AMPKALPHA HIPOTALAMICA AND ENERGY BALANCE (Q3176759)

LA OBESIDAD Y SUS COMORBILIDADES ASOCIADAS ESTAN ALCANZANDO UNAS PROPORCIONES PANDEMICAS. ES POR TANTO DEMANDANTE INVESTIGAR Y COMPRENDER LOS MECANISMOS FISIOPATOLOGICOS QUE REGULAN EL BALANCE ENERGETICO. DATOS RECIENTES, MUCHOS DE ELLOS DE NUESTRO GRUPO, HAN SUGERIDO QUE, ADEMAS DE LOS MECANISMOS ENDOCRINOS Y NEUROENDOCRINOS CLASICOS, LA KINASA ACTIVADA POR AMPK (AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE, AMPK) EN EL HIPOTALAMO: 1) REGULA LA INGESTA DE ALIMENTOS; 2) CONTROLA EL METABOLISMO LIPIDICO PERIFERICO Y LA HOMEOSTASIS DE LA GLUCOSA Y 3) REGULA EL GASTO ENERGETICO A TRAVES DE LA MODULACION DEL PROGRAMA TERMOGENICO EN EL TEJIDO ADIPOSO PARDO (BROWN ADIPOSE TISSUE, BAT). LA CONCLUSION GLOBAL DE TODAS ESTAS EVIDENCIAS ES QUE LA MODULACION DE AMPK ES UN MECANISMO FISIOLOGICO CLAVE QUE REGULA EL BALANCE ENERGETICO. A PESAR DE ESTAS CERTEZAS, LOS DETALLES MOLECULARES Y CELULARES MEDIANTE LOS CUALES AMPK HIPOTALAMICA MODULA EL SISTEMA CENTRAL DE CONTROL DE ENERGIA, SON COMPLETAMENTE DESCONOCIDOS. ESTE PROYECTO SE CENTRA ELUCIDAR DICHOS MECANISMOS. EN CONCRETO, PLANTEAMOS QUE EL FENOTIPADO METABOLICO COMPLETO DE DOS MODELOS DE RATON KNOCKOUT (KO): 1) UNO DE LA ISOFORMA CATALITICA AMPKALPHA1 EN LAS NEURONAS POMC (PROOPIOMELANOCORTIN) DEL NUCLEO ARCUATO DEL HIPOTALAMO (ARC) Y 2) OTRO DE LA ISOFORMA CATALITICA AMPKALPHA2 EN LAS NEURONAS SF1 (STEREIDOGENIC FACTOR 1) DEL NUCLEO VENTROMEDIAL DEL HIPOTALAMO (VMH). ADEMAS, PLANTEAMOS EL ESTUDIO DE LAS INTERACCIONES ENTRE AMPKALPHA Y OTROS MECANISMOS IMPLICADOS EN LA REGULACION DEL BALANCE ENERGETICO, COMO EL METABOLISMO DE LOS ACIDOS GRASOS Y DE LAS CERAMIDAS, EL ESTRES DE RETICULO ENDOPLASMATICO (ER STRESS), LA SEÑALIZACION GLUTAMINERGICA Y LOS SISTEMAS DE NEUROPEPTIDOS HIPOTALAMICOS. EL FENOTIPADO METABOLICO DE ESTOS MODELOS GENETICAMENTE MODIFICADOS PERMITIRA CONOCER LAS ALTERACIONES EN EL BALANCE ENERGETICO (CENTRALES Y PERIFERICAS) ASOCIADAS A CAMBIOS EN LA ACTIVIDAD DE AMPK EN EL HIPOTALAMO. PARA ELLO, PLANTEAMOS EL USO DE DICHOS MODELOS MURINOS Y EXPERIMENTOS DE ACTIVACION Y ABLACION GENETICA BASADA EN LA ADMINISTRACION ESTEROTAXICA DE VIRUS EN EL HIPOTALAMO. LOS RESULTADOS OBTENIDOS DE ESTE PROYECTO CONDUCIRAN A LA IDENTIFICACION DE NUEVAS VIAS Y DIANAS PARA EL TRATAMIENTO DE LA OBESIDAD Y OTRAS PATOLOGIAS DEL BALANCE ENERGETICO. (Spanish)

