STUDY OF THE PROTECTIVE EFFECT OF THE MICROBIOME AGAINST ENTEROCOCCUS INFECTIONS. (Q3166793)

PATOGENOS RESISTENTES A ANTIBIOTICOS, TALES COMO EL ENTEROCOCO-VANCOMICINA-RESISTENTE (VRE) SON UN PROBLEMA CRECIENTE EN PACIENTES HOSPITALIZADOS Y SUELEN CAUSAR INFECCIONES TRAS EL TRATAMIENTO ANTIBIOTICO. INFECCIONES POR VRE SUELEN COMENZAR EN EL INTESTINO. EN CONDICIONES NORMALES, NUESTRO INTESTINO ESTA COLONIZADO POR CIENTOS DE BACTERIAS COMENSALES, LA MICROBIOTA, QUE INHIBE LA COLONIZACION INTESTINAL POR VRE, LO QUE SE DENOMINA "RESISTENCIA A LA COLONIZACION" (CR). POR CONTRA, LA ADMINISTRACION DE ANTIBIOTICOS ALTERA LA COMPOSICION DE LA MICROBIOTA LO QUE PERMITE A VRE COLONIZAR EL INTESTINO Y POSTERIORMENTE DISEMINAR A SANGRE DONDE PUEDE PONER EN PELIGRO LA VIDA DEL PACIENTE. POR TANTO, ENTENDER COMO Y QUE MIEMBROS DE LA MICROBIOTA CONFIEREN CR Y COMO LOS ANTIBIOTICOS PROMUEVEN LA INFECCION ES CRUCIAL SI QUEREMOS PREVENIR LAS INFECCIONES POR VRE. SIN EMBARGO, LA AUSENCIA DE TECNICAS PARA ANALIZAR LA MICROBIOTA HA DIFICULTADO EL ESTUDIO DE ESTE CLINICAMENTE RELEVANTE CAMPO. AFORTUNADAMENTE, NUEVAS TECNICAS DE SECUENCIACION MASIVA PERMITEN AHORA EL ESTUDIO DETALLADO DE LA MICROBIOTA Y SUS GENES (MICROBIOMA). NUESTRO GRUPO HA SIDO PIONERO EN APLICAR ESTA NUEVA METODOLOGIA PARA IDENTIFICAR CAMBIOS EN LA MICROBIOTA QUE PROMUEVEN LA COLONIZACION POR VRE E IDENTIFICAR AQUELLAS ESPECIES BACTERIANAS QUE CONFIEREN CR. HEMOS DEMOSTRADO QUE LA ELIMINACION DE CIERTAS BACTERIAS DE LA MICROBIOTA, INCLUIDAS BARNESIELLA, RUMINOCOCCACEAE, LACHNOSPIRACEAE, ALISTIPES, ALLOBACULUM, INCREMENTA EL RIESGO DE INFECCION. MAS AUN, LA RECONSTITUCION DE RATONES TRATADOS CON ANTIBIOTICOS CON DICHAS BACTERIAS DISMINUYE CONSIDERABLEMENTE LA COLONIZACION POR VRE. HABIENDO IDENTIFICADO BACTERIAS CONCRETAS DE LA MICROBIOTA QUE PROMUEVEN CR, EN ESTE PROYECTO PROPONEMOS IDENTIFICAR LOS MECANISMOS POR LOS CUALES DICHAS BACTERIAS CONFIEREN PROTECCION. NUESTROS RESULTADOS PUBLICADOS INDICAN QUE LA MICROBIOTA CONFIERE CR EN AUSENCIA DE COMPONENTES ESENCIALES DEL SISTEMA INMUNE. POR ELLO, EN ESTE PROYECTO NOS CENTRAREMOS EN IDENTIFICAR MECANISMOS POR LOS CUALES LA MICROBIOTA DIRECTAMENTE CONFIERE RESISTENCIA (COMPETICION POR NUTRIENTES, PRODUCCION DE SUSTANCIAS INHIBITORIAS). PARA ALCANZAR ESTE OBJETIVO, PRIMERO DEFINIREMOS LOS NUTRIENTES UTILIZADOS POR EL PATOGENO Y LAS BACTERIAS PROTECTORAS (BPS) EN EL INTESTINO DE RATONES. PARA