHICH, IN TURN, ALSO CONTAIN A GREATER PROPORTION OF LONG-CHAIN UNSATURATED FATTY ACIDS. FATTY ACIDS ARE COMPONENTS THAT CAN ALSO INFLUENCE THE LONGEVITY OF ANIMALS. WE HAVE PREVIOUSLY DEMONSTRATED THAT THE COMPOSITION OF FATTY ACIDS OF THE MEMBRANES MODULATES THE MITOCHONDRIAL FUNCTIONS AND THE PRO-LONGEVITY ACTION OF THE CALORIC RESTRICTION. OUR PROPOSAL AIMS TO TEST THE HYPOTHESIS THAT THE HEALTHY EFFECTS OF CYB5R3 OVER-EXPRESSION RESULT FROM THE INCREASE IN LONG-CHAIN UNSATURATED FATTY ACIDS AND AN OPTIMAL PRESERVATION OF MITOCHONDRIAL FUNCTION. OUR GENERAL OBJECTIVE WILL BE TO ELUCIDATE THE MECHANISMS BY WHICH CYB5R3 OVER-EXPRESSION OPTIMISES MITOCHONDRIAL FUNCTIONS THAT IMPROVE METABOLISM AND LONGEVITY IN CYB5R3 TRANSGENIC MICE. THE FOLLOWING SPECIFIC OBJECTIVES WILL BE ADDRESSED: 1) DETERMINE THE INFLUENCE OF CYB5R3 OVER-EXPRESSION ON MITOCHONDRIAL MEMBRANE PROCESSES THAT PLAY A RELEVANT ROLE IN AGING; 2) DETERMINE A DIET PROFILE THAT MAXIMISES MITOCHONDRIAL PRESERVATION BY OVER-EXPRESSION OF CYB5R3; AND 3) INVESTIGATE THE ROLE OF CYB5 ISOFORMS IN THE HEALTHY EFFECT OF CYB5R3 OVER-EXPRESSION, AND DEFINE NEW FACTORS INVOLVED IN ITS PRO-LONGEVITY ACTION IN A CELL MODEL. OUR PROJECT WILL ESTABLISH A FIRST STEP IN DEFINING THE MITOCHONDRIAL TARGETS THAT MEDIATE THE HEALTHY EFFECT OF AN INCREASED CYB5R3 ACTIVITY, AND HELP ELUCIDATE THE CONDITIONS UNDER WHICH THIS EFFECT OCCURS OPTIMALLY. THEREFORE, OUR RESEARCH CAN CONTRIBUTE TO THE IDENTIFICATION OF HEALTHY LIFESTYLES AND NUTRITIONAL PATTERNS THAT ACT ON THE BASIC CELLULAR AND MOLECULAR SYSTEMS THAT REGULATE AGING TO MAINTAIN AN OPTIMAL STATE OF HEALTH AS WE AGE. OUR PROPOSAL FITS APPROPRIATELY WITH THE PRIORITIES DEFINED IN THE STATE PLAN OF SCIENTIFIC AND TECHNICAL RESEARCH, CHALLENGE 1.- HEALTH, DEMOGRAPHIC CHANGE AND WELL-BEING, A PRIORITY ALSO SHARED BY THE EUROPEAN UNION (EUROPE 2020 FOR A HEALTHIER EUROPEAN UNION). (English)
12 October 2021
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APRÈS DES ANNÉES D’INTENSES ACTIVITÉS DE RECHERCHE, L’IDENTIFICATION D’ENZYMES CAPABLES DE PROMOUVOIR UN VIEILLISSEMENT SAIN NE FAIT QUE COMMENCER À ÉMERGER. NADH-CYTOCHROME B5 RÉDUCTASE-3 (NADH:FERRICITOCROMO B5 OXYDORREDUCTASE, EC1.6.2.2, CYB5R3) EST UNE FLAVOPROTÉINE QUI CATALYSE LE TRANSFERT D’ÉLECTRONS DE NADH AU CYTOCHROME B5 (CYB5) OU À D’AUTRES ACCEPTEURS TELS QUE LA COENZYME DE MEMBRANE PLASMATIQUE Q ET DIVERS COMPOSÉS EXOGENOS. L’INCITATION AU CYB5R3 EST RÉGLEMENTÉE PAR L’ACTION COORDONNÉE DU NRF2 ET DU FOXO3A EN