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OBESITY AND ITS COMORBIDITIES ARE REACHING PANDEMIC PROPORTIONS. IT IS THEREFORE DEMANDING TO INVESTIGATE AND UNDERSTAND THE PATHOPHYSIOLOGICAL MECHANISMS THAT REGULATE ENERGY BALANCE. RECENT DATA, SOME OF THEM FROM OUR GROUP HAVE SUGGESTED THAT BESIDES THE CLASSIC ENDOCRINE AND NEUROENDOCRINE MECHANISMS, HYPOTHALAMIC AMP-ACTIVATED PROTEIN KINASE (AMPK): 1) REGULATES FOOD INTAKE; 2) CONTROLS THE PERIPHERAL LIPID METABOLISM AND GLUCOSE HOMEOSTASIS AND 3) REGULATES ENERGY EXPENDITURE THROUGH THE MODULATION OF THE THERMOGENIC PROGRAM IN THE BROWN ADIPOSE TISSUE (BAT). THE OVERALL CONCLUSION OF THIS EVIDENCE IS THAT THE MODULATION OF AMPK IS A KEY PHYSIOLOGICAL MECHANISM THAT REGULATES ENERGY BALANCE. DESPITE THESE DATA, THE MOLECULAR AND CELLULAR DETAILS BY WHICH HYPOTHALAMIC AMPK MODULATES THE CENTRAL SYSTEM CONTROLLING ENERGY BALANCE ARE COMPLETELY UNKNOWN. THIS PROJECT FOCUSES TO ELUCIDATE THESE MECHANISMS. SPECIFICALLY, WE PROPOSE THE COMPLETE METABOLIC PHENOTYPING OF TWO MODELS OF KNOCKOUT (KO) MICE: 1) ONE OF THE CATALYTIC ISOFORM AMPKALPHA1 IN THE POMC (PROOPIOMELANOCORTIN) NEURONS OF THE ARCUATE NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS (ARC) AND 2) ANOTHER OF THE CATALYTIC ISOFORM AMPKALPHA2 IN THE SF1 NEURONS (STEREIDOGENIC FACTOR 1) OF THE VENTROMEDIAL NUCLEUS OF THE HYPOTHALAMUS (VMH). IN ADDITION, WE PROPOSE THE STUDY OF THE INTERACTIONS BETWEEN AMPKALPHA AND OTHER MECHANISMS INVOLVED IN THE REGULATION OF ENERGY BALANCE, SUCH AS THE METABOLISM OF FATTY ACIDS AND CERAMIDES, ENDOPLASMIC RETICULUM STRESS (ER STRESS), GLUTAMINERGIC SIGNALING AND HYPOTHALAMIC NEUROPEPTIDES. THE METABOLIC PHENOTYPING OF THESE GENETICALLY MODIFIED MODELS WILL ALLOW TO KNOW THE ALTERATIONS IN THE ENERGY BALANCE (CENTRAL AND PERIPHERAL) ASSOCIATED WITH CHANGES IN THE ACTIVITY OF AMPK IN THE HYPOTHALAMUS. TO DO THIS, WE PROPOSE THE USE OF THESE MURINE MODELS AND EXPERIMENTS OF ACTIVATION AND GENETIC ABLATION BASED ON THE STEREOTAXIC ADMINISTRATION OF VIRUSES IN THE HYPOTHALAMUS. THE RESULTS OBTAINED FROM THIS PROJECT WILL LEAD TO THE IDENTIFICATION OF NEW PATHWAYS AND TARGETS FOR THE TREATMENT OF OBESITY AND OTHER PATHOLOGIES OF THE ENERGY BALANCE. (English)