ELLO UTILIZAREMOS TECNICAS OMICAS (METAGENOMICA Y METATRANSCRIPTOMICA) PARA IDENTIFICAR LOS GENES EXPRESADOS PARA ADQUIRIR NUTRIENTES IN VIVO, Y TECNICAS METABOLOMICAS PARA IDENTIFICAR NUTRIENTES QUE HAYAN MERMADO IN VIVO TRAS LA COLONIZACION POR VRE O BPS. ADEMAS, IDENTIFICAREMOS IN VITRO MEDIANTE "ARRAYS" LOS NUTRIENTES QUE SON ESENCIALES PARA EL CRECIMIENTO DE VRE, Y MEDIANTE UNA TECNICA DE IDENTIFICACION DE MUTANTES POR TRANSPOSICION IN VIVO, IDENTIFICAREMOS GENES QUE NECESITA VRE PARA COLONIZAR EL INTESTINO Y ADQUIRIR NUTRIENTES. UNA VEZ DEFINIDAS LAS ESTRATEGIAS UTILIZADAS POR VRE Y BPS PARA EXPLOTAR NUTRIENTES, ENSAYOS DE COMPETICION IN VITRO E IN VIVO DEMOSTRARAN EL PAPEL DE LA COMPETICION POR NUTRIENTES EN CR FRENTE A VRE. POR OTRO LADO, LOS PERFILES OMICOS IN VIVO DE LAS BPS IDENTIFICARAN POSIBLES MOLECULAS INHIBIDORAS QUE SERAN TESTADAS EN ENSAYOS DE INHIBICION DE CRECIMIENTO PARA DEFINIR EL PAPEL DE ESTAS MOLECULAS EN CR. LA INFORMACION OBTENIDA EN ESTE PROYECTO DARA LUGAR A NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS PARA COMBATIR INFECCIONES POR VRE, UN PATOGENO QUE ESTA ADQUIRIENDO RESISTENCIAS A LAS POCAS OPCIONES TERAPEUTICAS DISPONIBLES. (Spanish)

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ANTIBIOTIC-RESISTANT PATHOGENS, SUCH AS ENTEROCOCOCO-VANCOMYCIN-RESISTANT (REV) ARE A GROWING PROBLEM IN HOSPITALISED PATIENTS AND OFTEN CAUSE INFECTIONS AFTER ANTIBIOTIC TREATMENT. ERV INFECTIONS USUALLY START IN THE INTESTINE. UNDER NORMAL CONDITIONS, OUR INTESTINE IS COLONISED BY HUNDREDS OF COMMENSAL BACTERIA, THE MICROBIOTA, WHICH INHIBITS INTESTINAL COLONISATION BY VRE, WHICH IS CALLED “COLONISATION RESISTANCE” (CR). CONVERSELY, THE ADMINISTRATION OF ANTIBIOTICS ALTERS THE COMPOSITION OF THE MICROBIOTA WHICH ALLOWS VRE TO COLONISE THE INTESTINE AND THEN SPREAD TO BLOOD WHERE IT CAN ENDANGER THE PATIENT’S LIFE. THEREFORE, UNDERSTANDING HOW AND WHAT MEMBERS OF THE MICROBIOTA CONFER CR AND HOW ANTIBIOTICS PROMOTE INFECTION IS CRUCIAL IF WE WANT TO PREVENT VRE INFECTIONS. HOWEVER, THE ABSENCE OF TECHNIQUES TO ANALYSE THE MICROBIOTA HAS MADE IT DIFFICULT TO STUDY THIS CLINICALLY RELEVANT FIELD. FORTUNATELY, NEW MASS SEQUENCING TECHNIQUES NOW ALLOW THE DETAILED STUDY OF THE MICROBIOTA AND ITS GENES (MICROBIOME). OUR GROUP HAS PIONEERED THIS NEW METHODOLOGY TO IDENTIFY MICROBIOTA CHANGES THAT PROMOTE VRE COLONISATION AND IDENTIFY THOSE BACTERIAL SPECIES THAT CONFER