TUMOR METABOLISM AND REGULATION BY MIRNA AS DETERMINANTS OF THE DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS OF MELATONIN (Q3136375)
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Project Q3136375 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | TUMOR METABOLISM AND REGULATION BY MIRNA AS DETERMINANTS OF THE DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS OF MELATONIN |
Project Q3136375 in Spain |
Statements
116,160.0 Euro
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145,200.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2015
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31 March 2018
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UNIVERSIDAD DE OVIEDO
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43°21'38.16"N, 5°50'41.64"W
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33044
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LA MELATONINA ES UNA INDOLAMINA DE ORIGEN NATURAL QUE EJERCE DISTINTOS EFECTOS ANTITUMORALES EN DISTINTOS TIPOS DE TUMORES, DE FORMA QUE EN LA MAYORIA DE TIPOS TUMORALES INHIBE LA PROLIFERACION CELULAR, MIENTRAS QUE EN ALGUNOS INDUCE MUERTE POR APOPTOSIS, O INCLUSO AUTOFAGIA EN CELULAS MADRE TUMORALES DE GLIOBLASTOMA. PARADOGICAMENTE, MIENTRAS QUE EN LOS TUMORES EN LOS QUE INHIBE LA PROLIFERACION CELULAR DISMINUYE LAS ESPECIES REACTIVAS DE OXIGENO (ROS), EN AQUELLOS EN QUE INDUCE MUERTE LAS AUMENTA, SIENDO ESTE AUMENTO EL RESPONSABLE DEL EFECTO CITOTOXICO. ESTE PUNTO ES LLAMATIVO, YA QUE IN VITRO LA MELATONINA SE HA DEMOSTRADO QUE ES UN POTENTE ANTIOXIDANTE, Y VARIOS DE SUS EFECTOS BIOLOGICOS, ENTRE ELLOS LA INHIBICION DE LA PROLIFERACION CELULAR EN VARIOS TUMORES, SON MEDIADOS POR ESTE EFECTO ANTIOXIDANTE. LA MAYORIA DE ROS EN LA CELULA SE GENERAN DURANTE EL METABOLISMO EN LA MITOCONDRIA. LAS CELULAS TUMORALES PRESENTAN ALTERACIONES EN EL METABOLISMO, DE FORMA QUE OBTIENEN GRAN PARTE DE SU ENERGIA A TRAVES DEL METABOLISMO FERMENTATIVO EN DETRIMENTO DEL METABOLISMO OXIDATIVO. ES LO QUE SE CONOCE COMO GLUCOLISIS AEROBIA O EFECTO WARBURG, CARACTERIZADO ENTRE OTROS, POR AUMENTO DEL TRANSPORTE DE GLUCOSA AL INTERIOR CELULAR Y DE LA PRODUCCION DE LACTADO. POR OTRO LADO, NO TODAS LAS CELULAS TUMORALES PRESENTAN GLUCOLISIS AEROBIA EN LA MISMA MEDIDA, HABIENDO DIFERENCIAS ENTRE LOS DISTINTOS TUMORES. DADO QUE EL EFECTO DIFERENCIAL DE LA MELATONINA TIENE QUE VER CON DISTINTA PRODUCCION DE ROS; QUE ESTAS SE FORMAN SOBRETODO EN EL METABOLISMO OXIDATIVO; Y QUE LAS CELULAS TUMORALES TIENEN DIFERENCIAS EN CUANTO AL TIPO DE METABOLISMO