Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis (Q3179047)
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Project Q3179047 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis |
Project Q3179047 in Spain |
Statements
36,550.0 Euro
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73,100.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
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41°29'27.71"N, 2°8'15.00"E
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08266
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El acortamiento telomérico debido a una actividad telomerasa (TERT) insuficiente en la vida adulta es intrínseco al envejecimiento y la causa de enfermedades. Hemos desarrollado una estrategia terapéutica basada en el uso de vectores virales AAV, para activar la TERT en tejidos adultos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el envejecimiento. La terapia AAV9-Tert retrasó el envejecimiento e incrementó la longevidad en ratones al reducir las patologías relacionadas con la edad, sin aumentar la incidencia de cáncer. La expresión de TERT en el corazón en ratones con infarto de miocardio (IM) incrementó la supervivencia y la funcionalidad del corazón. Se observó menor cicatrización fibrótica y mayor proliferación de miocitos cardiacos, así como una activación del patrón transcripcional regenerativo. Estos resultados apoyan al acortamiento telomérico como causa de las enfermedades relacionadas con la edad y que, revertiendo este proceso con la expresión de TERT, es posible retrasar y tratar estas patologías. Por otro lado, la terapia con TERT es particularmente atractiva como tratamiento clínico de síndromes teloméricos humanos asociados a mutaciones en telomerasa y a la presencia de telómeros muy cortos, como la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar (FP). Utilizando un modelo murino de FP, hemos demostrado la viabilidad de AAV9-Tert en el tratamiento de la FP. En este proyecto abordaremos aspectos claves para la traslación clínica de las terapias génicas con TERT para tratar el IM y la FP. Generaremos vectores AAV que contengan el gen marcador GFP o el gen de la Tert bajo el control de promotores específicos de tejido, y llevaremos a cabo trabajos preclínicos tanto en ratones como en modelos animales grandes para el estudio de biodistribución, eficacia y seguridad de las nuevas terapias. Los resultados de estos estudios constituirán los primeros pasos hacia el primer ensayo clínico en humanos de terapia génica con TERT para el tratamiento de IM y de FP. (Spanish)
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Telomeric shortening due to insufficient telomerase activity (TERT) in adult life is intrinsic to aging and the cause of disease. We have developed a therapeutic strategy based on the use of VPA viral vectors, to activate TERT in adult tissues to prevent or treat diseases associated with aging. AAV9-Tert therapy delayed aging and increased longevity in mice by reducing age-related pathologies, without increasing the incidence of cancer. The expression of TERT in the heart in mice with myocardial infarction (MI) increased survival and functionality of the heart. Less fibrotic scarring and increased proliferation of heart myocytes were observed, as well as activation of the regenerative transcriptional pattern. These results support telomeric shortening as a cause of age-related diseases and that, by reversing this process with the expression of TERT, it is possible to delay and treat these pathologies. On the other hand, TERT therapy is particularly attractive as a clinical treatment of human telomeric syndromes associated with telomerase mutations and the presence of very short telomeres, such as aplastic anemia and pulmonary fibrosis (PF). Using a murine model of FP, we have demonstrated the viability of AAV9-Tert in the treatment of VET. In this project we will address key aspects for the clinical translation of gene therapies with TERT to treat IM and VET. We will generate VPA vectors containing the GFP marker gene or Tert gene under the control of specific tissue promoters, and perform preclinical work in both mice and large animal models for the study of biodistribution, efficacy and safety of new therapies. The results of these studies will be the first steps towards the first clinical trial in humans of gene therapy with TERT for the treatment of IM and PF. (English)
12 October 2021
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Cerdanyola del Vallès
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Identifiers
DTS17_00157
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