NANO-IMMUNOTHERAPIES AIMED AT RELEVANT INTRACELLULAR TARGETS IN CANCER (Q3187566)

ENTRE LAS TERAPIAS MAS AVANZADAS EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER SE ENCUENTRAN LAS BASADAS EN ANTICUERPOS MONOCLONALES (MABS). LAS TERAPIAS COMERCIALIZADAS HASTA EL MOMENTO BASADAS EN MABS TIENEN COMO UNICO OBJETIVO EL ACCESO A DIANAS ACCESIBLES EN LA MEMBRANA O A NIVEL EXTRACELULAR. SIN EMBARGO, EXISTEN NUMEROSAS PROTEINAS DIANA, LOCALIZADAS EN EL INTERIOR DE LAS CELULAS TUMORALES Y DE OTRAS CELULAS RELEVANTES PRESENTES EN EL ESTROMA TUMORAL, COMO SON LOS FIBROBLASTOS ASOCIADOS AL CANCER (CAFS), QUE HASTA EL MOMENTO HAN RESULTADO INACCESIBLES PARA LOS MABS. ELLO SE DEBE A LA IMPOSIBILIDAD DE ESTAS GRANDES MOLECULAS PARA ATRAVESAR LA MEMBRANA CELULAR._x000D_ LA NANOTECNOLOGIA SE PRESENTA COMO UNA HERRAMIENTA PROMETEDORA PARA ABORDAR EL CITADO PROBLEMA GRACIAS A SU CAPACIDAD DE ORIENTACION SELECTIVA AL TEJIDO TUMORAL Y DE ATRAVESAR LA MEMBRANA CELULAR, LIBERANDO ASI EL FARMACO A NIVEL INTRACELULAR. ACTUALMENTE, SE CONSIDERA QUE SOLO UNA ESTRATEGIA DE ¿TARGETING ACTIVO¿ BASADA EN EL USO DE NANOSISTEMAS CAPACES DE CONDUCIR LOS FARMACOS A SUS DIANAS CELULARES, PODRA RESULTAR EN UNA MEJORA DRASTICA EN EL TRATAMIENTO DE CANCERES AGRESIVOS, COMO ES EL CASO DEL DE PULMON O PANCREAS. _x000D_ EL GRUPO SOLICITANTE HA DESARROLLADO UNA TECNOLOGIA DE PRODUCCION DE NANOCAPSULAS FUNCIONALIZADAS (MULTIFUNCTIONAL POLYMERIC NANOCAPSULAS, MPN) CUYO POTENCIAL HA SIDO VALIDADO DE FORMA INDIVIDUALIZADA PARA DOS TIPOS DE FARMACOS: (I) EL CITOTOXICO DOCETAXEL, PARA EL QUE SE HA LOGRADO UNA ACUMULACION MASIVA EN TUMOR Y EN METASTASIS LINFATICAS Y (II) UN MAB, CUYA DIANA SE ENCUENTRA EN EL CITOPLASMA DE CELULAS TUMORALES. EL OBJETIVO DEL PROYECTO SE CENTRA EN OPTIMIZAR LA CITADA TECNOLOGIA, APLICANDOLA A DOS TIPOS DE MABS, DIRIGIDOS A DOS DIANAS DISTINTAS: LA ONCOPROTEINA KRASG12D, CUYA PRESENCIA ES RELEVANTE EN LAS CELULAS TUMORALES DE CARCINOMA DE PULMON Y DE PANCREAS; Y LA PROTEINA COL11A1, CUYA PRESENCIA EN LOS FIBROBLASTOS CONTRIBUYE A SU RIGIDEZ ESTRUCTURAL Y, CONSECUENTEMENTE, A LA PROGRESION Y DIFUSION DE LAS CELULAS CANCERIGENAS. LA COMBINACION DE AMBAS ESTRATEGIAS TENDRA, PREVISIBLEMENTE, UN CLARO IMPACTO EN EL DESARROLLO TUMORAL. ASIMISMO, SE PRETENDE COMBINAR LAS POTENCIALES TERAPIAS BASADAS EN MABS CON LA ADMINISTRACION DE CITOTOXICOS TALES COMO EL DOCETAXEL Y