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AChE es una enzima polimórfica con diferentes variantes de splicing y formas moleculares. La Dra. García Ayllón ha demostrado que en cerebro de enfermos de Alzheimer (EA) a pesar del descenso de actividad enzimática los niveles de proteína AChE no disminuyen por una mayor contribución de formas AChE inactivas o de baja actividad. Además ha descrito un incremento de la expresión de la variante no colinérgica AChE-R, que aumenta en situaciones de estrés e inflamación. Por ello pensamos que AChE en la EA sufre una regulación compleja tanto a nivel molecular como post-traduccional probablemente consecuencia del papel fisilogico de cada forma de la enzima. Por ello en este proyecto de investigación se pretende analizar los mecanismos moleculares que podrían afectar a la expresión de AChE en la EA, analizando en cerebro de pacientes EA la metilación del promotor de AChE y los niveles de factores de que controlan el splicing de las diferentes variantes. También se analizarán los niveles de miR-132 que se ha visto que regula AChE y la regulación de su promotor como desencadenante de su afectación en la EA. En cultivos celulares analizaremos si la sobreexpresión de P-tau y el tratamiento con Aß afectan a la actividad del promotor de AChE y factores de splicing. Por otro lado, se investigarán la afectación en el proceso de glicosilación de la enzima como responsable del aumento de formas inactivas en la EA. Para ello se determinará la glicosilación de AChE en cerebro de EA mediante interacción con lectinas y los niveles de glicosiltransferas implicadas, profundizando en el papel de Aß en dicha alteración. También analizaremos la posible implicación de PS1 en su faceta de chaperona en la glicosilación de AChE. (Spanish)

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