BASAL, NOS PLANTEAMOS QUE EL EFECTO DISTINTO DE LA MELATONINA EN ALGUNOS TUMORES, INDUCIENDO AUMENTO DE ROS Y MUERTE CELULAR, PODRIA SER DEBIDO, NO A UNA ACCION DISTINTA DE LA INDOLAMINA, SINO AL DISTINTO METABOLISMO BASAL DE LAS CELULAS TUMORALES. NUESTRA HIPOTESIS ES QUE LA MELATONINA PODRIA DE ALGUNA FORMA, DIRECTA O INDIRECTA, ESTAR INDUCIENDO UN CAMBIO EN EL METABOLISMO TUMORAL, FORZANDO A CELULAS QUE PRESENTAN EFECTO WARBURG MAS MARCADO, A UTILIZAR EL METABOLISMO OXIDATIVO. SI ESTO OCURRIERA AUMENTARIA EL TRASPORTE DE ELECTRONES Y LAS ROS, QUE PODRIAN SER NOCIVAS PARA LA CELULA. ADEMAS DE INTENTAR CONFIRMAR DICHA HIPOTESIS, EN LA PROPUESTA QUE PRESENTAMOS TRATAREMOS DE DESCIFRAR CUALES SON LAS "PECULIARIDADES" EN TERMINOS BIOLOGICOS DE LAS CELULAS TUMORALES SENSIBLES A ESTE EFECTO CITOTOXICO. LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION QUE REGULAN DE FORMA CLAVE ESTE CAMBIO DEL METABOLISMO EN LAS CELUAS TUMORALES (HIF 1 ALFA O MTOR), AL IGUAL QUE VARIAS ENZIMAS IMPLICADAS EN EL TRANSPORTE DE GLUCOSA, LA GLUCOLISIS Y EL CICLO DE KREBS, ADEMAS DE REGULARSE TRANSCRIPCIONALMENTE, LO HACEN POSTTRASCRIPCIONALMENTE A TRAVES DE VARIOS MIRNA. LA EXPRESION DE ESTOS, TAMBIEN ES DISTINTA EN LOS DISTINTOS TUMORES, Y YA HAY PUBLICACIONES INDICANDO QUE LA MELATONINA REGULA MIRNAS. POR TANTO, ESTUDIAREMOS EN UN PANEL DE LINEAS CELULARES PERTENECIENTES A LOS DOS GRUPOS DE TUMORES EN CUANTO A EFECTO DE LA MELATONINA (INHIBICION DE PROLIFERACION VS INDUCCION DE MUERTE), EL TIPO DE METABOLISMO BASAL Y LOS EFECTOS DE LA MELATONINA SOBRE ESTE; Y LA EXPRESION DE MIRNAS RELACIONANDOLOS CON LOS CAMBIOS METABOLICOS HALLADOS Y SU POSIBLE REGULACION POR LA MELATONINA. FINALMENTE TRATAREMOS DE CONFIRMAR LOS RESULTADOS ENCONTRADOS EN CELUALS EXTRAIDAS DE TUMORES DE PACIENTES: GLIOBLASTOMA (EFECTO CITOSTATICO) Y LEUCEMIA MIELOIDE AGUDA (CITOTOXICIDAD). (Spanish)
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MELATONIN IS AN INDOLAMINE OF NATURAL ORIGIN THAT EXERTS DIFFERENT ANTITUMOR EFFECTS ON DIFFERENT TYPES OF TUMORS, SO THAT IN MOST TUMOR TYPES IT INHIBITS CELL PROLIFERATION, WHILE IN SOME IT INDUCES DEATH FROM APOPTOSIS, OR EVEN AUTOPHAGIA IN TUMOR STEM CELLS OF GLIOBLASTOMA. PARADOXICALLY, WHILE IN THE TUMORS IN WHICH IT INHIBITS CELL PROLIFERATION DECREASES THE REACTIVE SPECIES OF OXYGEN (ROS), IN THOSE IN WHICH IT INDUCES DEATH INCREASES THEM, THIS INCREASE BEING RESPONSIBLE FOR THE CYTOTOXIC EFFECT. THIS POINT IS STRIKING, SINCE IN VITRO MELATONIN HAS BEEN SHOWN TO BE A POTENT ANTIOXIDANT, AND SEVERAL OF