DITERPENES AS NEW MODELS OF PHARMACOS IN NEURONAL REGENERATION THERAPIES (Q3145165)

LOS TRASTORNOS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL DE DIFERENTES ETIOLOGIAS SON MUY FRECUENTES ENTRE LA POBLACION EUROPEA Y PROVOCAN UN ELEVADO COSTO POR PACIENTE. ESTE TIPO DE TRASTORNOS CAUSA DAÑO CEREBRAL Y PRODUCE MUERTE NEURONAL Y DEFICITS COGNITIVOS IRREVERSIBLES O ALTERACION SENSITIVO-MOTORA. ACTUALMENTE NO HAY UN TRATAMIENTO EFECTIVO DISPONIBLE PARA COMPENSAR LA PERDIDA NEURONAL. EL DESCUBRIMIENTO DE LA NEUROGENESIS EN EL CEREBRO ADULTO, QUE REVELA LA CAPACIDAD DEL SNC PARA GENERAR NUEVAS NEURONAS A PARTIR DE CELULAS MADRE NEURALES (NSC), HA ABIERTO UNA NUEVA PERSPECTIVA EN EL DESARROLLO DE TERAPIAS PARA ESTE TIPO DE TRASTORNOS. SIN EMBARGO, EL CEREBRO DE LOS MAMIFEROS TIENE UNA LIMITADA CAPACIDAD DE AUTORREPARACION Y REGENERACION NEURONAL. EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS DISEÑADAS PARA SUPERAR ESTA LIMITACION PODRIA TRANSFORMAR LA FORMA DE TRATAR A LOS PACIENTES CON UNA VARIEDAD CONSIDERABLE DE TRASTORNOS NEUROLOGICOS. EN UNA PROPUESTA ANTERIOR, NUESTRO GRUPO HA ENCONTRADO QUE LA ACTIVIDAD MODULADORA DE ISOZIMAS DE PKC ESPECIFICAS POR DITERPENOS CON ESQUELETO DE LATIRANO (INGOLES) O TIGLIANO (FORBOLES Y 12-DESOXIFORBOLES) CONDUCE A LA FORMACION DE NUEVAS NEURONAS MADURAS EN LESIONES Y EN NICHOS NEUROGENICOS. HEMOS ENCONTRADO QUE DISTINTOS ESTERES DE FORBOL E INGOL PRODUCEN DISTINTAS RESPUESTA BIOLOGICA, QUEDANDO POR ESTABLECER, EN UNA BASE MAS AMPLIA, LA RELACION ENTRE LA NATURALEZA DE LOS GRUPOS ESTER Y LA CAPACIDAD DE LOS COMPUESTOS PARA ACTIVAR ISOENZIMAS PKC ESPECIFICAS._x000D_ INGOLES Y 12-DESOXIFORBOLES PUEDEN OBTENERSE, EN MUY PEQUEÑA CANTIDAD, DE PLANTAS DE LA FAMILIA EUPHORBIACEAE. ESTE ES EL CASO DE ER272 Y EOF2, QUE SON NECESARIOS PARA EL DESARROLLO DEL SUBPROYECTO 1. PARA SU SUMINISTRO, PROCEDERIAMOS A AISLARLOS DE FUENTES CONOCIDAS. SI BIEN, PARA UN DESARROLLO ADICIONAL COMO AGENTES TERAPEUTICOS, ES NECESARIO EL HALLAZGO DE FUENTES MAS ACCESIBLES PARA LO QUE PROPONEMOS EXPLORAR LA PRODUCCION DE DITERPENOS RELEVANTES POR MICROORGANISMOS ENDOFITOS. _x000D_ POR OTRO LADO, PROPONEMOS REALIZAR TRANSFORMACIONES QUIMICAS, ENZIMATICAS O MICROBIOLOGICAS DE FORBOLES, 12-DESOXIFORBOLES E INGOLES, PREVIAMENTE AISLADOS DE FUENTES NATURALES Y EVALUAR LOS COMPUESTOS SEMISINTETICOS, CON EL FIN DE ESTABLECER LAS CARACTERISTICAS ESTRUCTURALES ASOCIADAS A LA PROMOCION DE TUMOR, A LA PROLIFERACION O DIFERENCIACION A NEURONA DE NSC Y ASI PODER OBTENER COMPUESTOS CON MEJOR PERFIL TERAPEUTICO. _x000D_ LA BIOTRANSFORMACION DE PRODUCTOS NATURALES, ES UNA METODOLOGIA BIEN ESTABLECIDA PARA LA INTRODUCCION DE GRUPOS FUNCIONALES EN POSICIONES INACTIVADAS. ADEMAS LAS TRANSFORMACIONES CON HONGOS SE EMPLEAN COMO MODELO DE METABOLISMO EN FASE I DE FARMACOS, LO QUE MUESTRA MUCHAS VENTAJAS SOBRE EL USO DE MODELOS ANIMALES. INTENTOS PREVIOS DE BIOTRANSFORMACIONES DE FORBOLES NO CONDUJERON A PRODUCTOS DE TRANSFORMACION LO QUE PUEDE DEBERSE AL USO DE MICROORGANISMOS INADECUADOS, O A LA NECESIDAD DE SISTEMAS ENZIMATICOS MAS ESPECIFICOS. UNA ALTERNATIVA, PARA EXPLORAR LA FASE I DEL METABOLISMO, ES EMPLEAR ENZIMAS UNIDAS A MEMBRANAS MICROSOMALES DE LEVADURAS. A TRAVES DE LA COLABORACION CON LA UNIVERSIDAD DE MONTFORT, NUESTRO GRUPO TIENE ACCESO A UNA COLECCION DE CITOCROMOS P450 RECOMBINANTES HUMANAS (CYPS), CLONADAS EN LEVADURAS, INCLUIDAS LAS DEL CEREBRO. PROPONEMOS SU USO TANTO PARA EVALUAR LA RESPUESTA, SOBRE CYPS SELECCIONADAS, DE COMPUESTOS PREPARADOS EN ESTE PROYECTO, COMO PARA MODELAR, CON MAYOR FIDELIDAD, SU METABOLISMO DE FASE I EN EL CEREBRO. (Spanish)