RÉPONSE À DES FACTEURS DE STRESS ENVIRONNEMENTAUX ET NUTRITIONNELS. LE CYB5R3 EST FORTEMENT EXPRIMÉ EN CONDITIONS DE RESTRICTION CALORIQUE, ET SA SUREXPRESSION CHEZ LES SOURIS TRANSGÉNIQUES PROLONGE LA LONGÉVITÉ, AUGMENTE LA SENSIBILITÉ À L’INSULINE ET AMÉLIORE L’HOMÉOSTASIE DU GLUCOSE, DIMINUE L’INFLAMMATION ET LE STRESS OXYDATIF, RÉDUIT LE POTENTIEL MEMBRANAIRE MITOCHONDRIAL ET PROTÈGE LES SOURIS CONTRE L’INCITATION AU CANCER, CE QUI SUGGÈRE QUE LES STRATÉGIES BASÉES SUR LE CYB5R3 PEUVENT CONSTITUER UNE INTERVENTION VIABLE POUR ASSURER UNE PROTECTION CONTRE LES MALADIES MÉTABOLIQUES ET AMÉLIORER LA SANTÉ À LONG TERME DES INDIVIDUS. L’EXPRESSION DES GÈNES IMPLIQUÉS DANS LA SYNTHÈSE DES ACIDES GRAS EST ÉGALEMENT AUGMENTÉE DANS LE FOIE DE SOURIS SUREXPRIMANT LE CYB5R3 QUI, À SON TOUR, CONTIENT ÉGALEMENT UNE PLUS GRANDE PROPORTION D’ACIDES GRAS NON SATURÉS À LONGUE CHAÎNE. LES ACIDES GRAS SONT DES COMPOSANTS QUI PEUVENT ÉGALEMENT INFLUENCER LA LONGÉVITÉ DES ANIMAUX. NOUS AVONS DÉJÀ DÉMONTRÉ QUE LA COMPOSITION DES ACIDES GRAS DES MEMBRANES MODULE LES FONCTIONS MITOCHONDRIALES ET L’ACTION PRO-LONGUEUR DE LA RESTRICTION CALORIQUE. NOTRE PROPOSITION VISE À TESTER L’HYPOTHÈSE SELON LAQUELLE LES EFFETS SAINS DE LA SUREXPRESSION DU CYB5R3 RÉSULTENT DE L’AUGMENTATION DES ACIDES GRAS INSATURÉS À LONGUE CHAÎNE ET D’UNE PRÉSERVATION OPTIMALE DE LA FONCTION MITOCHONDRIALE. NOTRE OBJECTIF GÉNÉRAL SERA D’ÉLUCIDER LES MÉCANISMES PAR LESQUELS LA SUREXPRESSION CYB5R3 OPTIMISE LES FONCTIONS MITOCHONDRIALES QUI AMÉLIORENT LE MÉTABOLISME ET LA LONGÉVITÉ CHEZ LES SOURIS TRANSGÉNIQUES CYB5R3. LES OBJECTIFS SPÉCIFIQUES SUIVANTS SERONT ABORDÉS: 1) DÉTERMINER L’INFLUENCE DE LA SUREXPRESSION DU CYB5R3 SUR LES PROCESSUS MEMBRANAIRES MITOCHONDRIAUX QUI JOUENT UN RÔLE IMPORTANT DANS LE VIEILLISSEMENT; 2) DÉTERMINER UN PROFIL ALIMENTAIRE QUI MAXIMISE LA PRÉSERVATION MITOCHONDRIALE PAR SUREXPRESSION DE CYB5R3; ET 3) ÉTUDIER LE RÔLE DES ISOFORMES CYB5 DANS L’EFFET SAIN DE LA SUREXPRESSION CYB5R3 ET DÉFINIR DE NOUVEAUX FACTEURS IMPLIQUÉS DANS SON ACTION DE PRO-LONGÉVITÉ DANS UN MODÈLE CELLULAIRE. NOTRE PROJET ÉTABLIRA UNE PREMIÈRE ÉTAPE DANS LA DÉFINITION DES CIBLES MITOCHONDRIALES QUI MÉDIENT L’EFFET SAIN D’UNE ACTIVITÉ CYB5R3 ACCRUE, ET AIDERA À ÉLUCIDER LES CONDITIONS DANS LESQUELLES CET EFFET SE PRODUIT DE MANIÈRE OPTIMALE. PAR CONSÉQUENT, NOS RECHERCHES PEUVENT CONTRIBUER À L’IDENTIFICATION DE MODES DE VIE SAINS ET DE MODÈLES NUTRITIONNELS QUI AGISSENT SUR LES SYSTÈMES CELLULAIRES ET MOLÉCULAIRES DE BASE QUI RÉGULENT LE VIEILLISSEMENT AFIN DE MAINTENIR UN ÉTAT DE SANTÉ OPTIMAL À MESURE QUE NOUS VIEILLISSONS. NOTRE PROPOSITION S’INSCRIT DE MANIÈRE APPROPRIÉE DANS LES PRIORITÉS DÉFINIES DANS LE PLAN NATIONAL DE RECHERCHE SCIENTIFIQUE ET TECHNIQUE, DÉFI 1.