REGULATION OF HEPATIC POLYPLOIDY, REPROGRAMMING AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA ALONG THE DIOXIN RECEPTOR ROUTE (Q3138680)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3138680 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | REGULATION OF HEPATIC POLYPLOIDY, REPROGRAMMING AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA ALONG THE DIOXIN RECEPTOR ROUTE |
Project Q3138680 in Spain |
Statements
222,640.0 Euro
0 references
278,300.0 Euro
0 references
80.0 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 July 2021
0 references
UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA
0 references
38°52'41.02"N, 6°58'12.72"W
0 references
06015
0 references
EL CRECIMIENTO TUMORAL, LA RECIDIVA Y LA DISEMINACION METASTATICA ESTAN ASOCIADOS A FENOTIPOS CELULARES INDIFERENCIADOS, HACIENDO NECESARIA LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE LOS REGULADORES MOLECULARES QUE INDUCEN Y MANTIENEN ESTADOS DIFERENCIADOS. LA MADURACION DEL HIGADO REQUIERE UN PROCESO DE DIFERENCIACION A UN ESTADO NO PROLIFERATIVO Y POLIPLOIDE QUE SE HA ASOCIADO RECIENTEMENTE AL DESARROLLO DE HEPATOCARCINOMA. ESTUDIOS DE NUESTRO Y DE OTROS LABORATORIOS INDICAN QUE EL RECEPTOR DE DIOXINA (AHR) ES UN REGULADOR DE LA DIFERENCIACION CELULAR, TANTO EN CONDICIONES HOMEOSTATICAS COMO EN DIFERENTES TIPOS TUMORALES INCLUYENDO HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARACTERIZACION DE MODELOS MURINOS TRANSGENICOS EN LOS QUE SE HA SOBREEXPRESADO O ELIMINADO SU EXPRESION, INDICAN QUE AHR INHIBE PROLIFERACION Y METASTASIS DE CELULAS TUMORALES. ADICIONALMENTE, AHR PROMUEVE DIFERENCIACION CELULAR DURANTE EL DESARROLLO HEPATICO, CARDIACO, PULMONAR Y DEL SISTEMA INMUNE. NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO A LA IDENTIFICACION DE GENES DIANA DE AHR CONSIDERADOS RELEVANTES EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION CELULAR Y CUYA DESREGULACION ALTERA LA REGENERACION HEPATICA Y EL DESARROLLO DE CANCER HEPATICO EN RATONES NULOS (AHR-/-) PARA ESTE RECEPTOR. MAS AUN, AHR CONTRIBUYE AL ESTABLECIMIENTO DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESARIO PARA UNA CORRECTA MADURACION HEPATICA, Y LLEVA A CABO DICHA FUNCION MODULANDO RUTAS QUE REGULAN PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y METABOLISMO. ESTA PROPUESTA PARTE DE LAS SIGUIENTES OBSERVACIONES PREVIAS: (I) AHR REPRIME LA EXPRESION DE GENES QUE INDUCEN UN FENOTIPO INDIFERENCIADO Y PLURIPOTENTE EN MODELOS CELULARES DE HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y TERATOMA; (II) LA REGENERACION DE LESIONES HEPATICAS Y PULMONARES SE VE POTENCIADA Y ES MAS EFICIENTE EN RATONES AHR-/-, Y DICHA RESPUESTA IMPLICA LA EXPANSION DE SUBPOBLACIONES BASALES DE CELULAS INDIFERENCIADAS; (III) AHR INHIBE EL DESARROLLO Y LA PROGRESION DE HEPATOCARCINOMA EN UN MODELO EXPERIMENTAL MURINO; (IV) LA ACTIVACION DE LOS GENES DE REPROGRAMACION CELULAR KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) EN FONDO GENETICO AHR-/- INCREMENTA LA SENSIBILIDAD AL DESARROLLO DE TERATOMAS INDIFERENCIADOS; (V) AHR MODULA DIFERENCIACION HEPATICA Y POLIPLOIDIA REGULANDO LAS VIAS INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) LA EXPRESION DE AHR SE VE ALTERADA EN HEPATOCARCINOMA HUMANO CON RESPECTO AL TEJIDO TUMORAL ADYACENTE DEL MISMO PACIENTE. EN ESTE PROYECTO NOS PLANTEAMOS LOS OBJETIVOS