SEXUAL DIFFERENCES IN COMORBIDITY CHRONIC PAIN AND ANXIETY: FOCUS ON THE LOCUS COERULEUS (Q3134436)
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Project Q3134436 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | SEXUAL DIFFERENCES IN COMORBIDITY CHRONIC PAIN AND ANXIETY: FOCUS ON THE LOCUS COERULEUS |
Project Q3134436 in Spain |
Statements
188,760.0 Euro
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235,950.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2022
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UNIVERSIDAD DE CADIZ
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36°29'40.92"N, 6°16'2.50"W
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11012
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ACTUALMENTE EL DOLOR CRONICO ES CONSIDERADO UN FACTOR PRECIPITANTE PARA SUFRIR ANSIEDAD Y DEPRESION, ASI COMO CIERTOS TRASTORNOS COGNITIVOS. ES RELEVANTE DESTACAR QUE ESTOS TRASTORNOS SE DAN CON MAYOR PREVALENCIA EN LAS MUJERES, SUGIRIENDO UN PAPEL RELEVANTE DEL SEXO. SON NECESARIOS BIOMARCADORES QUE PUEDAN PREDECIR ESTA COMORBILIDAD Y RESULTA IMPERATIVO INNOVAR EN TRATAMIENTOS QUE PUEDAN FRENAR EL PASO DE UNA ENTIDAD A OTRA EVITANDO LA CRONICIDAD. ASI, ES INELUDIBLE INVESTIGAR LOS MECANISMOS NEUROBIOLOGICOS QUE SUBYACEN EN ESTA COMORBILIDAD PARA SABER COMO INTERRUMPIR EL CIRCULO VICIOSO DOLOR¿DEFICIENTE SALUD MENTAL, ASI COMO CONOCER SI EXISTE UNA BASE NEUROBIOLOGICA DIFERENCIAL ENTRE HOMBRES Y MUJERES._x000D_ _x000D_ ESTUDIOS PRECLINICOS HAN DEMOSTRADO QUE LA INDUCCION DE DOLOR EXPERIMENTAL (DOLOR NEUROPATICO) CONLLEVA A QUE LOS ANIMALES (ROEDORES) MUESTREN COMPORTAMIENTOS DE TIPO ANSIOSO, DEPRESIVO Y DEFICIT COGNITIVO A LO LARGO DEL TIEMPO, SUGIRIENDO QUE EL TIEMPO ES UN FACTOR CRITICO Y PROVEYENDONOS DE UNA HERRAMIENTA EXPERIMENTAL. SIN EMBARGO, NO EXISTEN HASTA EL MOMENTO ESTUDIOS BASICOS SOBRE LAS POSIBLES DIFERENCIAS ENTRE HEMBRAS Y MACHOS EN EL DESARROLLO DE ANSIDEDAD/DEPRESION/DEFICIT COGNITIVO DERIVADOS DEL DOLOR CRONICO. POR TANTO, LAS DIFERENCIAS EN RELACION AL SEXO CONSTITUIRA UN OBJETIVO DE CARACTER TRANSVERSAL EN NUESTRO PROYECTO. NOS CENTRAREMOS EN EL LOCUS COERULEUS (LC), UNA ESTRUCTURA SEXUALMENTE DIMORFICA, QUE PODRIA ACTUAR COMO NEXO PARA LA TRANSMISION DEL DOLOR, ENTRE LA MEDULA ESPINAL Y AREAS CORTICOLIMBICAS QUE PODRIA SER CRITICA PARA EL DESARROLLO DE LAS PATOLOGIAS MENTALES ASOCIADAS. EN NUESTRO ANTERIOR PROYECTO HEMOS DEMOSTRADO QUE SINTOMAS CONCRETOS DEL DOLOR ESTAN MEDIADOS POR REGIONES DEL LC ESPECIFICAS SUGIRIENDO QUE EL LC POSEE UNA ORGANIZACION MODULAR. ASI, LOS ESTADOS DE DOLOR A LARGO PLAZO CONDUCEN A UNA HIPERACTIVACION DE LA VIA NORADRENERGICA DESDE EL LC HACIA LA AMIGDALA BASOLATERAL (BLA) QUE NO ESTA RELACIONADO CON EL UMBRAL SENSORIAL. LA HIPERACTIVACION DE ESTA VIA CONDUCIRIA A ESTADOS ANSIOSOS ASI COMO A UN AUMENTO DEL APRENDIZAJE Y LA MEMORIA DE CONTENIDO EMOCIONAL NEGATIVO. ESTOS DATOS NOS