ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT (Q3673486)

Les cancers de l'ovaire restant particulièrement meurtriers du fait de leur chimiorésistance. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur pour l'amélioration de leur prise en charge.Notre Unité a préalablement démontré l'intérêt de l'inhibition concomitante de deux protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, pour l'induction de la mort cellulaire par apoptose in vitro et ex vivo (Simonin, 2009 ; Brotin, 2010 ; Simonin, 2013) dans les cellules tumorales ovariennes réfractaires à la chimiothérapie. Nous recherchons désormais le moyen d'appliquer cette stratégie in vivo. Si l'inhibition de Bcl-xL paraît accessible via l'utilisation de molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, celle de Mcl 1 reste problématique alors que Mcl 1 exerce un rôle majeur dans la carcinogénèse d'une grande variété de localisations tumorales et qu'elle est désignée comme une cible thérapeutique prioritaire.. L'un des enjeux du développement de stratégies multicibles dirigées contre Bcl-xL et Mcl 1 reste donc la définition d'outils pharmacologiques utilisables en clinique permettant l'inhibition de Mcl-1. Ce projet vise à développer des outils originaux pour sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs de Bcl-xL par utilisation de nouvelles molécules BH3-mimétiques, développées par le Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, (CERMN, Caen) pour inhiber l'activité de Mcl 1. La collaboration entre les équipes de modélisation moléculaire et de chimie thérapeutique du CERMN, l'UMR 892 Inserm (Nantes), l'unité Inserm U1037 (Toulouse) et notre Unité a permis de démontrer le potentiel d'une nouvelle catégorie de structures oligopyridiniques comme perturbateurs des interactions protéine-protéine au sein de la famille Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Nos résultats démontrent l'intérêt de ces molécules in vitro. Parmi les 56 molécules déjà testées, une dizaine possède un intérêt potentiel. Ces molécules n'exercent pas de cytotoxicité par elles-mêmes, mais apparaissent capables d'inhiber les interactions de Mcl-1 avec ses partenaires. Enfin, les molécules retenues sont capables de renforcer très fortement l'effet de stratégies dirigées contre Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Le lead de cette famille, la molécule MR29072, a été nommée Pyridoclax et sert désormais de référence dans les tests d'évaluation des molécules de seconde génération (Brevet Européen, mars 2014, et Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Ceci montre l'intérêt de ces molécules en association avec des molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, et dans certains cas en agent seul (lignées dont la survie dépend de Mcl-1). Si leur utilisation est possible in vivo, ces molécules pourraient ainsi ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des cancers ovariens. Ce projet concerne l'évaluation préclinique de l'activité anti-tumorale in vivo du Pyridoclax et la comparaison de son activité à celles des molécules de seconde génération, in vitro et in vivo. L'objectif de ce travail est dedémonstrer la faisabilité de l'utilisation de telles molécules chez l'animal, pour permettre un transfert vers l'industrie pharmaceutique dans le contexte des démarches de valorisation préalablement engagées. Nous attendons des travaux issus de ce projet: (i) qu'ils permettent l'identification des molécules les plus intéressantes in vitro; (ii) qu'ils permettent la validation de l'intérêt des oligopyridines comme inhibiteurs de Mcl-1 in vivo et qu'ils démontrent leur potentiel thérapeutique en tant qu'agents de sensibilisation aux stratégies dirigées contre Bcl-xL (notamment l'ABT-263, ou Navitoclax). Les données ont été protégées par un brevet commun entre le CLCC F. Baclesse, l'Université de Caen et le CLCC R. Gauducheau et une démarche de valorisation a été engagée auprès de l'industrie pharmaceutique. Les résultats obtenus in vivo (biodistribution comme efficacité) présenteront dans ce contexte une importance particulière. (French)

0 references

Ovarian cancers remain particularly deadly because of their chemioresistance. The development of new therapeutic strategies is therefore a major challenge for improving their management. Our Unit has previously demonstrated the value of concomitant inhibition of two anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, Bcl-xL and Mcl-1, for the induction of cell death by apoptosis in vitro and ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in ovarian tumour cells refractory to chemotherapy. We are now looking for ways to apply this strategy in vivo. While inhibition of Bcl-xL appears to be accessible through the use of BH3-mimetic molecules such as ABT-737, Mcl 1 remains problematic while Mcl 1 plays a major role in carcinogenesis of a wide variety of tumour locations and is designated as a priority therapeutic target. One of the challenges of developing multi-target strategies against Bcl-xL and Mcl 1 therefore remains the definition of clinical pharmacological tools for inhibition of Mcl-1. This project aims to develop original tools to sensitise tumour cells to Bcl-xL inhibitors by using new BH3-mimetic molecules, developed by the Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) to inhibit the activity of Mcl 1. Collaboration between CERMN’s molecular modelling and therapeutic chemistry teams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) and our Unit demonstrated the potential of a new category of oligopyridinic structures to disrupt protein-protein interactions within the Bcl-2 family (Gloaguen, 2015). Our results demonstrate the value of these molecules in vitro. Of the 56 molecules already tested, about ten are of potential interest. These molecules do not exercise cytotoxicity by themselves, but appear to inhibit Mcl-1's interactions with its partners. Finally, the selected molecules are capable of strengthening very strongly the effect of strategies directed against Bcl-xL (siRNA, ABT-737). The lead of this family, the molecule MR29072, was named Pyridoclax and is now used as a reference in second generation molecule evaluation tests (European Patent, March 2014, and Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). This shows the value of these molecules in combination with BH3-mimetic molecules such as ABT-737, and in some cases as a single agent (linens whose survival depends on Mcl-1). If they can be used in vivo, these molecules could thus open up new opportunities for the treatment of ovarian cancers. This project involves the preclinical evaluation of the in vivo anti-tumoral activity of Pyridoclax and the comparison of its activity with those of the second generation molecules, in vitro and in vivo. The aim of this work is to demonstrate the feasibility of using such molecules in animals, in order to enable a transfer to the pharmaceutical industry in the context of the prior recovery procedures. We look forward to the work of this project: (I) they enable the identification of the most interesting molecules in vitro; (II) that they allow validation of the interest of oligopyridines as Mcl-1 inhibitors in vivo and demonstrate their therapeutic potential as agents for raising awareness of strategies directed against Bcl-xL (such as ABT-263, or Navitoclax). The data were protected by a joint patent between the CLCC F. Baclesse, the University of Caen and the CLCC R. Gauducheau and a process of valorisation was undertaken with the pharmaceutical industry. The results obtained in vivo (biodistribution as efficacy) will be of particular importance in this context. (English)

point in time

18 November 2021

0 references

Identifiers

French Kohesio ID

16E00686

0 references

ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT (Q3673486)

Statements

Identifiers

Navigation menu

Search