DEVELOPMENT OF UNIVERSAL T CELLULAS FOR USE IN LEUKEMIA IMMUNOTHERAPY PROTOCOLS (Q3167751)

El trasplante de linfocitos T expresando receptores de antígeno quiméricos (CARs) es un potente tratamiento que ha mostrado resultados muy esperanzadores en leucemias, linfomas y mielomas refractarios. El éxito de la aplicación clínica de los CAR-T y su reproducibilidad dependen en gran parte de la calidad de los linfocitos T utilizados y el método usado para la trasferencia génica. En este tipo de terapias, la expresión de los CARs se lleva a cabo generalmente mediante la transducción de linfocitos T autólogos con vectores retrovirales. La expresión alta y continuada de CARs provoca la activación incontrolada de los linfocitos T-CARs produciendo efectos secundarios severos como el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la hipogammaglobulinemia debida a la depleción de células B (BCD), en el caso de CAR-anti CD19. Esto repercute negativamente en el fenotipo de los linfocitos T-CARs disminuyendo su eficacia y persistencia in vivo. Por otro lado la escases y baja calidad de los linfocitos T autólogos, compromete significativamente las estrategias basada en CAR-T. En este proyecto, coordinado, pretendemos mejorar la eficacia de la inmunoterapia basada en CAR-antiCD19 mediante la generación de linfocitos T universales, que expresen de una manera controlada niveles de CAR antiCD19. Para ello desarrollaremos estrategias de edición génica que nos permitan por un lado generar linfocitos T universales deficientes para el TCR y/o HLA-I y permitiendo por otro lado la expresión de los CARs de manera inducible por el propio promotor del TCR. Estos objetivos estarán coordinados con el sub-proyecto 2 con la finalidad de generar células T universales a partir de la sub-población con mejor capacidad de lisis tumoral y de persistencia in vivo. Finalmente trasladaremos los resultados de la investigación a condiciones GLP como fase preclínica de un futuro ensayo clínico fase I. (Spanish)

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T-cell transplantation expressing chimeric antigen receptors (CARs) is a potent treatment that has shown very encouraging results in refractory leukemias, lymphomas and myelomas. The success of the clinical application of CAR-Ts and their reproducibility depend largely on the quality of the T-cells used and the method used for gene transfer. In this type of therapies, the expression of CARs is usually carried out by transduction of autologous T-lymphocytes with retroviral vectors. High and continuous expression of CARs causes uncontrolled activation of T-CARs lymphocytes producing severe side effects such as cytokine release syndrome (CRS) and hypogammaglobulinemia due to B cell depletion (BCD) in the case of CAR-anti CD19. This negatively affects the phenotype of T-CARs lymphocytes, decreasing their efficacy and persistence in vivo. On the other hand, the scarcity and low quality of autologous T-lymphocytes significantly compromises the strategies based on CAR-T. In this coordinated project, we aim to improve the effectiveness of the immunotherapy based on CAR-antiCD19 through the generation of universal T lymphocytes, which express in a controlled way levels of CAR antiCD19. For this we will develop gene editing strategies that allow us on the one hand to generate universal T lymphocytes deficient for TCR or HLA-I and on the other hand allow the expression of the CARs in an inducible way by the promoter of TCR himself. These objectives will be coordinated with sub-project 2 with the aim of generating universal T cells from the sub-population with better capacity for tumor lysis and in vivo persistence. Finally, we will transfer the results of the research to LPG conditions as a preclinical phase of a future phase I clinical trial. (English)

point in time

12 October 2021

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La transplantation de cellules T exprimant des récepteurs d’antigène chimérique (RCA) est un traitement puissant qui a montré des résultats très encourageants dans les leucémies réfractaires, les lymphomes et les myélomes. Le succès de l’application clinique des CAR-T et leur reproductibilité dépendent en grande partie de la qualité des cellules T utilisées et de la méthode utilisée pour le transfert de gènes. Dans ce type de thérapies, l’expression de la RCA est généralement effectuée par transduction de T-lymphocytes autologues avec des vecteurs rétroviraux. L’expression élevée et continue de la RCA provoque une activation incontrôlée des lymphocytes T-CAR produisant des effets secondaires graves tels que le syndrome de libération de cytokine (SRC) et l’hypogammaglobulinémie due à la déplétion des cellules B (BCD) dans le cas de CAR-anti CD19. Cela affecte négativement le phénotype des lymphocytes T-CARs, diminuant leur efficacité et leur persistance in vivo. D’autre part, la rareté et la faible qualité des lymphocytes T autologues compromettent considérablement les stratégies basées sur CAR-T. Dans ce projet coordonné, nous visons à améliorer l’efficacité de l’immunothérapie basée sur le CAR-antiCD19 grâce à la génération de lymphocytes T universels, qui expriment de manière contrôlée les niveaux de CAR antiCD19. Pour cela, nous développerons des stratégies d’édition de gènes qui nous permettent, d’une part, de générer des lymphocytes T universels déficients pour le TCR ou HLA-I et, d’autre part, de permettre l’expression des RCA d’une manière inductible par le promoteur du TCR lui-même. Ces objectifs seront coordonnés avec le sous-projet 2 dans le but de générer des cellules T universelles de la sous-population avec une meilleure capacité de lyse tumorale et de persistance in vivo. Enfin, nous transférerons les résultats de la recherche aux conditions de GPL en tant que phase préclinique d’un essai clinique de phase I. (French)

point in time

4 December 2021

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Granada

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Spanish Kohesio ID

PI18_00330

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DEVELOPMENT OF UNIVERSAL T CELLULAS FOR USE IN LEUKEMIA IMMUNOTHERAPY PROTOCOLS (Q3167751)

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