CR. WE HAVE SHOWN THAT THE REMOVAL OF CERTAIN BACTERIA FROM THE MICROBIOTA, INCLUDING BARNESIELLA, RUMINOCOCCACEAE, LACHNOSPIRACEAE, ALISTIPES, ALLOBACULUM, INCREASES THE RISK OF INFECTION. MOREOVER, THE RECONSTITUTION OF MICE TREATED WITH ANTIBIOTICS WITH THESE BACTERIA CONSIDERABLY DECREASES THE COLONISATION BY VRE. HAVING IDENTIFIED SPECIFIC MICROBIOTA BACTERIA THAT PROMOTE CR, IN THIS PROJECT WE PROPOSE TO IDENTIFY THE MECHANISMS BY WHICH THESE BACTERIA CONFER PROTECTION. OUR PUBLISHED RESULTS INDICATE THAT THE MICROBIOTA CONFERS CR IN THE ABSENCE OF ESSENTIAL COMPONENTS OF THE IMMUNE SYSTEM. THEREFORE, IN THIS PROJECT WE WILL FOCUS ON IDENTIFYING MECHANISMS BY WHICH THE MICROBIOTA DIRECTLY CONFERS RESISTANCE (COMPETICION BY NUTRIENTS, PRODUCTION OF INHIBITORY SUBSTANCES). TO ACHIEVE THIS GOAL, WE WILL FIRST DEFINE THE NUTRIENTS USED BY THE PATHOGEN AND PROTECTIVE BACTERIA (BPS) IN THE MICE INTESTINE. FOR THIS WE WILL USE OMIC TECHNIQUES (METAGENOMICA AND METATRANSCRIPTOMICA) TO IDENTIFY GENES EXPRESSED TO ACQUIRE IN VIVO NUTRIENTS, AND METABOLOMIC TECHNIQUES TO IDENTIFY NUTRIENTS THAT HAVE DECREASED IN VIVO AFTER COLONISATION BY VRE OR BPS. IN ADDITION, WE WILL IDENTIFY IN VITRO BY “ARRAYS” THE NUTRIENTS THAT ARE ESSENTIAL FOR THE GROWTH OF VRE, AND BY MEANS OF A TECHNIQUE OF IDENTIFICATION OF MUTANTS BY TRANSPOSITION IN VIVO, WE WILL IDENTIFY GENES THAT VRE NEEDS TO COLONISE THE INTESTINE AND ACQUIRE NUTRIENTS. ONCE THE STRATEGIES USED BY VRE AND BPS TO EXPLOIT NUTRIENTS HAVE BEEN DEFINED, IN VITRO AND IN VIVO COMPETICION TESTS WILL DEMONSTRATE THE ROLE OF NUTRIENT COMPETITION IN CR VERSUS VRE. ON THE OTHER HAND, THE IN VIVO OMIC PROFILES OF BPS WILL IDENTIFY POSSIBLE INHIBITOR MOLECULES THAT WILL BE TESTED IN GROWTH INHIBITION ASSAYS TO DEFINE THE ROLE OF THESE MOLECULES IN CR. THE INFORMATION OBTAINED IN THIS PROJECT WILL GIVE RISE TO NEW THERAPEUTIC STRATEGIES TO COMBAT ERV INFECTIONS, A PATHOGEN THAT IS ACQUIRING RESISTANCE TO THE FEW THERAPEUTIC OPTIONS AVAILABLE. (English)

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12 October 2021