0 references

ACUTE OR CHRONIC CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS OF DIFFERENT ETIOLOGIES SUCH AS CEREBROVASCULAR, TRAUMATIC OR NEURODEGENERATIVE ARE VERY FREQUENT AMONG THE EUROPEAN POPULATION AND RESULT IN AN ELEVATED COST PER PATIENT. THIS TYPE OF DISORDERS CAUSE BRAIN DAMAGE PRODUCING NEURONAL DEATH AND IRREVERSIBLE COGNITIVE DEFICITS OR SENSORY-MOTOR ALTERATION. NO EFFECTIVE TREATMENT IS CURRENTLY AVAILABLE TO COMPENSATE NEURONAL LOSS; HOWEVER, THE DISCOVERY OF NEUROGENESIS IN THE ADULT BRAIN REVEALING THE CAPACITY OF THE CNS TO GENERATE NEW NEURONS FROM NEURAL STEM CELLS (NSC) HAS LED TO A NEW PERSPECTIVE IN THE DEVELOPMENT OF THERAPIES FOR THIS TYPE OF DISORDERS. YET THE MAMMALIAN BRAIN HAS A LIMITED CAPACITY FOR SELF-REPAIR AND NEURONAL REGENERATION, THE DEVELOPMENT OF NEW STRATEGIES DESIGNED TO OVERCOME THIS LIMITATION MAY TRANSFORM HOW WE COULD TREAT PATIENTS WITH A CONSIDERABLE VARIETY OF NEUROLOGICAL DISORDERS. IN A PREVIOUS PROPOSAL, WE HAVE FOUND THAT MODULATING ACTIVITY OF SPECIFIC PKC ISOZYMES BY DITERPENE COMPOUNDS (PHORBOL AND LATHYRANES) LEADS TO THE FORMATION OF NEW MATURE NEURONS IN INJURIES AND IN NEUROGENIC NICHES. WE FOUND THAT THE NATURE OF THE SIDE CHAINS ON PHORBOLS AND LATHYRANES, LEAD TO A MODULATION OF THEIR BIOLOGICAL RESPONSE. THEREFORE, IT IS IMPORTANT TO ESTABLISH, ON A WIDER BASE, THE RELATIONSHIP BETWEEN THEIR STRUCTURE AND THEIR ABILITY TO ACTIVATE SPECIFIC PKC ISOZYMES. _x000D_ THESE KIND OF DITERPENES CAN BE OBTAINED, IN MINUTE AMOUNTS, FROM PLANTS BELONGING TO EUPHORBIACEAE FAMILY. THIS IS THE CASE FOR ER272, EOF2, WHICH ARE NEEDED FOR THE DEVELOPMENT OF SUBPROJECT 1. ISOLATION FROM ADEQUATE SOURCES WILL BE CARRIED OUT IN ORDER TO MEET THE SUPPLY REQUIREMENTS. NEVERTHELESS, ANY FURTHER DEVELOPMENT AS THERAPEUTIC AGENTS FOR THESE KIND OF COMPOUNDS REQUIRES THE FINDING OF MORE ACCESSIBLE SOURCES. WE HEREIN PROPOSE TO EXPLORE ENDOPHYTIC MICROORGANISMS AS A NEW SOURCE OF RELEVANT DITERPENES. _x000D_ ON THE OTHER HAND, IN ORDER TO OBTAIN COMPOUNDS WITH A BETTER THERAPEUTIC PROFILE, CHEMICAL, ENZYMATIC AND MICROBIOLOGICAL TRANSFORMATIONS ON PHORBOLS AND LATHYRANES, PREVIOUSLY ISOLATED FROM NATURAL SOURCES, WILL PERFORMED, AND SEMISYNTHETIC COMPOUNDS WILL BE EVALUATED WITH THE AIM TO FIND THE STRUCTURAL FEATURES ASSOCIATED WITH TUMOR PROMOTION (TO BE AVOIDED), NPC PROLIFERATION OR NPC DIFFERENTIATION INTO NEURONS. _x000D_ MICROBIAL BIOTRANSFORMATION OF NATURAL PRODUCTS IS AN ESTABLISHED METHODOLOGY FOR THE INTRODUCTION OF FUNCTIONAL GROUPS AT INACTIVATED POSITIONS. FURTHERMORE, FUNGAL BIOTRANSFORMATION HAVE LONG BEEN ESTABLISHED AS A MODEL OF PHASE I METABOLISM OF DRUGS AND SHOW ADVANTAGES TO THE USE OF ANIMAL MODELS. PREVIOUS RESULTS FROM THE BIOTRANSFORMATION OF SELECTED PHORBOLS BY FUNGI SHOW AN INTRIGUING SCARCITY OF BIOTRANSFORMATION PRODUCTS. THIS MAY BE DUE TO THE USE OF INADEQUATE MICROORGANISMS AS MODELS, OR THE NEED OF MORE SPECIFIC ENZYMATIC SYSTEMS. AN ALTERNATIVE TO THE USE OF MICROBIAL SYSTEMS TO EXPLORE PHASE I METABOLISM, IS THE EMPLOYMENT OF ACTIVE MICROSOME-BOUND ENZYMES ISOLATED FROM RECOMBINANT BAKER'S YEAST. THROUGH A COLLABORATION WITH DE MONTFORT UNIVERSITY (UK), WE HAVE ACCESS TO A COLLECTION OF RECOMBINANT HUMAN CYTOCHROME P450 (CYPS), INCLUDING THOSE FOUND IN THE BRAIN. WE PROPOSE TO USE THEM BOTH TO TEST THE INHIBITORY (OR AGONIST) RESPONSE ON SELECTED CYPS OF SPECIFIC COMPOUNDS TO BE PREPARED IN THIS PROJECT, AND TO MODEL, MORE FAITHFULLY, THE PHASE I METABOLISM OF SELECTED BIOACTIVE COMPOUNDS IN THE BRAIN. (English)