ITS BIOLOGICAL EFFECTS, INCLUDING INHIBITION OF CELL PROLIFERATION IN SEVERAL TUMORS, ARE MEDIATED BY THIS ANTIOXIDANT EFFECT. MOST ROS IN THE CELL ARE GENERATED DURING METABOLISM IN MITOCHONDRIA. TUMOR CELLS HAVE ALTERATIONS IN METABOLISM, SO THEY OBTAIN MUCH OF THEIR ENERGY THROUGH FERMENTATIVE METABOLISM TO THE DETRIMENT OF OXIDATIVE METABOLISM. IT IS KNOWN AS AEROBIC GLYCOLYSIS OR WARBURG EFFECT, CHARACTERISED AMONG OTHERS BY INCREASED TRANSPORT OF GLUCOSE INTO THE CELL AND LACTATION PRODUCTION. ON THE OTHER HAND, NOT ALL TUMOR CELLS PRESENT AEROBIC GLYCOLYSIS TO THE SAME EXTENT, THERE ARE DIFFERENCES BETWEEN THE DIFFERENT TUMORS. SINCE THE DIFFERENTIAL EFFECT OF MELATONIN HAS TO DO WITH DIFFERENT PRODUCTION OF ROS; WHEREAS THESE ARE MAINLY FORMED IN OXIDATIVE METABOLISM; AND THAT TUMOR CELLS HAVE DIFFERENCES IN THE TYPE OF BASAL METABOLISM, WE PROPOSE THAT THE DIFFERENT EFFECT OF MELATONIN IN SOME TUMORS, INDUCING INCREASED ROS AND CELL DEATH, COULD BE DUE NOT TO AN ACTION OTHER THAN INDOLAMINE, BUT TO THE DIFFERENT BASAL METABOLISM OF TUMOR CELLS. OUR HYPOTHESIS IS THAT MELATONIN MIGHT IN SOME WAY, DIRECTLY OR INDIRECTLY, BE INDUCING A CHANGE IN TUMOR METABOLISM, FORCING CELLS WITH A MORE MARKED WARBURG EFFECT TO USE OXIDATIVE METABOLISM. IF THIS WERE TO HAPPEN, IT WOULD INCREASE THE TRANSPORT OF ELECTRONS AND ROS, WHICH COULD BE HARMFUL TO THE CELL. IN ADDITION TO TRYING TO CONFIRM THIS HYPOTHESIS, IN OUR PROPOSAL WE WILL TRY TO DECIPHER WHAT ARE THE “PECULIARITIES” IN BIOLOGICAL TERMS OF TUMOR CELLS SENSITIVE TO THIS CYTOTOXIC EFFECT. THE TRANSCRIPTION FACTORS THAT KEYLY REGULATE THIS CHANGE OF METABOLISM IN TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA OR MTOR), AS WELL AS SEVERAL ENZYMES INVOLVED IN GLUCOSE TRANSPORT, GLYCOLYSIS AND THE KREBS CYCLE, IN ADDITION TO BEING TRANSCRIBED, DO SO POSTTRASCRIPCIONELY THROUGH SEVERAL MIRNA. THE EXPRESSION OF THESE IS ALSO DIFFERENT IN DIFFERENT TUMORS, AND THERE ARE ALREADY PUBLICATIONS INDICATING THAT MELATONIN REGULATES MIRNAS. THEREFORE, WE WILL STUDY IN A PANEL OF CELL LINES BELONGING TO THE TWO GROUPS OF TUMORS IN TERMS OF EFFECT OF MELATONIN (INHIBITION OF PROLIFERATION VS INDUCTION OF DEATH), THE TYPE OF BASAL METABOLISM AND THE EFFECTS OF MELATONIN ON IT; AND THE EXPRESSION OF MIRNAS RELATING THEM TO THE METABOLIC CHANGES FOUND AND THEIR POSSIBLE REGULATION BY MELATONIN. FINALLY, WE WILL TRY TO CONFIRM THE RESULTS FOUND IN CELUALS EXTRACTED FROM PATIENT TUMORS: GLIOBLASTOMA (CYTOSTATIC EFFECT) AND ACUTE MYELOID LEUKEMIA (CYTOTOXICITY). (English)