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LES AGENTS PATHOGÈNES RÉSISTANTS AUX ANTIBIOTIQUES, COMME ENTEROCOCOCO-RÉSISTANT À LA VANCOMYCINE (REV) SONT UN PROBLÈME CROISSANT CHEZ LES PATIENTS HOSPITALISÉS ET PROVOQUENT SOUVENT DES INFECTIONS APRÈS UN TRAITEMENT ANTIBIOTIQUE. LES INFECTIONS À VR COMMENCENT GÉNÉRALEMENT DANS L’INTESTIN. DANS DES CONDITIONS NORMALES, NOTRE INTESTIN EST COLONISÉ PAR DES CENTAINES DE BACTÉRIES COMMENSALES, LE MICROBIOTE, QUI INHIBE LA COLONISATION INTESTINALE PAR LE VRE, APPELÉ «RÉSISTANCE À LA COLONISATION» (CR). INVERSEMENT, L’ADMINISTRATION D’ANTIBIOTIQUES MODIFIE LA COMPOSITION DU MICROBIOTE QUI PERMET À VRE DE COLONISER L’INTESTIN PUIS DE SE PROPAGER AU SANG OÙ IL PEUT METTRE EN DANGER LA VIE DU PATIENT. PAR CONSÉQUENT, IL EST CRUCIAL DE COMPRENDRE COMMENT ET CE QUE LES MEMBRES DU MICROBIOTE CONFÈRENT LA CR ET COMMENT LES ANTIBIOTIQUES FAVORISENT L’INFECTION SI NOUS VOULONS PRÉVENIR LES INFECTIONS À ERV. CEPENDANT, L’ABSENCE DE TECHNIQUES D’ANALYSE DU MICROBIOTE A RENDU DIFFICILE L’ÉTUDE DE CE DOMAINE CLINIQUEMENT PERTINENT. HEUREUSEMENT, LES NOUVELLES TECHNIQUES DE SÉQUENÇAGE DE MASSE PERMETTENT MAINTENANT L’ÉTUDE DÉTAILLÉE DU MICROBIOTE ET DE SES GÈNES (MICROBIOME). NOTRE GROUPE A PIONNÉ CETTE NOUVELLE MÉTHODOLOGIE POUR IDENTIFIER LES CHANGEMENTS DE MICROBIOTES QUI FAVORISENT LA COLONISATION DES ERV ET IDENTIFIER LES ESPÈCES BACTÉRIENNES QUI CONFÈRENT LA CR. NOUS AVONS MONTRÉ QUE L’ÉLIMINATION DE CERTAINES BACTÉRIES DU MICROBIOTE, DONT BARNESIELLA, RUMINOCOCCACEAE, LACHNOSPIRACEAE, ALISTIPES, ALLOBACULUM, AUGMENTE LE RISQUE D’INFECTION. DE PLUS, LA RECONSTITUTION DE SOURIS TRAITÉES AVEC DES ANTIBIOTIQUES AVEC CES BACTÉRIES DIMINUE CONSIDÉRABLEMENT LA COLONISATION PAR VRE. APRÈS AVOIR IDENTIFIÉ DES BACTÉRIES MICROBIOTES SPÉCIFIQUES QUI FAVORISENT LE CR, NOUS PROPOSONS DANS CE PROJET D’IDENTIFIER LES MÉCANISMES PAR LESQUELS CES BACTÉRIES CONFÈRENT UNE PROTECTION. NOS RÉSULTATS PUBLIÉS INDIQUENT QUE LE MICROBIOTE CONFÈRE LE CR EN L’ABSENCE DE COMPOSANTS ESSENTIELS DU SYSTÈME IMMUNITAIRE. PAR CONSÉQUENT, DANS CE PROJET, NOUS NOUS CONCENTRERONS SUR L’IDENTIFICATION DES MÉCANISMES PAR LESQUELS LE MICROBIOTE CONFÈRE DIRECTEMENT LA RÉSISTANCE (COMPETICION PAR LES NUTRIMENTS, PRODUCTION DE SUBSTANCES INHIBITRICES). POUR ATTEINDRE CET OBJECTIF, NOUS ALLONS D’ABORD DÉFINIR LES NUTRIMENTS UTILISÉS PAR L’AGENT PATHOGÈNE ET LES BACTÉRIES PROTECTRICES (BPS) DANS L’INTESTIN DE SOURIS. POUR CELA, NOUS UTILISERONS DES TECHNIQUES OMIQUES (METAGENOMICA ET METATRANSCRIPTOMICA) POUR IDENTIFIER LES GÈNES EXPRIMÉS POUR ACQUÉRIR DES NUTRIMENTS IN VIVO, ET DES TECHNIQUES MÉTABOLOMIQUES POUR IDENTIFIER LES NUTRIMENTS QUI ONT DIMINUÉ IN VIVO APRÈS LA COLONISATION PAR VRE OU BPS. EN OUTRE, NOUS ALLONS