LA GEMCITABINA, GRACIAS A SU CO-ENCAPSULACION EN EL MISMO SISTEMA MPN. PARA ELLO, SE CUENTA CON LA EXPERIENCIA PREVIA DE LA FORMULACION DE AMBOS FARMACOS. ELLO SE TRADUCE EN 5 POSIBLES COMBINACIONES DE TRATAMIENTOS (MAB ANTI-KRASG12D + MAB ANTI-COL11A1; MAB ANTI-KRASG12D + DOCETAXEL; MAB ANTI-KRASG12D + GEMCITABINA; MAB ANTI-COL11A1+ DOCETAXEL; MAB ANTI-COL11A1+ GEMCITABINA). LA CAPACIDAD DE LAS MPN DE SER INTERNALIZADAS POR LAS CELULAS DIANA SE ESTUDIARA A TRAVES DE LA REALIZACION DE ESTUDIOS IN VITRO, EN LINEAS CELULARES ADECUADAS Y DE ESTUDIOS DE BIODISTRIBUCION IN VIVO EN MODELOS MURINOS. LA EFICACIA DE LOS TRATAMIENTOS SE EVALUARA EN MODELOS MURINOS, CON INJERTOS DE CELULAS CULTIVADAS Y/O EXTRAIDAS DE PACIENTES. ESTE ULTIMO ASPECTO SE HARA EN COLABORACION CON LA COMPAÑIA ONCOMATRYX BIOPHARMA._x000D_ EL CITADO OBJETIVO COMBINA UN ALTO RIESGO, ASOCIADO AL DESARROLLO DE NUEVOS MABS DIRIGIDOS A DIANAS INTRACELULARES, CON UN RIESGO BAJO ASOCIADO A UNA TERAPIA QUE DIRIGE EL DOCETAXEL O LA GEMCITABINA DE UNA MANERA SELECTIVA A LAS CELULAS DIANA. _x000D_ EL PRODUCTO FINAL CONSISTIRA EN UNA NUEVA TERAPIA QUE, DE FORMA INDIVIDUAL O COMBINADA (CITOTOXICO Y/O MAB), PERMITA UN TRATAMIENTO EFECTIVO DEL CANCER DE PANCREAS Y/O DE (Spanish)

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MONOCLONAL ANTIBODIES (MABS)-BASED THERAPIES ARE AMONG THE MOST ADVANCED ONES FOR THE TREATMENT OF CANCER. THE OBJECTIVE OF THE SO FAR MARKETED MABS-BASED THERAPIES IS TO REACH THEIR TARGETS AT THE LEVEL OF THE CELL MEMBRANE OF THE STROMA. UNFORTUNATELY, THERE ARE MANY PROTEINS LOCALIZED INSIDE CANCER CELLS AND OTHER RELEVANT CELLS SUCH AS ¿CANCER ASSOCIATED FIBROBLASTS, (CAFS), WHICH ARE CRITICAL FOR THE PROGRESSION OF CANCER BUT ARE INACCESSIBLE FOR POTENTIAL MAB-BASED TREATMENTS. THIS IS DUE TO THE INABILITY OF MABS OF CROSSING THE CELL MEMBRANE._x000D_ NANOTECHNOLOGY OFFERS A GREAT OPPORTUNITY TO DEAL WITH THIS PROBLEM DUE TO THE CAPACITY OF NANOCARRIERS TO TARGET SELECTIVELY ANTICANCER DRUGS TO THE TUMOR ENVIRONMENT AND ALSO INSIDE THE CELLS. CURRENTLY, IT IS GENERALLY ASSUMED THAT ONLY AN ACTIVE TARGETING STRATEGY, BASED OF THE USE OF NANOCARRIERS ENDOWED WITH THE CAPACITY TO DELIVER DRUGS AT THE INTRACELLULAR LEVEL WILL RESULT IN A DRAMATIC IMPROVEMENT IN THE TREATMENT OF AGGRESSIVE CANCERS, I.E. LUNG AND PANCREATIC CANCER._x000D_ OUR RESEARCH GROUP HAS DEVELOPED A