LLEVAN A INTENTAR, EN EL PRESENTE PROYECTO, DISCERNIR LOS CIRCUITOS IMPLICADOS EN LA ANSIEDAD DERIVADA DEL DOLOR CRONICO. PARA LLEVAR A CABO ESTE FIN VAMOS A IDENTIFICAR HISTOLOGICAMENTE CONEXIONES MONOSINAPTICAS CON EL CIRCUITO LC-BLA MEDIANTE LA TECNOLOGIA (CTRIO). TENIENDO EN CUENTA NUESTROS DATOS, PROPONEMOS QUE EXISTIRA UNA HIPERACTIVACION DE LAS NEURONAS CRF QUE VAN DESDE EL NUCLEO PARAGIGANTOCELULAR (PGI) HACIA LC-BLA, YA QUE EL PGI ES EL MAYOR EFERENTE EXCITATORIO AL LC Y TRANSMITE LA INFORMACION SENSORIAL DESDE LA MEDULA ESPINAL. POSTERIORMENTE USAREMOS MANIPULACIONES FARMACOGENETICAS (DESIGNER RECEPTORS EXCLUSIVELY ACTIVATED BY DESIGNER DRUGS, DREADDS) PARA FUNCIONALMENTE EVALUAR ESTAS VIAS EN RATONES (TH-CRE Y CRF-CRE). POR OTRO LADO, PRENTENDEMOS ENCONTRAR UN BIOMARCADOR ESPECIFICO DE LA FUNCION DEL LC EN CONDIONES DE SALUD Y ENFERMEDAD. EL DIAMETRO PUPILAR HA SIDO RECIENTEMENTE PROPUESTO COMO UN POSIBLE CANDITO. ASI, EVALUAREMOS LA RELACION EXISTENTE ENTRE EL TAMAÑO DE LA PUPILA Y LA ACTIVADAD ESPONTENEA Y EVOCADA (ELECTRICAMENTE/OPTOGENETICAMENTE) DEL LC. ASIMISMO, ESTUDIAREMOS LA RELACION DE LA ACTIVIDAD DE LAS VIAS PGI-LC-BLA Y EL DIAMETRO PUPILAR CON EL FIN DE IDENTIFICAR UN BIOMARCADOR DE COMORBILIDAD DOLOR CRONICO-ANSIEDAD TANTO EN MACHOS COMO HEMBRAS. (Spanish)
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CHRONIC PAIN IS CURRENTLY CONSIDERED AS A PRECIPITANT FACTOR FOR SUFFERING ANXIETY, DEPRESSION, AS WELL AS CERTAIN COGNITIVE DISORDERS. IMPORTANTLY, THESE NEUROPSYCHIATRIC DISEASES ARE MORE PREVALENT IN FEMALES COMPARED WITH MALES, POINTING TOWARD MAJOR SEX DIFFERENCES. THUS, IT IS NEEDED TO FIND BIOMARKERS THAT CAN PREDICT THIS COMORBIDITY, AND IT IS IMPERATIVE TO INNOVATE TREATMENTS THAT CAN DISRUPT THE PASSAGE FROM ONE ENTITY TO ANOTHER, AVOIDING CHRONICITY. IT IS INDISPENSABLE INVESTIGATE THE UNDERLYING NEUROBIOLOGICAL MECHANISMS OF THIS COMORBIDITY TO KNOW HOW TO DISCONTINUE THE CIRCLE CHRONIC PAIN ¿ POOR MENTAL HEALTH STATUS, AS WELL AS, TO KNOW WETHER THERE IS A NEUROBIOLOGICAL BASES UNDERLYING SEX DIFFERENCES._x000D_ _x000D_ PRECLINICAL STUDIES HAVE SHOWN THAT PAIN INDUCTION (NEUROPATHIC PAIN) LEADS TO ANXIODEPRESSIVE BEHAVIORS AND COGNITIVE IMPAIRMENT ALONG THE TIME. THIS SUGGESTS THAT TIME IS A CRITICAL FACTOR FOR THESE MENTAL DISORDERS BUT ALSO THAT RESEARCHERS HAVE A VALIDATED EXPERIMENTAL TOOL. HOWEVER, UP TO NOW THE VAST MAJORITY OF ANIMAL STUDIES IN THIS FIELD HAVE BEEN PERFORMED IN MALES. THUS, IT IS NECESSARY TO FURTHER CHARACTERIZE THE ANIMALS MODELS CONSIDERING SEXUAL DIFFERENCES (CROSS-CUTTING OBJECTIVE IN OUR PROJECT). WE WILL FOCUS IN THE LOCUS COERULEUS (LC), A SEXUALLY DIMORPHIC STRUCTURE, THAT COULD BE A CRITICAL LINK FOR PAIN TRANSMISSION FROM THE SPINAL CORD TO CORTICOLIMBIC AREAS AND THE SUBSEQUENT DEVELOPMENT OF COMORBID MENTAL DEFICITS IN NEUROPATHIC PAIN AND INTERESINGLY LC SEEMS TO BE A SEXUALLY DIMORPHIC