IDENTIFIER IN VITRO PAR DES «ARRACHES» LES NUTRIMENTS QUI SONT ESSENTIELS À LA CROISSANCE DE L’ERV, ET AU MOYEN D’UNE TECHNIQUE D’IDENTIFICATION DES MUTANTS PAR TRANSPOSITION IN VIVO, NOUS IDENTIFIERONS LES GÈNES DONT LE VRE A BESOIN POUR COLONISER L’INTESTIN ET ACQUÉRIR DES NUTRIMENTS. UNE FOIS QUE LES STRATÉGIES UTILISÉES PAR LE VRE ET LE BPS POUR EXPLOITER LES NUTRIMENTS AURONT ÉTÉ DÉFINIES, LES ESSAIS DE COMPETICION IN VITRO ET IN VIVO DÉMONTRERONT LE RÔLE DE LA COMPÉTITION DES NUTRIMENTS DANS LE CR PAR RAPPORT À L’ERV. D’AUTRE PART, LES PROFILS OMIQUES IN VIVO DU BPS PERMETTRONT D’IDENTIFIER D’ÉVENTUELLES MOLÉCULES INHIBITRICES QUI SERONT TESTÉES DANS LES ESSAIS D’INHIBITION DE LA CROISSANCE AFIN DE DÉFINIR LE RÔLE DE CES MOLÉCULES DANS LA CR. LES INFORMATIONS OBTENUES DANS LE CADRE DE CE PROJET DONNERONT LIEU À DE NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES DE LUTTE CONTRE LES INFECTIONS À VER, UN AGENT PATHOGÈNE QUI ACQUIERT UNE RÉSISTANCE AUX QUELQUES OPTIONS THÉRAPEUTIQUES DISPONIBLES. (French)

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4 December 2021

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ANTIBIOTIKARESISTENTE KRANKHEITSERREGER WIE ENTEROCOCOCOCO-VANCOMYCIN-RESISTENT (REV) SIND EIN WACHSENDES PROBLEM BEI KRANKENHAUSPATIENTEN UND VERURSACHEN OFT INFEKTIONEN NACH DER ANTIBIOTIKABEHANDLUNG. ERV-INFEKTIONEN BEGINNEN IN DER REGEL IM DARM. UNTER NORMALEN BEDINGUNGEN WIRD UNSER DARM VON HUNDERTEN VON KOMMENSALBAKTERIEN BESIEDELT, DER MIKROBIOTA, DIE DIE DARMBESIEDLUNG DURCH VRE HEMMT, DIE ALS „KOLONISATIONSRESISTENZ“ (CR) BEZEICHNET WIRD. UMGEKEHRT VERÄNDERT DIE VERABREICHUNG VON ANTIBIOTIKA DIE ZUSAMMENSETZUNG DER MIKROBIOTA, DIE ES VRE ERMÖGLICHT, DEN DARM ZU KOLONISIEREN UND DANN AUF BLUT ZU VERBREITEN, WO ES DAS LEBEN DES PATIENTEN GEFÄHRDEN KANN. DAHER IST ZU VERSTEHEN, WIE UND WELCHE MITGLIEDER DER MIKROBIOTA CR ÜBERTRAGEN UND WIE ANTIBIOTIKA INFEKTIONEN FÖRDERN, WENN WIR VRE-INFEKTIONEN VERHINDERN WOLLEN. DAS FEHLEN VON TECHNIKEN ZUR ANALYSE DER MIKROBIOTA HAT ES JEDOCH SCHWIERIG GEMACHT, DIESES KLINISCH RELEVANTE FELD ZU UNTERSUCHEN. GLÜCKLICHERWEISE ERMÖGLICHEN NEUE MASSENSEQUENZIERUNGSTECHNIKEN NUN DIE DETAILLIERTE UNTERSUCHUNG DER MIKROBIOTA UND SEINER GENE (MIKROBIOM). UNSERE GRUPPE HAT DIESE NEUE METHODE VORANGEBRACHT, UM MIKROBIOTA-ÄNDERUNGEN ZU IDENTIFIZIEREN, DIE DIE VRE-BESIEDLUNG FÖRDERN UND JENE BAKTERIELLEN ARTEN IDENTIFIZIEREN, DIE