TECHNOLOGY FOR THE PRODUCTION OF ¿MULTIFUNCTIONAL POLYMERIC NANOCAPSULES¿ (MPN), WHOSE POTENTIAL HAS BEEN VALIDATED SEPARATELY FOR TWO CATEGORIES OF DRUGS: (I) THE CYTOTOXIC DRUG DOCETAXEL, WHICH WAS SHOWN TO MASSIVELY ACCUMULATE IN TUMOR AND METASTATIC CELLS, UPON ASSOCIATION TO THE MPNS, AND (II) THE MONOCLONAL ANTIBODY, ANTI-GASDERMINE, WHOSE TARGET IS LOCALIZED IN THE CYTOSOL OF TUMOR CELLS. BASED ON THIS, THE OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO OPTIMIZE THE MPN TECHNOLOGY AND TO ADAPT IT TO TWO DIFFERENT MABS WITH TWO DISTINCT TARGETS: KRASG12D CONCOPROTEIN, HIGHLY RELEVANT IN LUNG AND PANCREATIC CANCER; AND COL11A1, WHOSE PRESENCE IN THE FIBROBLASTS IS RESPONSIBLE FOR UNDESIRABLE CAF FUNCTIONS AND CONTRIBUTES TO THE DISSEMINATION OF CANCER CELLS. THE COMBINATION OF THESE TWO STRATEGIES MAY POTENTIALLY IMPACT THE TUMOR GROWTH. AN ADDITIONAL GOAL OF THIS PROJECT IS TO COMBINE THESE MABS-BASED THERAPIES WITH CYTOTOXIC DRUGS SUCH AS DOCETAXEL AND GEMCITABINA, THROUGH THE CO-ENCAPSULATION IN THE SAME MPN. FOR THIS WE COUNT WITH THE PREVIOUS EXPERIENCE ON THE ENCAPSULATION OF THESE CYTOTOXIC DRUGS. IN TOTAL, THIS WILL RESULT IN 5 POTENTIAL COMBINATORY TREATMENTS (MAB ANTI-KRASG12D + MAB COL11A1; MAB ANTI-KRASG12D + DOCETAXEL; MAB ANTI-KRASG12D + GEMCITABINE; MAB COL11A1+ DOCETAXEL; MAB COL11A1+ GEMCITABINE). THE CAPACITY OF THE MPN TO BE INTERNALIZED BY THE CELLS WILL BE STUDIED BOTH IN VITRO AND IN VIVO, USING THE PERTINENT MODEL CELL LINES AND MURINE MODELS. FINALLY, THE EFFICACY OF THE TREATMENTS WILL BE EVALUATED IN MURINE MODELS XENOGRAFTED WITH CULTURED CELLS OR PATIENT CELLS. THIS LAST STUDY WILL BE DONE IN COLLABORATION WITH THE COMPANY ¿ONCOMATRYX BIOPHARMA¿._x000D_ THIS OBJECTIVE COMBINES A HIGH RISK ASSOCIATED TO THE DEVELOPMENT OF NEW MABS TARGETED TO INTRACELLULAR PROTEINS, WITH A LOW RISK ASSOCIATED TO THE ACTIVE TARGETED DELIVERY OF DOCETAXEL OR GEMCITABINE._x000D_ THE FINAL POTENTIAL PRODUCT WILL BE A NEW THERAPY THAT, EITHER IN AN INDIVIDUAL OR COMBINATION THERAPY (CITOTOXIC DRUG AND/OR MAB) WILL LEAD TO THE EFFECTIVE TREATMENT OF PANCREATIC AND/OR LUNG CANCER. (English)

