No label defined (Q3673255)
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Project Q3673255 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | No label defined |
Project Q3673255 in France |
Statements
99,502.77 Euro
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216,000.62 Euro
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46.07 percent
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1 September 2014
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28 February 2019
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EPA INSERM INSTITUT NAT DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
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75654
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Immunothérapie ciblant l'interaction tPA/récepteur NMDA pour le traitement des pathologies du système nerveux centralCe projet s'inscrit dans le domaine RIS3 «sciences et technologies biomédicales et est en continuité d'un label «Equipe FRM (Fondation pour la Recherche Médicale ; 2014-17). Ce projet est dédié à l'élaboration d'une immunothérapie pour plusieurs maladies du système nerveux central (SNC). Il repose sur plus de dix ans d'expertise des mécanismes d'action d'une protéase aux multiples facettes, le tPA. Ce projet, activité la plus translationnelle de notre groupe, réunira biologistes moléculaires et cellulaires, physiologistes, immunologistes et cliniciens, ainsi que des collaborateurs renommés afin de produire un anticorps monoclonal humanisé. Les perspectives sont des bénéfices majeurs pour les victimes de maladies du SNC et une réduction des coûts de soin.L'activateur tissulaire du plasminogène (tPA) est une cible privilégiée pour plusieurs maladies cérébrales. Mais il est impératif d'en comprendre les multiples facettes. Notre groupe a montré qu'outre son activité thrombolytique, le tPA est neuro- et oligo- trophique (1). Mais il agit aussi comme un modulateur positif des récepteurs glutamatergiques N-méthyl-D-aspartate (rNMDA) (2-3). Ainsi, en conditions pathologiques impliquant une suractivation des rNMDA (excitotoxicité), le tPA aggrave la mort neuronale excitotoxique et modifie les propriétés de la barrière hémato-encéphalique (BHE) (4-6). Ceci a été démontré dans plusieurs pathologies du SNC, tels que l'accident vasculaire cérébral (AVC) ou la sclérose en plaques (SEP).L'élucidation des modalités de l'interaction tPA/rNMDA (7-8) nous a conduits à développer des stratégies innovantes d'immunothérapie (vaccination ou anticorps polyclonaux, ie ciblant plusieurs antigènes) empêchant sélectivement cette interaction, sans affecter les autres mécanismes d'action du tPA et des rNMDA. L'immunothérapie envisagée est très prometteuse vu nos données préliminaires dans nos modèles d'AVC (annexe 1,5,9-10) et de SEP (4,11). Nous devons maintenant proposer une stratégie adaptée aux exigences de la clinique.Nous avons produit via SYSDIAG (www.sysdiag.cnrs.fr/) une série d'anticorps monoclonaux dirigés contre le site d'interaction du tPA sur le rNMDA (chacun contre un seul épitope). Après criblages fonctionnels, nous avons sélectionné un candidat, appelé Glunomab®. Dans ce programme, nous allons élucider les mécanismes d'action de Glunomab®, évaluer son potentiel thérapeutique dans des modèles précliniques d'AVC et de SEP, et développer une forme humanisée (Glunozumab®), transférable en clinique.DÉFINITIONS CLÉS AVC: trouble neurologique soudain, d'origine vasculaire (ischémie ou hémorragie). Dans le monde, 16 millions d'AVC surviennent par an causant 6 millions de décès (deuxième cause de décès). SEP: maladie inflammatoire du jeune adulte (plus fréquente chez la femme), endommageant la gaine de myéline entourant les axones des neurones, entraînant divers signes et symptômes. Sa prévalence est de 2 à 150 pour 100 000. tPA: protéase endogène ou exogène (médicament d'urgence l'AVC ischémique; 12). Le tPA est un acteur clé de plusieurs maladies du SNC (13), notamment en augmentant l'activité du rNMDA (effet pro-excitotoxique) et les atteintes des cellules endothéliales. rNMDA: canaux calciques sur les neurones et les cellules endothéliales, ouverts par le glutamate, principal neurotransmetteur excitateur du SNC. Le tPA peut se lier à leur sous unité GluN1 (domaine amino-terminal, ATD-GluN1), ce qui augmente l'influx de calcium, à des niveaux potentiellement toxiques. Glunomab®: anticorps monoclonal murin empêchant le tPA de se lier au rNMDA.RESUME- le tPA, une avancée majeure dans le traitement de l'AVC ischémique- mais il exerce des actions nocives, dont la plupart résultent d'une interaction avec les rNMDA- empêcher l'interaction tPA/rNMDA est un espoir pour les patients (French)
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Identifiers
EXT00789
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