CR VERLEIHEN. WIR HABEN GEZEIGT, DASS DIE ENTFERNUNG BESTIMMTER BAKTERIEN AUS DER MIKROBIOTA, EINSCHLIESSLICH BARNESIELLA, RUMINOCOCCACEAE, LACHNOSPIRACEAE, ALISTIPES, ALLOBACULUM, DAS INFEKTIONSRISIKO ERHÖHT. DARÜBER HINAUS VERRINGERT DIE REKONSTITUTION VON MÄUSEN, DIE MIT ANTIBIOTIKA MIT DIESEN BAKTERIEN BEHANDELT WURDEN, DIE KOLONISATION DURCH VRE ERHEBLICH. NACHDEM WIR SPEZIFISCHE MIKROBIOTABAKTERIEN IDENTIFIZIERT HABEN, DIE CR FÖRDERN, SCHLAGEN WIR IN DIESEM PROJEKT VOR, DIE MECHANISMEN ZU IDENTIFIZIEREN, MIT DENEN DIESE BAKTERIEN SCHUTZ GEWÄHREN. UNSERE VERÖFFENTLICHTEN ERGEBNISSE DEUTEN DARAUF HIN, DASS DIE MIKROBIOTA CR IN ERMANGELUNG WESENTLICHER KOMPONENTEN DES IMMUNSYSTEMS VERLEIHT. DAHER KONZENTRIEREN WIR UNS IN DIESEM PROJEKT DARAUF, MECHANISMEN ZU IDENTIFIZIEREN, MIT DENEN DIE MIKROBIOTA DIREKT RESISTENZ VERLEIHT (COMPETICION DURCH NÄHRSTOFFE, HERSTELLUNG VON HEMMENDEN SUBSTANZEN). UM DIESES ZIEL ZU ERREICHEN, DEFINIEREN WIR ZUNÄCHST DIE NÄHRSTOFFE, DIE VON DEN KRANKHEITSERREGERN UND SCHUTZBAKTERIEN (BPS) IM MÄUSENDARM VERWENDET WERDEN. DAZU WERDEN WIR OMIC TECHNIKEN (METAGENOMICA UND METATRANSCRIPTOMICA) VERWENDEN, UM GENE ZU IDENTIFIZIEREN, DIE ZUM ERWERB VON IN VIVO NÄHRSTOFFEN AUSGEDRÜCKT WURDEN, UND METABOLOMISCHE TECHNIKEN, UM NÄHRSTOFFE ZU IDENTIFIZIEREN, DIE NACH DER KOLONISIERUNG DURCH VRE ODER BPS IN VIVO ABGENOMMEN HABEN. DARÜBER HINAUS IDENTIFIZIEREN WIR IN VITRO DURCH „ARRAYS“ DIE NÄHRSTOFFE, DIE FÜR DAS WACHSTUM VON VRE UNERLÄSSLICH SIND, UND DURCH EINE TECHNIK ZUR IDENTIFIZIERUNG VON MUTANTEN DURCH UMSETZUNG IN VIVO IDENTIFIZIEREN WIR GENE, DIE VRE BENÖTIGT, UM DEN DARM ZU KOLONISIEREN UND NÄHRSTOFFE ZU ERWERBEN. SOBALD DIE VON VRE UND BPS ZUR NÄHRSTOFFGEWINNUNG VERWENDETEN STRATEGIEN DEFINIERT SIND, WERDEN IN-VITRO- UND IN-VIVO-COMPETICION-TESTS DIE ROLLE DES NÄHRSTOFFWETTBEWERBS IM CR VERSUS VRE ZEIGEN. AUF DER ANDEREN SEITE WERDEN DIE IN VIVO OMIC PROFILE VON BPS MÖGLICHE INHIBITORMOLEKÜLE IDENTIFIZIEREN, DIE IN WACHSTUMSHEMMUNGSTESTS GETESTET WERDEN, UM DIE ROLLE DIESER MOLEKÜLE IN CR ZU DEFINIEREN. DIE IN DIESEM PROJEKT GEWONNENEN INFORMATIONEN WERDEN ZU NEUEN THERAPEUTISCHEN STRATEGIEN ZUR BEKÄMPFUNG VON ERV-INFEKTIONEN FÜHREN, EINEM ERREGER, DER RESISTENZ GEGEN DIE WENIGEN VERFÜGBAREN THERAPEUTISCHEN MÖGLICHKEITEN ERHÄLT. (German)

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9 December 2021

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