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L’OBÉSITÉ ET SES COMORBIDITÉS ASSOCIÉES ATTEIGNENT DES PROPORTIONS PANDÉMIQUES. IL EST DONC EXIGEANT D’ÉTUDIER ET DE COMPRENDRE LES MÉCANISMES PHYSIOPATHOLOGIQUES QUI RÉGULENT L’ÉQUILIBRE ÉNERGÉTIQUE. DES DONNÉES RÉCENTES, DONT BEAUCOUP DE NOTRE GROUPE, ONT SUGGÉRÉ QU’EN PLUS DES MÉCANISMES ENDOCRINIENS ET NEUROENDOCRINIENS, LA KINASE ACTIVÉE PAR L’AMPK (AMPK) DANS L’HYPOTHALAME: 1) RÉGULE L’APPORT ALIMENTAIRE; 2) CONTRÔLE LE MÉTABOLISME DES LIPIDES PÉRIPHÉRIQUES ET L’HOMÉOSTASIE DU GLUCOSE ET 3) RÉGULE LA DÉPENSE ÉNERGÉTIQUE PAR LA MODULATION DU PROGRAMME THEROGENIC DANS LE TISSU ADIPEUX DE PARDO (TISSU ADIPEUX BRUN, MTD). LA CONCLUSION GLOBALE DE TOUTES CES PREUVES EST QUE LA MODULATION AMPK EST UN MÉCANISME PHYSIOLOGIQUE CLÉ QUI RÉGULE L’ÉQUILIBRE ÉNERGÉTIQUE. MALGRÉ CES CERTITUDES, LES DÉTAILS MOLÉCULAIRES ET CELLULAIRES PAR LESQUELS AMPK HIPOTALAMICA MODULE LE SYSTÈME CENTRAL DE CONTRÔLE DE L’ÉNERGIE SONT COMPLÈTEMENT INCONNUS. CE PROJET VISE À CLARIFIER CES MÉCANISMES. EN PARTICULIER, NOUS PROPOSONS QUE LE PHÉNOTYPAGE MÉTABOLIQUE COMPLET DE DEUX MODÈLES DE RATON KNOCKOUT (KO): 1) L’UN DES ISOFORMES CATALITIQUES AMPKALPHA1 DANS LES NEURONES POMC (PROOPIOMELANOCORTINE) DU NOYAU HYPOTHALAME ARQUATE (ARC) ET 2) DE L’ISOFORME CATALITIQUE AMPKALPHA2 DANS LES NEURONES SF1 (FACTEUR STEREIDOGENIC 1) DU NOYAU VENTROMÉDIAL DE L’HYPOTHALAME (VMH). EN OUTRE, NOUS PROPOSONS L’ÉTUDE DES INTERACTIONS ENTRE L’AMPKALPHA ET D’AUTRES MÉCANISMES IMPLIQUÉS DANS LA RÉGULATION DE L’ÉQUILIBRE ÉNERGÉTIQUE, TELS QUE LE MÉTABOLISME DES ACIDES GRAS ET DES CÉRAMIDES, LE STRESS DES RÉTICULES ENDOPLASMATIQUES (STRESSER), LA SIGNALISATION GLUTAMINERGICA ET LES SYSTÈMES DES NEUROPEPTIDES HIPOTALAMIC. LE PHÉNOTYPAGE MÉTABOLIQUE DE CES MODÈLES GÉNÉTIQUEMENT MODIFIÉS PERMETTRA DE CONNAÎTRE LES ALTÉRATIONS DE L’ÉQUILIBRE ÉNERGÉTIQUE (CENTRALE ET PÉRIPHÉRIQUE) ASSOCIÉES AUX CHANGEMENTS DE L’ACTIVITÉ DE L’AMPK DANS L’HYPOTHALAMUS. POUR CELA, NOUS PROPOSONS L’UTILISATION DE CES MODÈLES MURINS ET DES EXPÉRIENCES D’ACTIVATION ET D’ABLATION GÉNÉTIQUE BASÉES SUR L’ADMINISTRATION ESTEROTAXICA DE VIRUS DANS L’HYPOTHALAMUS. LES RÉSULTATS OBTENUS DANS LE CADRE DE CE PROJET PERMETTRONT D’IDENTIFIER DE NOUVELLES VOIES ET DE NOUVELLES CIBLES POUR LE TRAITEMENT DE L’OBÉSITÉ ET D’AUTRES PATHOLOGIES DE L’ÉQUILIBRE ÉNERGÉTIQUE. (French)

