ERDF — INSERM — Support to research projects — Project “Immunotherapy targeting tPA/NMDA receptor interaction for the treatment of central nervous system pathologies” (Fct) (Q3673255)
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Project Q3673255 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — INSERM — Support to research projects — Project “Immunotherapy targeting tPA/NMDA receptor interaction for the treatment of central nervous system pathologies” (Fct) |
Project Q3673255 in France |
Statements
99,502.77 Euro
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216,000.62 Euro
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46.07 percent
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1 September 2014
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28 February 2019
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EPA INSERM INSTITUT NAT DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
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75654
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Immunothérapie ciblant l'interaction tPA/récepteur NMDA pour le traitement des pathologies du système nerveux centralCe projet s'inscrit dans le domaine RIS3 «sciences et technologies biomédicales et est en continuité d'un label «Equipe FRM (Fondation pour la Recherche Médicale ; 2014-17). Ce projet est dédié à l'élaboration d'une immunothérapie pour plusieurs maladies du système nerveux central (SNC). Il repose sur plus de dix ans d'expertise des mécanismes d'action d'une protéase aux multiples facettes, le tPA. Ce projet, activité la plus translationnelle de notre groupe, réunira biologistes moléculaires et cellulaires, physiologistes, immunologistes et cliniciens, ainsi que des collaborateurs renommés afin de produire un anticorps monoclonal humanisé. Les perspectives sont des bénéfices majeurs pour les victimes de maladies du SNC et une réduction des coûts de soin.L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une cible privilégiée pour plusieurs maladies cérébrales. Mais il est impératif d'en comprendre les multiples facettes. Notre groupe a montré qu'outre son activité thrombolytique, le tPA est neuro- et oligo- trophique (1). Mais il agit aussi comme un modulateur positif des récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate (rNMDA) (2-3). Ainsi, en conditions pathologiques impliquant une suractivation des rNMDA (excitotoxicité), le tPA aggrave la mort neuronale excitotoxique et modifie les propriétés de la barrière hémato-encéphalique (BHE) (4-6). Ceci a été démontré dans plusieurs pathologies du SNC, tels que l'accident vasculaire cérébral (AVC) ou la sclérose en plaques (SEP).L'élucidation des modalités de l'interaction tPA/rNMDA (7-8) nous a conduits à développer des stratégies innovantes d'immunothérapie (vaccination ou anticorps polyclonaux, ie ciblant plusieurs antigènes) empêchant sélectivement cette interaction, sans affecter les autres mécanismes d'action du tPA et des rNMDA. L'immunothérapie envisagée est très prometteuse vu nos données préliminaires dans nos modèles d'AVC (annexe 1,5,9-10) et de SEP (4,11). Nous devons maintenant proposer une stratégie adaptée aux exigences de la clinique.Nous avons produit via SYSDIAG (www.sysdiag.cnrs.fr/) une série d'anticorps monoclonaux dirigés contre le site d'interaction du tPA sur le rNMDA (chacun contre un seul épitope). Après criblages fonctionnels, nous avons sélectionné un candidat, appelé Glunomab®. Dans ce programme, nous allons élucider les mécanismes d'action de Glunomab®, évaluer son potentiel thérapeutique dans des modèles précliniques d'AVC et de SEP, et développer une forme humanisée (Glunozumab®), transférable en clinique.DÉFINITIONS CLÉS AVC: trouble neurologique soudain, d'origine vasculaire (ischémie ou hémorragie). Dans le monde, 16 millions d'AVC surviennent par an causant 6 millions de décès (deuxième cause de décès). SEP: maladie inflammatoire du jeune adulte (plus fréquente chez la femme), endommageant la gaine de myéline entourant les axones des neurones, entraînant divers signes et symptômes. Sa prévalence est de 2 à 150 pour 100 000. tPA: protéase endogène ou exogène (médicament d'urgence l'AVC ischémique; 12). Le tPA est un acteur clé de plusieurs maladies du SNC (13), notamment en augmentant l'activité du rNMDA (effet pro-excitotoxique) et les atteintes des cellules endothéliales. rNMDA: canaux calciques sur les neurones et les cellules endothéliales, ouverts par le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du SNC. Le tPA peut se lier à leur sous unité GluN1 (domaine amino-terminal, ATD-GluN1), ce qui augmente l'influx de calcium, à des niveaux potentiellement toxiques. Glunomab®: anticorps monoclonal murin empêchant le tPA de se lier au rNMDA.RESUME- le tPA, une avancée majeure dans le traitement de l'AVC ischémique- mais il exerce des actions nocives, dont la plupart résultent d'une interaction avec les rNMDA- empêcher l'interaction tPA/rNMDA est un espoir pour les patients (French)