12 October 2021
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LA MÉLATONINE EST UNE INDOLAMINE D’ORIGINE NATURELLE QUI EXERCE DIFFÉRENTS EFFETS ANTITUMORALS SUR DIFFÉRENTS TYPES DE TUMEURS, DE SORTE QUE DANS LA PLUPART DES TYPES DE TUMEURS, ELLE INHIBE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE, TANDIS QUE DANS CERTAINS, ELLE INDUIT LA MORT PAR APOPTOSE, OU MÊME L’AUTOPHAGIE DANS LES CELLULES SOUCHES TUMORALES DU GLIOBLASTOME. PARADOXALEMENT, ALORS QUE DANS LES TUMEURS DANS LESQUELLES IL INHIBE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DIMINUE LES ESPÈCES RÉACTIVES DE L’OXYGÈNE (ROS), DANS CELLES DANS LESQUELLES IL INDUIT LA MORT AUGMENTE, CETTE AUGMENTATION ÉTANT RESPONSABLE DE L’EFFET CYTOTOXIQUE. CE POINT EST FRAPPANT, PUISQUE LA MÉLATONINE IN VITRO S’EST RÉVÉLÉE ÊTRE UN PUISSANT ANTIOXYDANT ET QUE PLUSIEURS DE SES EFFETS BIOLOGIQUES, Y COMPRIS L’INHIBITION DE LA PROLIFÉRATION CELLULAIRE DANS PLUSIEURS TUMEURS, SONT MÉDIÉS PAR CET EFFET ANTIOXYDANT. LA PLUPART DES ROS DANS LA CELLULE SONT GÉNÉRÉS PENDANT LE MÉTABOLISME DANS LES MITOCHONDRIES. LES CELLULES TUMORALES ONT DES ALTÉRATIONS DU MÉTABOLISME, DE SORTE QU’ELLES OBTIENNENT UNE GRANDE PARTIE DE LEUR ÉNERGIE PAR LE MÉTABOLISME FERMENTATIF AU DÉTRIMENT DU MÉTABOLISME OXYDATIF. IL EST CONNU SOUS LE NOM DE GLYCOLYSE AÉROBIE OU EFFET DE WARBURG, CARACTÉRISÉ ENTRE AUTRES PAR UNE AUGMENTATION DU TRANSPORT DU GLUCOSE DANS LA PRODUCTION CELLULAIRE ET DE LACTATION. D’AUTRE PART, TOUTES LES CELLULES TUMORALES NE PRÉSENTENT PAS LA GLYCOLYSE AÉROBIE DANS LA MÊME MESURE, IL Y A DES DIFFÉRENCES ENTRE LES DIFFÉRENTES TUMEURS. PUISQUE L’EFFET DIFFÉRENTIEL DE LA MÉLATONINE EST LIÉ À DIFFÉRENTES PRODUCTIONS DE ROS; QUE CEUX-CI SE FORMENT PRINCIPALEMENT DANS LE MÉTABOLISME OXYDATIF; ET QUE LES CELLULES TUMORALES ONT DES DIFFÉRENCES DANS LE TYPE DE MÉTABOLISME BASAL, NOUS PROPOSONS QUE L’EFFET DIFFÉRENT DE LA MÉLATONINE DANS CERTAINES TUMEURS, INDUISANT UNE AUGMENTATION DU ROS ET DE LA MORT CELLULAIRE, POURRAIT ÊTRE DÛ NON PAS À UNE ACTION AUTRE QUE L’INDOLAMINE, MAIS AU MÉTABOLISME BASAL DIFFÉRENT DES CELLULES TUMORALES. NOTRE HYPOTHÈSE EST QUE LA MÉLATONINE POURRAIT, D’UNE MANIÈRE OU D’UNE AUTRE, INDUIRE, DIRECTEMENT OU INDIRECTEMENT, UN CHANGEMENT DU MÉTABOLISME TUMORAL, OBLIGEANT LES CELLULES AYANT UN EFFET WARBURG PLUS MARQUÉ À UTILISER LE MÉTABOLISME OXYDATIF. SI CELA DEVAIT SE PRODUIRE, CELA AUGMENTERAIT LE TRANSPORT D’ÉLECTRONS ET DE ROS, CE QUI POURRAIT ÊTRE NOCIF POUR LA CELLULE. EN PLUS D’ESSAYER DE CONFIRMER CETTE HYPOTHÈSE, NOUS