STRUCTURE. WE HAVE FOUND IN OUR PREVIOUS PROJECT IN AN ANIMAL MODEL OF PAIN-INDUCED ANXIETY THAT THERE IS AN OVERACTIVATION OF THE PATHWAY FROM THE LC TO THE BASOLATERAL AMYGDALA (BLA) LEADING TO INCREASE ANXIETY AND EMOTIONAL FEAR LEARNING. HOWEVER, THE NEURONAL CIRCUITS OF HOW THIS IS PRODUCED IS LARGELY UNKNOWN. THEREFORE, WE PROPOSE TO EMPLOY A CELL-TYPE-SPECIFIC TRACING OF THE RELATIONSHIP BETWEEN INPUT AND OPUTPUT APPROACH, TO HISTOLOGICALLY IDENTIFY MONOSYNAPTIC CONNECTIONS TO NORADRENERGIC LC NEURONS PROJECTING TO BLA. THIS NEW INFORMATION WOULD HELP TO RESOLVED WHAT NEURONAL MECHANISMS DETERMINE THE GENERATION OF ANXIETY PHENOTYPE IN THE COMORBIDITY OF PAIN AND ANXIETY. WE HYPOTETHIZE THAT NORADRENERGIC NEURONS IN THE LC PROJECTING TO BLA ARE OVERACTIVATED DUE TO THE ACTIVATION OF THE SYNAPTIC INPUT FROM CORTICOTROPIN-RELEASING FACTOR (CRF) NEURONS FROM NUCLEUS PARAGIGANTOCELLULARIS (PGI). THE PGI IS THE MAJOR EXCITATORY AFFERENT TO THE LC CONVEYING NOCICEPTIVE INPUTS FROM THE SPINAL CORD. NEXT, WE WILL NEXT INTERROGATE THESE CIRCUITS USING CHEMOGENETIC MANIPULATIONS (DESIGNER RECEPTORS EXCLUSIVELY ACTIVATED BY DESIGNER DRUGS, DREADDS) IN MICE (TH-CRE Y CRF-CRE). ON THE OTHER HAND, RECENT FINDINGS EVIDENCE THAT PUPIL DIAMETER IS A RELIABLE MARKER OF LC ACTIVITY, SO WE HYPOTHESIZE THAT PUPILLOMETRY COULD BE A USEFUL NON-INVASIVE TECHNIQUE FOR LC ASSESSMENT, BOTH IN HEALTH AND PATHOLOGICAL CONDITIONS. IN THIS SENSE, WE PROPOSE TO EXPLORE IF LC SPECIFIC PROJECTIONS CONTRIBUTE TO PUPIL SIZE FLUCTUATIONS (PRIMARILY PGI-LC-BLA PATHWAY) WITH THE AIM OF DEVELOPING NEW BIOMARKERS FOR THE COMORBID OF CHRONIC PAIN AND ANXIETY BOTH IN MALES AND FEMALES. (English)
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ACTUELLEMENT, LA DOULEUR CHRONIQUE EST CONSIDÉRÉE COMME UN FACTEUR DE PRÉCIPITATION POUR L’ANXIÉTÉ ET LA DÉPRESSION, AINSI QUE CERTAINS TROUBLES COGNITIFS. IL EST IMPORTANT DE NOTER QUE CES TROUBLES SONT PLUS FRÉQUENTS CHEZ LES FEMMES, CE QUI SUGGÈRE UN RÔLE PERTINENT DU SEXE. DES BIOMARQUEURS SONT NÉCESSAIRES POUR PRÉDIRE CETTE COMORBIDITÉ ET IL EST IMPÉRATIF D’INNOVER DANS LES TRAITEMENTS QUI PEUVENT EMPÊCHER LE PASSAGE D’UNE ENTITÉ À UNE AUTRE EN ÉVITANT LA CHRONIQUE. Ainsi, il est inéludable de rechercher les mécanismes neurobiologiques qui sous-tendent cette comorbidité pour savoir comment interférer avec le CIRCULE VICIEU DOLORING._x000D__x000D__x000D__x000D_x000D_x000D_x000D_x000F_x000D_x000D_x000F_x000F_x000F_x000D_x000F_x000D_x000D_x000F_x000F_x000F_x000D_x000D_x000D_x000D_x000F_x000F_x000D_x000D_x000D_x000F_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x005000D__x000D__x000D__x000D_x000D__x000D__x000D_x000F_x000D__x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D__x000D___x000D__x005F x000D__x000D_x000D__x000D_x000D__x00D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D_x000D__x000D_x000D__x000D__x000D_x000F_x000D__x000D L’INDUCTION (Dolor