- SANTÉ, ÉVOLUTION DÉMOGRAPHIQUE ET BIEN-ÊTRE, UNE PRIORITÉ ÉGALEMENT PARTAGÉE PAR L’UNION EUROPÉENNE (EUROPE 2020 POUR UNE UNION EUROPÉENNE PLUS SAINE). (French)
2 December 2021
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NACH JAHREN INTENSIVER FORSCHUNGSTÄTIGKEIT, BEGINNT DIE IDENTIFIZIERUNG VON ENZYMEN MIT DER FÄHIGKEIT, GESUNDES ALTERN ZU FÖRDERN. NADH-CYTOCHROM B5 REDUCTASE-3 (NADH:FERRICITOCROMO B5 OXYDORREDUCTASE, EC1.6.2.2, CYB5R3) IST EIN FLAVOPROTEIN, DAS DIE ÜBERTRAGUNG VON ELEKTRONEN VON NADH ZU CYTOCHROM B5 (CYB5) ODER ZU ALTERNATIVEN AKZEPTOREN WIE PLASMAMEMBRANCOENZYM Q UND VERSCHIEDENEN EXOGENOS-VERBINDUNGEN KATALYSIERT. CYB5R3-ANREIZ WIRD DURCH DIE KOORDINIERTE AKTION VON NRF2 UND FOXO3A ALS REAKTION AUF UMWELT- UND ERNÄHRUNGSSTRESSFAKTOREN REGULIERT. CYB5R3 IST STARK IN DEN BEDINGUNGEN DER KALORIENBESCHRÄNKUNG AUSGEDRÜCKT, UND SEINE ÜBEREXPRESSION BEI TRANSGENEN MÄUSEN VERLÄNGERT DIE LANGLEBIGKEIT, ERHÖHT DIE INSULINEMPFINDLICHKEIT UND VERBESSERT GLUKOSE-HOMÖOSTASE, SENKT ENTZÜNDUNGEN UND OXIDATIVEN STRESS, SENKT DAS POTENZIAL DER MITOCHONDRIALMEMBRAN UND SCHÜTZT MÄUSE VOR KREBSANREIZ, WAS DARAUF HINDEUTET, DASS CYB5R3-BASIERTE STRATEGIEN EINE TRAGFÄHIGE INTERVENTION DARSTELLEN KÖNNEN, UM DEN SCHUTZ VOR STOFFWECHSELERKRANKUNGEN ZU GEWÄHRLEISTEN UND DIE LANGFRISTIGE GESUNDHEIT VON MENSCHEN ZU VERBESSERN. DIE EXPRESSION VON GENEN, DIE AN DER SYNTHESE VON FETTSÄUREN BETEILIGT SIND, WIRD AUCH IN DER LEBER VON MÄUSEN ERHÖHT, DIE CYB5R3 ÜBEREXPRIMIEREN, WAS WIEDERUM AUCH EINEN GRÖSSEREN ANTEIL AN LANGKETTIGEN UNGESÄTTIGTEN FETTSÄUREN ENTHÄLT. FETTSÄUREN SIND BESTANDTEILE, DIE AUCH DIE LANGLEBIGKEIT VON TIEREN BEEINFLUSSEN KÖNNEN. WIR HABEN ZUVOR GEZEIGT, DASS DIE ZUSAMMENSETZUNG DER FETTSÄUREN DER MEMBRANEN DIE MITOCHONDRIENFUNKTIONEN UND DIE LANGLEBIGKEITSWIRKUNG DER KALORIENBESCHRÄNKUNG MODULIERT. UNSER VORSCHLAG ZIELT DARAUF AB, DIE HYPOTHESE ZU TESTEN, DASS DIE GESUNDEN WIRKUNGEN DER CYB5R3-ÜBEREXPRESSION AUS DER ZUNAHME DER LANGKETTIGEN UNGESÄTTIGTEN FETTSÄUREN UND EINER OPTIMALEN ERHALTUNG DER MITOCHONDRIALFUNKTION RESULTIEREN. UNSER ALLGEMEINES ZIEL IST ES, DIE MECHANISMEN ZU KLÄREN, MIT DENEN CYB5R3-ÜBEREXPRESSION MITOCHONDRIALE FUNKTIONEN OPTIMIERT, DIE DEN STOFFWECHSEL UND DIE LANGLEBIGKEIT BEI