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PARMI LES THÉRAPIES LES PLUS AVANCÉES DANS LE TRAITEMENT DU CANCER FIGURENT LES TRAITEMENTS MONOCLONAUX (MABS)-BASED. LES THÉRAPIES À BASE DE MABS COMMERCIALISÉES JUSQU’À PRÉSENT ONT COMME UNIQUE OBJECTIF L’ACCÈS À DES CIBLES ACCESSIBLES DANS LA MEMBRANE OU AU NIVEAU EXTRACELLULAIRE. CEPENDANT, IL EXISTE DE NOMBREUSES PROTÉINES DE DIANA, SITUÉES À L’INTÉRIEUR DES CELLULES TUMORALES ET D’AUTRES CELLULES PERTINENTES PRÉSENTES DANS LE STROME TUMORAL, TELLES QUE LES FIBROBLASTES ASSOCIÉS AU CANCER (CAFS), QUI ONT JUSQU’À PRÉSENT ÉTÉ INACCESSIBLES AU MABS. Ceci est dû à l’IMPOSIBILITÉ de ces grandes molécules pour promouvoir le MEMBRANE célulaire._x000D_ NANOTECHNOLOGIE SUBMÉ comme un OUTIL D’OUTIL PROMETÉ POUR LA TECHNOLOGIE DU PROBLÈME DATANT À VOTRE SÉLECTIVE Orrientation CAPACITÉ À LA TECHNOLOGIE TECHNIQUE TECHNIQUE TECHNIQUE Tmorale tumorale tumorale et à développer la mémbrance du CELL, libérant la pharmacologie NIVEL intracellulaire. À L’HEURE ACTUELLE, IL EST CONSIDÉRÉ QUE SEULE UNE STRATÉGIE DE CIBLAGE ACTIVE FONDÉE SUR L’UTILISATION DE NANOSYSTÈMES CAPABLES DE CONDUIRE LES PHARMACOS VERS LEURS CIBLES CELLULAIRES POURRAIT ENTRAÎNER UNE AMÉLIORATION RADICALE DU TRAITEMENT DES CANCERS AGRESSIFS, TELS QUE LA PNEUMONIE OU LE PANCRÉAS. _x000D_ le GROUPE DE REQUESTING a mis au point une TECHNOLOGIE DE PRODUCTION PRODUCTION NANOCAPSULAS MULTIFUNCTIONNELLE (MULTIFUNCTIONAL Polymeric NANOCAPSULAS, MPN) WHY POTENTIAL FORMING vality a été individualisée pour deux pharmacies: (I) LE DOCÉTAXEL CYTOTOXIQUE, POUR LEQUEL UNE ACCUMULATION MASSIVE DANS LA TUMEUR ET LA METATASIS LYMPHATIQUE A ÉTÉ RÉALISÉE ET (II) UN MAB, DONT LE DIANA SE TROUVE DANS LE CYTOPLASME DES CELLULES TUMORALES. L’OBJECTIF DU PROJET EST D’OPTIMISER LA TECHNOLOGIE, EN L’APPLIQUANT À DEUX TYPES DE MABS, VISANT DEUX OBJECTIFS DIFFÉRENTS: ONCOPROTÉINE KRASG12D, DONT LA PRÉSENCE EST PERTINENTE DANS LES CELLULES TUMORALES DU CARCINOME PULMONAIRE ET DU PANCRÉAS; ET LA PROTÉINE COL11A1, DONT LA PRÉSENCE DANS LES FIBROBLASTES CONTRIBUE À LEUR RIGIDITÉ STRUCTURELLE ET, PAR CONSÉQUENT, À LA PROGRESSION ET À LA DIFFUSION DES CELLULES CANCÉREUSES. LA COMBINAISON DES DEUX STRATÉGIES DEVRAIT AVOIR UN IMPACT CLAIR SUR LE DÉVELOPPEMENT DE LA TUMEUR. IL EST ÉGALEMENT DESTINÉ À COMBINER LES THÉRAPIES POTENTIELLES BASÉES SUR LE MABS AVEC L’ADMINISTRATION DE CYTOTOXIQUES TELS QUE LE DOCÉTAXEL ET LA GEMCITABINE, GRÂCE À LEUR CO-ENCAPSULATION DANS LE MÊME SYSTÈME MPN. À CETTE FIN, NOUS AVONS L’EXPÉRIENCE ANTÉRIEURE DE LA FORMULATION DES DEUX PHARMACOS. CELA SE TRADUIT PAR 5 COMBINAISONS POSSIBLES DE TRAITEMENTS (MAB ANTI-KRASG12D + MAB ANTI-COL11A1; MAB ANTI-KRASG12D + DOCÉTAXEL; MAB ANTI-KRASG12D + GEMCITABINE; MAB ANTI-COL11A1+ DOCÉTAXEL; MAB ANTI-COL11A1+ GEMCITABINE). LA CAPACITÉ DES NPM À ÊTRE INTERNALISÉES PAR LES CELLULES DE DIANA SERA ÉTUDIÉE PAR LA RÉALISATION D’ÉTUDES IN VITRO, DANS DES LIGNÉES CELLULAIRES APPROPRIÉES ET DES ÉTUDES DE BIODISTRIBUCION IN VIVO DANS DES MODÈLES MURINS. L’EFFICACITÉ DES TRAITEMENTS SERA ÉVALUÉE DANS DES MODÈLES MURINS, AVEC DES GREFFES DE CELLULES CULTIVÉES ET/OU EXTRAITES DE PATIENTS. Cet ULTIMME Aspectif AVEC LA COMPAGNIE DE BIOPHARMA ONCOMATRYX._x000D_ LE CITAT OBJECTIF COMITÉ UNE HAUTE RISQUE, ASSOCIÉ AU DÉVELOPPEMENT DE NOUVELLES MAINS DIRIGIDÉS À Dianas INTRACULAIRES, AVEC un faible risque associé à un DOCETAXEL DIRECTIF Terapy ou à une Gemcitabine d’un MANERA SÉLECTIVE TO CELOLAS DILAAN. _x000D_ le PRODUIT FINAL doit consister en un nouveau FORMULAIRE, individualisé ou peigné (cytotoxique ET/ou MAB), qui permet un traitement efficace des PANCREAS CANCER ET/ou MAB (French)

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4 December 2021

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ZU DEN FORTSCHRITTLICHSTEN THERAPIEN IN DER KREBSBEHANDLUNG GEHÖREN MONOKLONALE ANTIKÖRPER (MABS)-BASED-THERAPIEN. DIE BISHER VERMARKTETEN MABS-BASIERTEN THERAPIEN HABEN ALS ALLEINIGER OBJEKTIVER ZUGANG ZU ZIELEN, DIE IN DER MEMBRAN ODER AUF EXTRAZELLULÄRER EBENE ZUGÄNGLICH SIND. ES GIBT JEDOCH ZAHLREICHE DIANA-PROTEINE, DIE SICH INNERHALB VON TUMORZELLEN UND ANDEREN RELEVANTEN ZELLEN IM TUMORSTROM BEFINDEN, WIE Z. B. KREBSASSOZIIERTE FIBROBLASTEN (CAFS), DIE BISHER FÜR MABS UNZUGÄNGLICH WAREN. Dies ist auf die IMPOSIBILITÄT dieser großen Moleküle zurückzuführen, um das zelluläre MEMBRANE zu fördern._x000D_ NANOTECHNOLOGIE ist als ein PROMETED TOOL TOOL TOOL TOOL TOOL TOOL TO bord THE DATING PROBLEM GRACE FÜR IHRE SELECTIVE Orrientation CAPACITY ZU TECHNISCHEN TECHNOLOGIE TECHNICAL TECHNOLOGIE und DEVELOPING THE CELL membrane, FREEING THE intracellular NIVEL pharmaco. DERZEIT WIRD DAVON AUSGEGANGEN, DASS NUR EINE AKTIVE TARGETING-STRATEGIE AUF DER GRUNDLAGE DES EINSATZES VON NANOSYSTEMEN, DIE PHARMACOS ZU IHREN ZELLZIELEN FÜHREN KÖNNEN, ZU EINER DRASTISCHEN VERBESSERUNG DER BEHANDLUNG AGGRESSIVER KREBSARTEN WIE LUNGENENTZÜNDUNG ODER BAUCHSPEICHELDRÜSE FÜHREN KÖNNTE. _x000D_ Die REQUESTING GROUP hat eine funktionalisierte