TENTERONS, DANS NOTRE PROPOSITION, DE DÉCHIFFRER LES «PÉCULARITÉS» EN TERMES BIOLOGIQUES DES CELLULES TUMORALES SENSIBLES À CET EFFET CYTOTOXIQUE. LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION QUE KEYLY RÉGULE CE CHANGEMENT DU MÉTABOLISME DANS LES CELUAS TUMORAUX (HIF 1 ALPHA OU MTOR), AINSI QUE PLUSIEURS ENZYMES IMPLIQUÉES DANS LE TRANSPORT DU GLUCOSE, LA GLYCOLYSE ET LE CYCLE DE KREBS, EN PLUS D’ÊTRE TRANSCRITS, LE FONT POSTTRASCRIPCIONELY À TRAVERS PLUSIEURS MIRNA. L’EXPRESSION DE CELLES-CI EST ÉGALEMENT DIFFÉRENTE DANS LES DIFFÉRENTES TUMEURS, ET IL EXISTE DÉJÀ DES PUBLICATIONS INDIQUANT QUE LA MÉLATONINE RÉGULE LES MIRNA. PAR CONSÉQUENT, NOUS ÉTUDIERONS DANS UN PANEL DE LIGNÉES CELLULAIRES APPARTENANT AUX DEUX GROUPES DE TUMEURS EN TERMES D’EFFET DE LA MÉLATONINE (INHIBITION DE LA PROLIFÉRATION VS INDUCTION DE LA MORT), LE TYPE DE MÉTABOLISME BASAL ET LES EFFETS DE LA MÉLATONINE SUR ELLE; ET L’EXPRESSION DES MIRNA LES RELIANT AUX CHANGEMENTS MÉTABOLIQUES TROUVÉS ET LEUR POSSIBLE RÉGULATION PAR LA MÉLATONINE. ENFIN, NOUS ALLONS ESSAYER DE CONFIRMER LES RÉSULTATS TROUVÉS DANS CELUALS EXTRAITS DE TUMEURS PATIENTES: GLIOBLASTOME (EFFET CYTOSTATIQUE) ET LEUCÉMIE MYÉLOÏDE AIGUË (CYTOTOXICITÉ). (French)
2 December 2021
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MELATONIN IST EIN INDOLAMINE NATÜRLICHEN URSPRUNGS, DAS VERSCHIEDENE ANTITUMOREFFEKTE AUF VERSCHIEDENE TUMORTYPEN AUSÜBT, SO DASS ES IN DEN MEISTEN TUMORTYPEN DIE ZELLPROLIFERATION HEMMT, WÄHREND ES IN EINIGEN FÄLLEN DEN TOD DURCH APOPTOSE ODER SOGAR AUTOPHAGIE IN TUMORSTAMMZELLEN DES GLIOBLASTOMS INDUZIERT. PARADOXERWEISE, WÄHREND IN DEN TUMOREN, IN DENEN ES DIE ZELLPROLIFERATION HEMMT, DIE REAKTIVE SAUERSTOFF-ART (ROS) VERRINGERT, IN DENEN SIE DEN TOD INDUZIERT, ERHÖHT SIE DIESE ZUNAHME, WOBEI DIESE ZUNAHME FÜR DIE ZYTOTOXISCHE WIRKUNG VERANTWORTLICH IST. DIESER PUNKT IST AUFFALLEND, DA SICH GEZEIGT HAT, DASS IN VITRO MELATONIN EIN STARKES ANTIOXIDANS IST UND MEHRERE SEINER BIOLOGISCHEN WIRKUNGEN, EINSCHLIESSLICH HEMMUNG DER ZELLPROLIFERATION IN MEHREREN TUMOREN, DURCH DIESE ANTIOXIDATIVE WIRKUNG VERMITTELT WERDEN. DIE MEISTEN ROS IN DER ZELLE WERDEN WÄHREND DES STOFFWECHSELS IN MITOCHONDRIEN ERZEUGT. TUMORZELLEN HABEN VERÄNDERUNGEN IM STOFFWECHSEL, SO DASS SIE EINEN GROSSTEIL IHRER ENERGIE DURCH FERMENTATIVEN STOFFWECHSEL ZUM NACHTEIL DES OXIDATIVEN STOFFWECHSELS ERHALTEN. ES IST BEKANNT ALS AEROBE GLYKOLYSE ODER WARBURG-EFFEKT, GEKENNZEICHNET UNTER ANDEREM DURCH VERSTÄRKTEN TRANSPORT VON GLUKOSE IN DIE ZELL- UND LAKTATIONSPRODUKTION. ANDERERSEITS