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Immunotherapy targeting tPA/NMDA receptor interaction for the treatment of diseases of the central nervous system This project is part of the RIS3 field “biomedical sciences and technologies and is continuing a label”FRM Team (Foundation for Medical Research; 2014-17). This project is dedicated to the development of immunotherapy for several diseases of the central nervous system (CNS). It relies on more than ten years of expertise in the mechanisms of action of a multifaceted protease, tPA. This project, the most translational activity of our group, will bring together molecular and cellular biologists, physiologists, immunologists and clinicians, as well as renowned collaborators to produce a humanised monoclonal antibody. The prospects are major benefits for victims of CNS diseases and a reduction in care costs.The plasminogen tissue activator (tPA) is a preferred target for several brain diseases. But it is imperative to understand its many facets. Our group has shown that in addition to its thrombolytic activity, tPA is neuro- and oligo-trophic (1). But it also acts as a positive modulator for glutamatergic N-methyl-D-aspartate (RNMDA) receptors (2-3). Thus, under pathological conditions involving overactivation of RNMDA (excitotoxicity), tPA aggravates excitotoxic neuronal death and alters the properties of the blood-brain barrier (BHE) (4-6). This has been demonstrated in several CNS pathologies, such as stroke or multiple sclerosis (MS).Elucidation of the modalities of tPA/RNMDA interaction (7-8) has led us to develop innovative immunotherapy strategies (vaccination or polyclonal antibodies, i.e. targeting multiple antigens) selectively preventing this interaction, without affecting the other mechanisms of action of tPA and RNMDA. The proposed immunotherapy is very promising given our preliminary data in our stroke models (Appendix 1.5.9-10) and MS (4.11). We now need to propose a strategy tailored to the requirements of the clinic. We have produced via sysdiag (www.sysdiag.cnrs.fr/) a series of monoclonal antibodies directed against the site of tPA interaction on RNMDA (each against a single epitope). After functional screening, we selected a candidate called Glunomab®. In this program, we will clarify the mechanisms of action of Glunomab®, evaluate its therapeutic potential in preclinical models of stroke and MS, and develop a humanised form (Glunozumab®), clinically transferable. sudden neurological disorder of vascular origin (ischemia or haemorrhage). Worldwide, 16 million strokes occur annually, causing 6 million deaths (second cause of death). SEP: inflammatory disease of the young adult (more common in women), damaging the myelin sheath surrounding the axons of neurons, leading to various signs and symptoms. Its prevalence is 2 to 150 per 100,000. tPA: endogenous or exogenous protease (emergency drug ischemic stroke; 12). TPA is a key player in several CNS diseases (13), including increasing the activity of RNMDA (pro-excitotox effect) and endothelial cell damage. calcium channels on neurons and endothelial cells, opened by glutamate, the main exciting neurotransmitter of CNS. TPA can bind to their subunit GluN1 (amino-terminal domain, ATD-GluN1), increasing calcium influx at potentially toxic levels. Glunomab®: murine monoclonal antibodies preventing tPA from binding to rNMDA.RESUME- tPA, a major advance in the treatment of ischemic stroke- but it exerts harmful actions, most of which result from interaction with rNMDA- prevent tPA/RNMDA interaction is a hope for patients (English)
18 November 2021
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Identifiers
EXT00789
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