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4 December 2021

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ADIPOSITAS UND DIE DAMIT VERBUNDENEN KOMORBIDITÄTEN ERREICHEN PANDEMIEANTEILE. ES IST DAHER ANSPRUCHSVOLL, DIE PHYSIOLOGISCHEN MECHANISMEN ZU UNTERSUCHEN UND ZU VERSTEHEN, DIE DAS ENERGETISCHE GLEICHGEWICHT REGULIEREN. AKTUELLE DATEN, VIELE VON IHNEN AUS UNSERER GRUPPE, HABEN VORGESCHLAGEN, DASS AMPK-AKTIVIERTE KINASE (AMPK) IN DER HYPOTHALAME ZUSÄTZLICH ZU DEN ENDOKRINEN UND NEUROENDOCRINEN MECHANISMEN: 1) REGELT DIE NAHRUNGSAUFNAHME; 2) KONTROLLIERT PERIPHEREN LIPIDSTOFFWECHSEL UND GLUKOSE-HOMÖOSTASE UND 3) REGELT DEN ENERGIEAUFWAND DURCH DIE MODULATION DES THEROGENIC-PROGRAMMS IM PARDO-ADIPOSEGEWEBE (BRAUNES FETTGEWEBE, BVT). DIE GLOBALE SCHLUSSFOLGERUNG ALL DIESER BEWEISE IST, DASS DIE AMPK-MODULATION EIN WICHTIGER PHYSIOLOGISCHER MECHANISMUS IST, DER DIE ENERGIEBILANZ REGULIERT. TROTZ DIESER GEWISSHEIT SIND DIE MOLEKULAREN UND ZELLULÄREN DETAILS, MIT DENEN AMPK HIPOTALAMICA DAS ZENTRALE ENERGIELEITSYSTEM MODULIERT, VÖLLIG UNBEKANNT. DIESES PROJEKT KONZENTRIERT SICH AUF DIE KLÄRUNG DIESER MECHANISMEN. INSBESONDERE SCHLAGEN WIR VOR, DASS DIE VOLLSTÄNDIGE METABOLISCHE PHÄNOTYPISIERUNG VON ZWEI MODELLEN VON RATON KNOCKOUT (KO): 1) EINES DER KATALITISCHEN ISOFORM AMPKALPHA1 IN DEN POMC-NEURONEN (PROOPIOMELANOCORTIN) DES HYPOTHALAME ARQUATE-KERNES (ARC) UND 2) DER KATALISCHEN ISOFORM AMPKALPHA2 IN DEN SF1-NEURONEN (STEREIDOGENIC FAKTOR 1) DES VENTROMEDIALEN KERNS DES HYPOTHALAME (VMH). DARÜBER HINAUS SCHLAGEN WIR EINE UNTERSUCHUNG DER WECHSELWIRKUNGEN ZWISCHEN AMPKALPHA UND ANDEREN MECHANISMEN VOR, DIE AN DER REGULIERUNG DER ENERGIEBILANZ BETEILIGT SIND, WIE Z. B. DEN STOFFWECHSEL VON FETTSÄUREN UND CERAMIDEN, DEN STRESS DER ENDOPLASMATISCHEN RETICULE (ER STRESS), DIE GLUTAMINERGICA SIGNALGEBUNG UND DIE SYSTEME VON HIPOTALAMIC NEUROPEPTIDEN. DIE METABOLISCHE PHÄNOTYPISIERUNG DIESER GENTECHNISCH VERÄNDERTEN MODELLE ERMÖGLICHT ES, DIE VERÄNDERUNGEN IM ENERGETISCHEN GLEICHGEWICHT (ZENTRAL UND PERIPHER) ZU ERKENNEN, DIE MIT VERÄNDERUNGEN DER AKTIVITÄT VON AMPK IM HYPOTHALAMUS VERBUNDEN SIND. DAZU SCHLAGEN WIR DIE VERWENDUNG DIESER MURINMODELLE UND EXPERIMENTE ZUR AKTIVIERUNG UND GENETISCHEN ABLATION AUF BASIS DER ESTEROTAXICA VERABREICHUNG VON VIREN IM HYPOTHALAMUS VOR. DIE ERGEBNISSE DIESES PROJEKTS WERDEN ZUR IDENTIFIZIERUNG NEUER WEGE UND ZIELE FÜR DIE BEHANDLUNG VON FETTLEIBIGKEIT UND ANDEREN PATHOLOGIEN DES ENERGETISCHEN GLEICHGEWICHTS FÜHREN. (German)

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9 December 2021

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Santiago de Compostela

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RTI2018-101840-B-I00

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AMPKALPHA HIPOTALAMICA AND ENERGY BALANCE (Q3176759)

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