TRANSGENEN MÄUSEN VON CYB5R3 VERBESSERN. FOLGENDE SPEZIFISCHE ZIELE WERDEN VERFOLGT: 1) BESTIMMUNG DES EINFLUSSES DER CYB5R3-ÜBEREXPRESSION AUF DIE MITOCHONDRIALEN MEMBRANPROZESSE, DIE EINE MASSGEBLICHE ROLLE BEIM ALTERN SPIELEN; 2) BESTIMMUNG EINES DIÄTPROFILS, DAS DIE MITOCHONDRIALE ERHALTUNG DURCH ÜBERAUSDRUCK VON CYB5R3 MAXIMIERT; UND 3) DIE ROLLE VON CYB5-ISOFORMEN IN DER GESUNDEN WIRKUNG VON CYB5R3-ÜBEREXPRESSION UNTERSUCHEN UND NEUE FAKTOREN DEFINIEREN, DIE AN IHRER LANGLEBIGKEITSAKTION IN EINEM ZELLMODELL BETEILIGT SIND. UNSER PROJEKT WIRD EINEN ERSTEN SCHRITT BEI DER FESTLEGUNG DER MITOCHONDRIALEN ZIELE, DIE DIE GESUNDE WIRKUNG EINER ERHÖHTEN CYB5R3-AKTIVITÄT VERMITTELN, UND HELFEN, DIE BEDINGUNGEN ZU KLÄREN, UNTER DENEN DIESER EFFEKT OPTIMAL EINTRITT. DAHER KÖNNEN UNSERE FORSCHUNGEN DAZU BEITRAGEN, GESUNDE LEBENSWEISEN UND ERNÄHRUNGSMUSTER ZU IDENTIFIZIEREN, DIE ÜBER DIE GRUNDLEGENDEN ZELLULÄREN UND MOLEKULAREN SYSTEME HANDELN, DIE ALTERUNG REGULIEREN, UM EINEN OPTIMALEN GESUNDHEITSZUSTAND IM ALTER ZU ERHALTEN. UNSER VORSCHLAG PASST ANGEMESSEN ZU DEN PRIORITÄTEN DES STAATLICHEN PLANS FÜR WISSENSCHAFTLICHE UND TECHNISCHE FORSCHUNG, HERAUSFORDERUNG 1. – GESUNDHEIT, DEMOGRAFISCHER WANDEL UND WOHLERGEHEN, EINE PRIORITÄT, DIE AUCH VON DER EUROPÄISCHEN UNION GETEILT WIRD (EUROPA 2020 FÜR EINE GESÜNDERE EUROPÄISCHE UNION). (German)
9 December 2021
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NA JAREN VAN INTENSIEVE ONDERZOEKSACTIVITEITEN, BEGINT DE IDENTIFICATIE VAN ENZYMEN MET HET VERMOGEN OM GEZOND OUDER WORDEN TE BEVORDEREN PAS TE ONTSTAAN. NADH-CYTOCHROME B5 REDUCTASE-3 (NADH:FERRICITOCROMO B5 OXYDORREDUCTASE, EC1.6.2.2, CYB5R3) IS EEN FLAVOPROTEÏNE DIE DE OVERDRACHT VAN ELEKTRONEN VAN NADH NAAR CYTOCHROOM B5 (CYB5) OF NAAR ALTERNATIEVE ACCEPTOREN ZOALS PLASMAMEMBRAANCOENZYM Q EN VERSCHILLENDE EXOGENOS-VERBINDINGEN KATALYSEERT. DE AANSPORING VAN CYB5R3 WORDT GEREGELD DOOR DE GECOÖRDINEERDE ACTIE VAN NRF2 EN FOXO3A IN REACTIE OP MILIEU- EN VOEDINGSSPANNINGSFACTOREN. CYB5R3 WORDT STERK UITGEDRUKT IN OMSTANDIGHEDEN VAN CALORISCHE BEPERKING, EN DE OVEREXPRESSIE ERVAN BIJ TRANSGENE MUIZEN VERLENGT EEN LANGE LEVENSDUUR, VERHOOGT DE INSULINEGEVOELIGHEID EN VERBETERT GLUCOSE HOMEOSTASE, VERMINDERT ONTSTEKING EN OXIDATIEVE STRESS, VERLAAGT HET MITOCHONDRIALE MEMBRAANPOTENTIEEL EN BESCHERMT MUIZEN TEGEN KANKERAANSPORING, WAT SUGGEREERT DAT OP CYB5R3-GEBASEERDE STRATEGIEËN EEN LEVENSVATBARE INTERVENTIE KAN ZIJN OM BESCHERMING TEGEN METABOLE ZIEKTEN TE BIEDEN EN DE GEZONDHEID