0 references

LES TROUBLES DU SYSTÈME NERVEUX CENTRAL DES DIFFÉRENTES ÉTIOLOGIES SONT TRÈS FRÉQUENTS AU SEIN DE LA POPULATION EUROPÉENNE ET CAUSENT UN COÛT ÉLEVÉ PAR PATIENT. CE TYPE DE TROUBLES PROVOQUE DES LÉSIONS CÉRÉBRALES ET PROVOQUE LA MORT NEURONALE ET DES DÉFICITS COGNITIFS IRRÉVERSIBLES OU UNE ALTÉRATION SENSORIELLE-MOTEUR. IL N’EXISTE ACTUELLEMENT AUCUN TRAITEMENT EFFICACE POUR COMPENSER LA PERTE NEURONALE. LA DÉCOUVERTE DE LA NEUROGENÈSE DANS LE CERVEAU ADULTE, QUI RÉVÈLE LA CAPACITÉ DU SNC À GÉNÉRER DE NOUVEAUX NEURONES À PARTIR DE CELLULES SOUCHES NEURALES (NSC), A OUVERT UNE NOUVELLE PERSPECTIVE DANS LE DÉVELOPPEMENT DE THÉRAPIES POUR CE TYPE DE TROUBLES. CEPENDANT, LE CERVEAU DES MAMMIFÈRES A UNE CAPACITÉ LIMITÉE D’AUTORREPARATION ET DE RÉGÉNÉRATION NEURONALE. L’ÉLABORATION DE NOUVELLES STRATÉGIES VISANT À SURMONTER CETTE LIMITATION POURRAIT TRANSFORMER LA FAÇON DONT LES PATIENTS SOUFFRANT D’UNE GRANDE VARIÉTÉ DE TROUBLES NEUROLOGIQUES SONT TRAITÉS. DANS UNE PROPOSITION PRÉCÉDENTE, NOTRE GROUPE A CONSTATÉ QUE L’ACTIVITÉ MODULATRICE DES ISOZYMES DE PKC SPÉCIFIÉS PAR LES DITERPÈNES AVEC LE SQUELETTE DE LATIRANO (INGOLES) OU DE TIGLIANO (FORBOLES ET 12-DESOXIFORBOLES) CONDUIT À LA FORMATION DE NOUVEAUX NEURONES MATURES DANS LES LÉSIONS ET LES NICHES NEUROGÉNIQUES. Nous avons constaté que plusieurs stratégies de forbole et d’Ingol produisent des réponses biologiques différentes qui, en stabilisant, dans une bien plus grande mesure, la relation entre la nature des groupes ESTER et la capacité des compétitions à activer ISOENZIMAS SPECIFIC PKC._x000D_ INGOLES ET 12-DESOXIFORBOLES sont capables de se rencontrer, en très petite quantité, de PLANTS de la FAMILIE EUPHORBIACEAE. C’EST LE CAS POUR ER272 ET EOF2, QUI SONT NÉCESSAIRES AU DÉVELOPPEMENT DU SOUS-PROJET 1. POUR LEUR APPROVISIONNEMENT, NOUS PROCÉDONS POUR LES ISOLER DE