ZEIGEN NICHT ALLE TUMORZELLEN EINE AEROBE GLYKOLYSE IM GLEICHEN AUSMASS, ES GIBT UNTERSCHIEDE ZWISCHEN DEN VERSCHIEDENEN TUMOREN. DA DIE DIFFERENTIALWIRKUNG VON MELATONIN MIT UNTERSCHIEDLICHER PRODUKTION VON ROS ZU TUN HAT; IN DER ERWÄGUNG, DASS DIESE HAUPTSÄCHLICH IM OXIDATIVEN STOFFWECHSEL GEBILDET WERDEN; UND DASS TUMORZELLEN UNTERSCHIEDE IN DER ART DES BASALSTOFFWECHSELS HABEN, SCHLAGEN WIR VOR, DASS DIE UNTERSCHIEDLICHE WIRKUNG VON MELATONIN IN EINIGEN TUMOREN, DIE ZU ERHÖHTEM ROS UND ZELLTOD FÜHRT, NICHT AUF EINE ANDERE AKTION ALS INDOLAMINE ZURÜCKZUFÜHREN SEIN KÖNNTE, SONDERN AUF DEN UNTERSCHIEDLICHEN BASALSTOFFWECHSEL VON TUMORZELLEN. UNSERE HYPOTHESE IST, DASS MELATONIN IN IRGENDEINER WEISE, DIREKT ODER INDIREKT, ZU EINER VERÄNDERUNG DES TUMORMETABOLISMUS FÜHREN KÖNNTE, WODURCH ZELLEN MIT EINEM AUSGEPRÄGTEREN WARBURG-EFFEKT ZUR VERWENDUNG DES OXIDATIVEN STOFFWECHSELS GEZWUNGEN WERDEN. WENN DIES GESCHEHEN WÜRDE, WÜRDE ES DEN TRANSPORT VON ELEKTRONEN UND ROS ERHÖHEN, DIE FÜR DIE ZELLE SCHÄDLICH SEIN KÖNNTEN. NEBEN DEM VERSUCH, DIESE HYPOTHESE ZU BESTÄTIGEN, WERDEN WIR IN UNSEREM VORSCHLAG VERSUCHEN, ZU ENTSCHLÜSSELN, WAS DIE „SPEKULATUREN“ IN BIOLOGISCHER HINSICHT VON TUMORZELLEN EMPFINDLICH AUF DIESE ZYTOTOXISCHE WIRKUNG SIND. DIE TRANSKRIPTIONSFAKTOREN, DIE KEYLY DIESE VERÄNDERUNG DES STOFFWECHSELS IM TUMOR CELUAS (HIF 1 ALPHA ODER MTOR) REGULIEREN, SOWIE MEHRERE ENZYME, DIE MIT GLUKOSETRANSPORT, GLYKOLYSE UND KREBS-ZYKLUS INVOLVIERT SIND, ZUSÄTZLICH ZU TRANSKRIBIEREN, TUN DIES POSTTRASCRIPCIONELY DURCH MEHRERE MIRNA. AUCH BEI VERSCHIEDENEN TUMOREN IST DIE EXPRESSION UNTERSCHIEDLICH, UND ES GIBT BEREITS VERÖFFENTLICHUNGEN, DIE DARAUF HINDEUTEN, DASS MELATONIN MIRNAS REGULIERT. DAHER WERDEN WIR IN EINEM PANEL VON ZELLLINIEN, DIE ZU DEN BEIDEN GRUPPEN VON TUMOREN GEHÖREN, IN BEZUG AUF DIE WIRKUNG VON MELATONIN (INHIBITION DER PROLIFERATION VS. INDUKTION DES TODES), DIE ART DES BASALSTOFFWECHSELS UND DIE AUSWIRKUNGEN VON MELATONIN AUF IHN UNTERSUCHEN; UND DER AUSDRUCK VON MIRNAS BEZOGEN SIE AUF DIE METABOLISCHEN VERÄNDERUNGEN GEFUNDEN UND IHRE MÖGLICHE REGULIERUNG DURCH MELATONIN. SCHLIESSLICH WERDEN WIR VERSUCHEN, DIE ERGEBNISSE ZU BESTÄTIGEN, DIE IN CELUALS AUS PATIENTENTUMOREN GEFUNDEN WURDEN: GLIOBLASTOM (ZYTOSTATISCHE WIRKUNG) UND AKUTE MYELOISCHE LEUKÄMIE (ZYTOTOXIZITÄT). (German)
9 December 2021
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Oviedo
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Identifiers
SAF2014-58468-R
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