neuropathique) INVITE AUX ANIMAUX (roedores) DOIT LES ANIMAUX DE BECOME, Cognitifs et DEFICITIQUES AU TIME, suggérant que TIME est un FACTOR CRITIC et nous fournissant un OUTIL EXPÉRIMENTAL. CEPENDANT, IL N’Y A PAS JUSQU’À PRÉSENT D’ÉTUDES DE BASE SUR LES DIFFÉRENCES POSSIBLES ENTRE LES FEMMES ET LES HOMMES DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’ANXIÉTÉ COGNITIVE/DÉPRESSION/DÉFICIT DÉRIVÉ DE LA DOULEUR CHRONIQUE. PAR CONSÉQUENT, LES DIFFÉRENCES ENTRE LES SEXES SERONT UN OBJECTIF TRANSVERSAL DE NOTRE PROJET. NOUS NOUS CONCENTRERONS SUR LE LOCUS COERULEUS (LC), UNE STRUCTURE SEXUELLE DIMORFICA, QUI POURRAIT AGIR COMME UN NEXUS POUR LA TRANSMISSION DE LA DOULEUR, ENTRE LA MOELLE ÉPINIÈRE ET LES ZONES CORTICOLIMBICAS QUI POURRAIENT ÊTRE CRITIQUES POUR LE DÉVELOPPEMENT DES PATHOLOGIES MENTALES ASSOCIÉES. DANS NOTRE PROJET PRÉCÉDENT, NOUS AVONS MONTRÉ QUE LES SYMPTÔMES CONCRETS DE LA DOULEUR SONT MÉDIÉS PAR DES RÉGIONS SPÉCIFIQUES DE LA LC, CE QUI SUGGÈRE QUE LA CL DISPOSE D’UNE ORGANISATION MODULAIRE. AINSI, LES ÉTATS DE DOULEUR À LONG TERME CONDUISENT À UNE HYPERACTIVATION DU NORADRENERGICA VIA DE LA CL À L’AMIGDALA BASOLATÉRAL (BLA) QUI N’EST PAS LIÉE AU SEUIL SENSORIEL. L’HIPERACTIVATION DE CETTE FAÇON CONDUIRAIT À DES ÉTATS ANXIEUX AINSI QU’À UNE AUGMENTATION DE L’APPRENTISSAGE ET DE LA MÉMOIRE DU CONTENU ÉMOTIONNEL NÉGATIF. CES DONNÉES NOUS AMÈNENT À ESSAYER, DANS CE PROJET, DE DISCERNER LES CIRCUITS IMPLIQUÉS DANS L’ANXIÉTÉ DÉRIVÉE DE LA DOULEUR CHRONIQUE. POUR RÉALISER CET OBJECTIF, NOUS IDENTIFIERONS LES CONNEXIONS MONOSINAPTIC HISTOLOGIQUES AVEC LE CIRCUIT LC-BLA À L’AIDE DE LA TECHNOLOGIE (CTRIO). EN TENANT COMPTE DE NOS DONNÉES, NOUS PROPOSONS UNE HYPERACTIVATION DES NEURONES CRF ALLANT DU NOYAU PARAGIGANTOCELULAIRE (IGP) AU LC-BLA, PUISQUE L’IGP EST LA PLUS GRANDE EFFERENT EXCITATRICE VERS LA CL ET TRANSMET DES INFORMATIONS SENSORIELLES DE LA MOELLE ÉPINIÈRE. NOUS UTILISERONS ENSUITE DES MANIPULATIONS FARMACOGENETICAS (RÉCEPTEURS CONCEPTEURS EXCLUSIVEMENT ACTIVÉS PAR LES MÉDICAMENTS CONCEPTEURS, DREADD) POUR ÉVALUER FONCTIONNELLEMENT CES VOIES CHEZ LES SOURIS (TH-CRE ET CRF-CRE). D’AUTRE PART, NOUS VOULONS TROUVER UN BIOMARQUEUR SPÉCIFIQUE DE LA FONCTION DE LA CL DANS LES CONDITIONS DE SANTÉ ET DE MALADIE. LE DIAMÈTRE DE LA PUPILLE A RÉCEMMENT ÉTÉ PROPOSÉ COMME UN POSSIBLE CANDITO. AINSI, NOUS ÉVALUERONS LA RELATION ENTRE LA TAILLE DE LA PUPILLE ET ESPONTENEA ET L’ACTIVATION ÉVOQUÉE (ÉLECTRIQUEMENT/OPTOGENETICALY) DE LA CL. NOUS ÉTUDIERONS ÉGALEMENT LA RELATION ENTRE L’ACTIVITÉ DE LA VOIE PGI-LC-BLA ET LE DIAMÈTRE DE LA PUPILLE AFIN D’IDENTIFIER UN BIOMARQUEUR DE COMORBIDITÉ DE DOULEUR CHRONIQUE-ANXIÉTÉ CHEZ LES MÂLES ET LES FEMELLES. (French)
2 December 2021
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Cádiz
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Identifiers
RTI2018-099778-B-I00
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