SOURCES CONNUES. BIEN QUE, POUR LE DÉVELOPPEMENT ULTÉRIEUR EN TANT QU’AGENTS THÉRAPEUTIQUES, IL EST NÉCESSAIRE DE TROUVER DES SOURCES PLUS ACCESSIBLES POUR CE QUE NOUS PROPOSONS D’EXPLORER LA PRODUCTION DE DITERPÈNES PERTINENTS PAR LES MICRO-ORGANISMES ENDOPHITE. _x000D_ de l’autre côté, nous PROPONISE TRANSFORMATIONS chimicales, ENZIMATIQUES OU microbiologiques de forboles, 12-DESOXIFORBOLES et INGOLES, PRÉVIANCE DES FUENTS NATURAUX ET ÉVALUAT SEMISINTETIQUE compose, avec la fin de la stabilisation de la CHARACTERISTIQUE STRUCTURELLE ASSOCIÉ À LA PROMOTION DU TUMOR, vers LA PROLIFERATION OU DIFFÉRENCEMENT À Neurona DU NSC ET DE TRAVAIL VOUS pouvez AUTRES COMPURES AVEC LE MEILLEUR PERFIL Terapeutico. _x000D_ la biotransformation des PRODUITS NATURAUX, est une métadologie bien établie POUR L’INTRODUCTION DES GROUPES FONCTIONNELS en positions inactivées. EN OUTRE, LES TRANSFORMATIONS FONGIQUES SONT UTILISÉES COMME MODÈLE DE MÉTABOLISME PHARMACOLOGIQUE DE PHASE I, CE QUI PRÉSENTE DE NOMBREUX AVANTAGES PAR RAPPORT À L’UTILISATION DE MODÈLES ANIMAUX. LES TENTATIVES PRÉCÉDENTES DE BIOTRANSFORMATIONS DE FORBOLES N’ONT PAS CONDUIT À DES PRODUITS DE TRANSFORMATION QUI POURRAIENT ÊTRE DUS À L’UTILISATION DE MICRO-ORGANISMES INAPPROPRIÉS OU À LA NÉCESSITÉ DE SYSTÈMES ENZYMATIQUES PLUS SPÉCIFIQUES. UNE ALTERNATIVE, POUR EXPLORER LA PHASE I DU MÉTABOLISME, EST D’UTILISER LES ENZYMES UNITED AUX MEMBRANES MICROSOMALES DES LEVURES. GRÂCE À LA COLLABORATION AVEC L’UNIVERSITÉ DE MONTFORT, NOTRE GROUPE A ACCÈS À UNE COLLECTION DE CYTOCHROMES HUMAINS RECOMBINANTS P450 (CYPS), CLONÉS DANS DES LEVURES, Y COMPRIS CELLES DU CERVEAU. NOUS PROPOSONS SON UTILISATION À LA FOIS POUR ÉVALUER LA RÉPONSE, SUR DES CYP SÉLECTIONNÉS, DE COMPOSÉS PRÉPARÉS DANS CE PROJET, ET POUR MODÉLISER, AVEC UNE PLUS GRANDE FIDÉLITÉ, LEUR MÉTABOLISME DE PHASE I DANS LE CERVEAU. (French)