Nanokapsel PRODUCTION TECHNOLOGIE (MULTIFUNCTIONAL Polymeric NANOCAPSULAS, MPN) entwickelt, die für zwei Apotheken individualisiert wurde: (I) DIE DOCETAXEL-ZYTOTOXIK, FÜR DIE EINE MASSIVE ANSAMMLUNG VON TUMOR UND LYMPHATISCHER METATASIS ERREICHT WURDE, UND (II) EIN MAB, DESSEN DIANA IM ZYTOPLASMA VON TUMORZELLEN GEFUNDEN WIRD. ZIEL DES PROJEKTS IST ES, DIE TECHNOLOGIE ZU OPTIMIEREN UND SIE AUF ZWEI ARTEN VON MABS ANZUWENDEN, DIE AUF ZWEI VERSCHIEDENE ZIELE AUSGERICHTET SIND: ONCOPROTEIN KRASG12D, DESSEN VORHANDENSEIN IN TUMORZELLEN DES LUNGENKARZINOMS UND DER BAUCHSPEICHELDRÜSE RELEVANT IST; UND PROTEIN COL11A1, DESSEN VORHANDENSEIN IN FIBROBLASTEN ZU IHRER STRUKTURELLEN STEIFIGKEIT UND FOLGLICH ZUR PROGRESSION UND DIFFUSION VON KREBSZELLEN BEITRÄGT. DIE KOMBINATION BEIDER STRATEGIEN DÜRFTE SICH EINDEUTIG AUF DIE TUMORENTWICKLUNG AUSWIRKEN. ES SOLL AUCH DIE POTENZIELLEN THERAPIEN AUF BASIS VON MABS MIT DER VERABREICHUNG VON ZYTOTOXIKA WIE DOCETAXEL UND GEMCITABIN KOMBINIEREN, DANK IHRER CO-VERKAPSELUNG IM GLEICHEN MPN-SYSTEM. ZU DIESEM ZWECK HABEN WIR DIE BISHERIGEN ERFAHRUNGEN MIT DER FORMULIERUNG BEIDER PHARMACOS. DIES BEDEUTET 5 MÖGLICHE KOMBINATIONEN VON BEHANDLUNGEN (MAB ANTI-KRASG12D + MAB ANTI-COL11A1; MAB ANTI-KRASG12D + DOCETAXEL; MAB ANTI-KRASG12D + GEMCITABIN; MAB ANTI-COL11A1+ DOCETAXEL; MAB ANTI-COL11A1+ GEMCITABIN). DIE FÄHIGKEIT VON NPMS, VON DIANA-ZELLEN ZU INTERNALISIEREN, WIRD DURCH DIE DURCHFÜHRUNG VON IN-VITRO-STUDIEN, IN ENTSPRECHENDEN ZELLLINIEN UND STUDIEN VON BIODISTRIBUCION IN VIVO IN MURINMODELLEN UNTERSUCHT. DIE WIRKSAMKEIT VON BEHANDLUNGEN WIRD IN MURINMODELLEN MIT KULTIVIERTEN ZELLTRANSPLANTATEN UND/ODER VON PATIENTEN EXTRAHIERT. Dieses spektive ULTIME MIT THE ONCOMATRYX BIOPHARMA COMPANY._x000D_ THE OBJECTIVE CITATE COMMITTEE a HIGH RISK, ASSOCIATED zur Entwicklung neuer MABS DIRIGID an INTRACULAR Dianas, mit einem geringen Risiko, das mit einem Terapy THIRECTIVE DOCETAXEL oder Gemcitabin eines selektiven Maniers verbunden ist. _x000D_ das FINAL PRODUKT besteht aus einem neuen, individualisierten oder gekämmten (zytotoxischen UND/oder MAB) FORM, das eine wirksame Behandlung von PANCREAS CANCER UND/oder MAB ermöglicht (German)

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9 December 2021

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Santiago de Compostela

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