VAN MENSEN OP LANGE TERMIJN TE VERBETEREN. DE EXPRESSIE VAN GENEN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE SYNTHESE VAN VETZUREN WORDT OOK VERHOOGD IN DE LEVER VAN MUIZEN DIE CYB5R3 OVEREXPRESSEREN, DIE OP HUN BEURT OOK EEN GROTER AANDEEL ONVERZADIGDE VETZUREN MET LANGE KETEN BEVATTEN. VETZUREN ZIJN BESTANDDELEN DIE OOK DE LEVENSDUUR VAN DIEREN KUNNEN BEÏNVLOEDEN. WE HEBBEN EERDER AANGETOOND DAT DE SAMENSTELLING VAN VETZUREN VAN DE MEMBRANEN DE MITOCHONDRIALE FUNCTIES EN DE VERLENGDE LEVENSDUUR VAN DE CALORISCHE BEPERKING MODULEERT. ONS VOORSTEL IS BEDOELD OM DE HYPOTHESE TE TESTEN DAT DE GEZONDE EFFECTEN VAN CYB5R3 OVEREXPRESSIE HET GEVOLG ZIJN VAN DE TOENAME VAN ONVERZADIGDE VETZUREN MET LANGE KETENS EN EEN OPTIMAAL BEHOUD VAN DE MITOCHONDRIALE FUNCTIE. ONZE ALGEMENE DOELSTELLING IS OM DE MECHANISMEN TE VERDUIDELIJKEN WAARMEE CYB5R3 OVEREXPRESSIE MITOCHONDRIALE FUNCTIES OPTIMALISEERT DIE HET METABOLISME EN DE LEVENSDUUR VAN CYB5R3 TRANSGENE MUIZEN VERBETEREN. DE VOLGENDE SPECIFIEKE DOELSTELLINGEN ZULLEN WORDEN NAGESTREEFD: 1) BEPAAL DE INVLOED VAN CYB5R3 OVER-EXPRESSIE OP MITOCHONDRIALE MEMBRAANPROCESSEN DIE EEN RELEVANTE ROL SPELEN BIJ VEROUDERING; 2) BEPAAL EEN DIEETPROFIEL DAT MITOCHONDRIAAL BEHOUD MAXIMALISEERT DOOR OVER-EXPRESSIE VAN CYB5R3; EN 3) ONDERZOEK NAAR DE ROL VAN CYB5-ISOVORMEN IN HET GEZONDE EFFECT VAN CYB5R3 OVEREXPRESSIE, EN DEFINIEER NIEUWE FACTOREN DIE BETROKKEN ZIJN BIJ ZIJN VERLENGINGSACTIE IN EEN CELMODEL. ONS PROJECT ZAL EEN EERSTE STAP ZETTEN IN HET DEFINIËREN VAN DE MITOCHONDRIALE DOELEN DIE HET GEZONDE EFFECT VAN EEN VERHOOGDE CYB5R3-ACTIVITEIT BEMIDDELEN EN HELPEN BIJ HET VERDUIDELIJKEN VAN DE OMSTANDIGHEDEN WAARONDER DIT EFFECT OPTIMAAL OPTREEDT. DAAROM KAN ONS ONDERZOEK BIJDRAGEN AAN DE IDENTIFICATIE VAN GEZONDE LEVENSSTIJLEN EN VOEDINGSPATRONEN DIE HANDELEN OP BASIS VAN CELLULAIRE EN MOLECULAIRE BASISSYSTEMEN DIE VEROUDERING REGULEREN OM EEN OPTIMALE GEZONDHEIDSTOESTAND TE BEHOUDEN NAARMATE WE OUDER WORDEN. ONS VOORSTEL SLUIT GOED AAN BIJ DE PRIORITEITEN DIE ZIJN VASTGESTELD IN HET STAATSPLAN VOOR WETENSCHAPPELIJK EN TECHNISCH ONDERZOEK, UITDAGING 1.- GEZONDHEID, DEMOGRAFISCHE VERANDERINGEN EN WELZIJN, EEN PRIORITEIT DIE OOK DOOR DE EUROPESE UNIE WORDT GEDEELD (EUROPA 2020 VOOR EEN GEZONDERE EUROPESE UNIE). (Dutch)
17 December 2021
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Córdoba
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Identifiers
BFU2015-64630-R
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