point in time

2 December 2021

0 references

STÖRUNGEN DES ZENTRALEN NERVENSYSTEMS VERSCHIEDENER ÄTIOLOGIEN SIND BEI DER EUROPÄISCHEN BEVÖLKERUNG SEHR HÄUFIG UND VERURSACHEN HOHE KOSTEN PRO PATIENT. DIESE ART VON STÖRUNGEN VERURSACHT HIRNSCHÄDEN UND VERURSACHT NEURONALEN TOD UND IRREVERSIBLE KOGNITIVE DEFIZITE ODER SENSORISCH-MOTORISCHE VERÄNDERUNGEN. DERZEIT GIBT ES KEINE WIRKSAME BEHANDLUNG ZUR KOMPENSATION VON NEURONALEN VERLUSTEN. DIE ENTDECKUNG DER NEUROGENESE IM ERWACHSENEN GEHIRN, DIE DIE FÄHIGKEIT DES ZNS ZEIGT, NEUE NEURONEN AUS NEURONALEN STAMMZELLEN (NSCS) ZU ERZEUGEN, HAT EINE NEUE PERSPEKTIVE IN DER ENTWICKLUNG VON THERAPIEN FÜR DIESE ART VON STÖRUNGEN ERÖFFNET. ALLERDINGS VERFÜGT DAS GEHIRN VON SÄUGETIEREN ÜBER EINE BEGRENZTE KAPAZITÄT FÜR AUTORREPARATION UND NEURONALE REGENERATION. DIE ENTWICKLUNG NEUER STRATEGIEN ZUR ÜBERWINDUNG DIESER EINSCHRÄNKUNG KÖNNTE DIE ART UND WEISE VERÄNDERN, WIE PATIENTEN MIT EINER BETRÄCHTLICHEN VIELFALT NEUROLOGISCHER STÖRUNGEN BEHANDELT WERDEN. IN EINEM FRÜHEREN VORSCHLAG HAT UNSERE GRUPPE FESTGESTELLT, DASS DIE MODULIERENDE AKTIVITÄT VON PKC-ISOZYMEN, DIE VON DITERPENEN MIT SKELETT VON LATIRANO (INGOLES) ODER TIGLIANO (FORBOLES UND 12-DESOXIFORBOLES) SPEZIFIZIERT WERDEN, ZUR BILDUNG VON NEUEN REIFEN NEURONEN IN LÄSIONEN UND NEUROGENEN NISCHEN FÜHRT. Wir haben festgestellt, dass mehrere Forbol- und Ingol-Strategien unterschiedliche biologische Antworten liefern, die durch eine viel größere Stabilisierung des Verhältnisses zwischen der Natur der ESTER-Gruppen und der Fähigkeit von Wettbewerben, ISOENZIMAS SPECIFIC PKC._x000D_ INGOLES UND 12-DESOXIFORBOLES zu aktivieren, in einer sehr geringen Menge von PLANTS der EUPHORBIACEAEMI FALY aufeinander treffen können. DIES GILT FÜR ER272 UND EOF2, DIE FÜR DIE ENTWICKLUNG DES TEILPROJEKTS 1 ERFORDERLICH SIND. FÜR IHRE VERSORGUNG, WIR VERFAHREN, UM SIE AUS BEKANNTEN QUELLEN ZU ISOLIEREN. FÜR DIE WEITERENTWICKLUNG ALS THERAPEUTISCHE WIRKSTOFFE IST ES JEDOCH NOTWENDIG, BESSER ZUGÄNGLICHE QUELLEN FÜR DAS ZU FINDEN, WAS WIR VORSCHLAGEN, UM DIE PRODUKTION RELEVANTER DITERPENE DURCH ENDOPHITE-MIKROORGANISMEN ZU ERFORSCHEN. _x000D_ von der anderen Seite, wir PROPONISE chimical TRANSFORMATIONEN, ENZIMATIK ODER Mikrobiologik von Forbolen, 12-DESOXIFORBOLES und INGOLES, PREVIANCE ISSUED OF NATURAL FUENTEN UND EVALUATE SEMISINTETIC komponiert, mit dem Ende der Stabilisierung der STRUKTURAL CHARACTERISTICS ASSOZIERUNG DES TUMOR, zur PROLIFERATION oder DIFFERENCEMENT zur Neurona von NSC und WORK, die Sie mit dem besten PERFIL Terapeutico kompromittieren können. _x000D_ die Biotransformation von NATURAL PRODUCTS, ist eine etablierte Metodologie für die INTRODUCTION OF FUNCTIONAL GROUPS in inaktivierten Positionen. DARÜBER HINAUS WERDEN PILZTRANSFORMATIONEN ALS PHASE-I-ARZNEISTOFFWECHSELMODELL VERWENDET, DAS GEGENÜBER DEM EINSATZ VON TIERMODELLEN VIELE VORTEILE ZEIGT. FRÜHERE VERSUCHE ZUR BIOTRANSFORMATION VON FORBOLES FÜHRTEN NICHT ZU TRANSFORMATIONSPRODUKTEN, DIE MÖGLICHERWEISE AUF DEN EINSATZ UNGEEIGNETER MIKROORGANISMEN ODER AUF DIE NOTWENDIGKEIT SPEZIFISCHERER ENZYMSYSTEME ZURÜCKZUFÜHREN SIND. EINE ALTERNATIVE, UM PHASE I DES STOFFWECHSELS ZU ERFORSCHEN, IST DIE VERWENDUNG VON ENZYMEN, DIE MIT MIKROSOMALEN MEMBRANEN VON HEFEN VERBUNDEN SIND. DURCH DIE ZUSAMMENARBEIT MIT DER UNIVERSITÄT VON MONTFORT HAT UNSERE GRUPPE ZUGANG ZU EINER SAMMLUNG VON HUMANEN REKOMBINANTEN P450-CYTOCHROMEN (CYPS), DIE IN HEFEN GEKLONT WERDEN, EINSCHLIESSLICH DER DES GEHIRNS. WIR SCHLAGEN VOR, SOWOHL DIE REAKTION AUF AUSGEWÄHLTE CYPS VON IN DIESEM PROJEKT VORBEREITETEN VERBINDUNGEN ZU BEWERTEN, ALS AUCH ZUR MODELLIERUNG IHRES PHASE-I-METABOLISMUS IM GEHIRN MIT GRÖSSERER TREUE. (German)

point in time

9 December 2021

0 references

location (string)

Puerto Real

0 references

Identifiers

Spanish Kohesio ID

RTI2018-099908-B-C22

0 references

DITERPENES AS NEW MODELS OF PHARMACOS IN NEURONAL REGENERATION THERAPIES (Q3145165)

Statements

Identifiers

Navigation menu

Search