SIGUIENTES: (1) DETERMINAR MOLECULARMENTE COMO SE LLEVA A CABO LA INTERACCION DE AHR CON LAS RUTAS ANTES MENCIONADAS QUE REGULAN EL BALANCE ENTRE PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y POLIPLOIDIA EN HEPATOCITOS PRIMARIOS Y EN TUMORES HEPATICOS GENERADOS EN MODELOS ANIMALES, Y VALIDAR LOS RESULTADOS ESPERABLES EN HEPATOCARCINOMA HUMANO; (2) INVESTIGAR LA CONTRIBUCION DE AHR A LA REPROGRAMACION EN CULTIVO E IN VIVO DE HEPATOCITOS REPROGRAMABLES PROCEDENTES DE RATONES KSOM Y DETERMINAR LA CAPACIDAD DE CELULAS MADRE Y DE HEPATOCITOS PRIMARIOS AHR+/+ Y AHR-/- PARA POTENCIAR LA REGENERACION HEPATICA TRAS HEPATECTOMIA PARCIAL Y (3) GENERAR Y CARACTERIZAR MOLECULARMENTE SOBRE LA BASE DE LAS RUTAS ANTERIORMENTE MENCIONADAS MODELOS DE HEPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBLES POR ACTIVACION DEL ONCOGEN KRASG12D+/CRE EN FONDO AHR+/+ Y AHR-/- Y MODELOS PDX (PATIENT DERIVED XENOGRAFT) A PARTIR DE BIOPSIAS DE HEPATOCARCINOMA HUMANO. ESTOS MODELOS SERAN TRATADOS CON LIGANDOS DE AHR EN PRESENCIA/AUSENCIA DE SORAFENIB. (Spanish)
0 references
TUMOR GROWTH, RECURRENCE AND METASTATIC DISEMINATION ARE LINKED TO UNDIFFERENTIATED CELL PHENOTYPES MAKING NECCESARY THE IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF MOLECULAR REGULATORS THAT INDUCE AND MAINTAIN DIFFERENTIATION. THE LIVER IS A MAJOR ORGAN WHERE MATURATION REQUIRES DIFFERENTIATION TO A NON-PROLIFERATIVE POLYPLOID STATUS THAT RECENT STUDIES HAD ASSOCIATED TO INCREASED HEPATOCELLULAR CARCINOMA SUSCEPTIBILITY. WORK FROM OUR GROUP AND FROM OTHERS HAVE SHOWN THAT THE DIOXIN RECEPTOR (AHR) REGULATES CELL DIFFERENTIATION UNDER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS AND IN SUCH TUMORS AS HEPATOCELLULAR CARCINOMA, MELANOMA AND EMBRYOID CARCINOMA. THE CHARACTERIZATION OF MURINE TRANSGENIC MODELS IN WHICH AHR HAS BEEN OVEREXPRESSED OR KNOCKED-OUT REVEALS THAT AHR INHIBITS PROLIFERATION AND TUMOR CELL METASTASIS. IN ADDITION, AHR PROMOTES CELL DIFFERENTIATION DURING LIVER, HEART, LUNG AND IMMUNE SYSTEM DEVELOPMENT. OUR LABORATORY HAS MADE SIGNIFICANT CONTRIBUTIONS TO THE IDENTIFICATION OF AHR TARGET GENES CONSIDERED RELEVANT FOR PLURIPOTENCY AND CELLULAR REPROGRAMMING, AND WHOSE MISSREGULATION ALTERS LIVER REGENERATION AND THE DEVELOPMENT OF LIVER TUMORS IN AHR-NULL (AHR-/-) MICE. FURTHERMORE, AHR IS INVOLVED IN STABLISHING THE POLYPLOID PHENOTYPE NEEDED FOR LIVER MATURATION, AND IT DOES SO BY REGULATING SIGNALING PATHWAYS CONTROLLING PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND METABOLISM. THIS PROPOSAL IS BASED ON THE FOLLOWING PREVIOUS OBSERVATIONS: (I) AHR REPRESSES THE EXPRESSION OF GENES RESPONSIBLE FOR UNDIFFERENTIATION AND PLURIPOTENCY IN CELLULAR MODELS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA, MELANOMA AND TERATOMA; (II) REGENERATION OF LIVER AND LUNG LESIONS IS ENHANCED AND TAKES PLACE MORE EFFICIENTLY IN AHR-/- MICE, AND SUCH RESPONSE INVOLVES THE EXPANSION OF UNDIFFERENTIATED BASAL CELL SUBPOPULATIONS; (III) AHR INHIBITS HEPATOCELLULAR CARCINOMA PROGRESSION IN A MURINE EXPERIMENTAL MODEL; (IV) ACTIVATION OF REPROGRAMMING GENES KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN AHR-/- GENETIC BACKGROUND INCREASES SENSITIVITY TO UNDIFFERENTIATED TERATOMA FORMATION; (V) AHR MODULATES HEPATIC DIFFERENTIATION AND POLYPLOIDY BY THE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALING PATHWAYS; (VI) AHR EXPRESSION IS ALTERED IN HUMAN HEPATOCARCINOMA AS COMPARED TO NON-TUMORAL SURROUNDING TISSUE FROM THE SAME PATIENT. THIS STUDY HAS THE FOLLOWING SPECIFIC OBJECTIVES: (1) TO CHARACTERIZE AT THE MOLECULAR LEVEL HOW AHR INTERACTS WITH THE SIGNALING PATHWAYS INDICATED ABOVE THAT REGULATE THE BALANCE BETWEEN PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND POLYPLOIDY IN PRIMARY HEPATOCYTES AND MURINE LIVER TUMORS AND TO VALIDATE THE EXPECTED RESULTS IN HUMAN HEPATOCARCINOMAS; (2) TO INVESTIGATE THE CONTRIBUTION OF AHR TO IN VITRO AND IN VIVO REPROGRAMMING OF PRIMARY HEPATOCYTES OBTAINED FROM REPROGRAMMABLE KSOM MICE AND TO DETERMINE THE POTENTIAL OF LIVER STEM CELLS AND PRIMARY HEPATOCYTES FROM AHR+/+ AND AHR-/- MICE TO INDUCE LIVER REGENERATION AFTER PARTIAL HEPATECTOMY AND (3) TO GENERATE AND TO CHARACTERIZE, WITH RESPECT TO THE PATHWAY MENTIONED ABOVE, A NOVEL MODEL OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA PRODUCED BY THE INDUCIBLE EXPRESSION OF THE KRASG12D+/CRE ONCOGEN IN AHR+/+ AND AHR-/- GENETIC BACKGROUND AND TO ESTABLISH PDX (PATIENT-DERIVED XENOGRAFT) MODELS FROM HUMAN HEPATOCARCINOMA BIOPSIES. THIS MODELS WILL BE TREATED WITH AHR LIGANDS IN PRESENCE/ABSENCE OF SORAFENIB. (English)
0 references
LA CROISSANCE TUMORALE, LA RÉCURRENCE ET LA DIFFUSION DE METASTATICA SONT ASSOCIÉES À DES PHÉNOTYPES CELLULAIRES INDIFFÉRENCIÉS, CE QUI REND NÉCESSAIRE D’IDENTIFIER ET DE CARACTÉRISER LES RÉGULATEURS MOLÉCULAIRES QUI INDUISENT ET MAINTIENNENT DES ÉTATS DIFFÉRENCIÉS. LA MATURATION DU FOIE NÉCESSITE UN PROCESSUS DE DIFFÉRENCIATION VERS UN ÉTAT NON PROLIFÉRATIF ET POLYPLOÏDE QUI A RÉCEMMENT ÉTÉ ASSOCIÉ AU DÉVELOPPEMENT DE L’HÉPATOCARCINOME. DES ÉTUDES MENÉES PAR NOS LABORATOIRES ET D’AUTRES LABORATOIRES INDIQUENT QUE LE RÉCEPTEUR DE LA DIOXINE (AHR) EST UN RÉGULATEUR DE LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE, TANT DANS DES CONDITIONS HOMÉOSTATIQUES QUE DANS DIFFÉRENTS TYPES DE TUMEURS, Y COMPRIS L’HÉPATOCARCINOME, LE MÉLANOME ET LE CARCINOME EMBRIOIDE. LA CARACTÉRISATION DE MODÈLES MURINS TRANSGÉNIQUES DANS LESQUELS LEUR EXPRESSION A ÉTÉ SUREXPRIMÉE OU ÉLIMINÉE INDIQUE QU’AHR INHIBE LA PROLIFÉRATION ET METATASIS DES CELLULES TUMORALES. EN OUTRE, AHR FAVORISE LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT HÉPATIQUE, CARDIAQUE, PULMONAIRE ET IMMUNITAIRE. NOTRE LABORATOIRE A CONTRIBUÉ À L’IDENTIFICATION DES GÈNES DIANA D’AHR CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS DANS LA PLURIPOTENCE ET LA REPROGRAMMATION CELLULAIRE ET DONT LA DÉRÉGLEMENTATION MODIFIE LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE ET LE DÉVELOPPEMENT DU CANCER HÉPATIQUE CHEZ LES SOURIS NULLES (AHR-/-) POUR CE RÉCEPTEUR. DE PLUS, L’AHR CONTRIBUE À L’ÉTABLISSEMENT DU PHÉNOTYPE POLYPLOÏDE NÉCESSAIRE À UNE MATURATION HÉPATIQUE CORRECTE, ET EXERCE CETTE FONCTION EN MODULANT LES VOIES QUI RÉGULENT LA PROLIFÉRATION, LA DIFFÉRENCIATION ET LE MÉTABOLISME. LA PRÉSENTE PROPOSITION SE FONDE SUR LES OBSERVATIONS PRÉCÉDENTES SUIVANTES: (I) AHR SUPPRIME L’EXPRESSION DE GÈNES QUI INDUISENT UN PHÉNOTYPE INDIFFÉRENCIÉ ET PLURIPOTENT DANS LES MODÈLES CELLULAIRES DE L’HÉPATOCARCINOME, DU MÉLANOME ET DU TÉRATOME; (II) LA RÉGÉNÉRATION DES LÉSIONS HÉPATIQUES ET PULMONAIRES EST AMÉLIORÉE ET PLUS EFFICACE CHEZ LES SOURIS AHR-/-, ET CETTE RÉPONSE IMPLIQUE L’EXPANSION DE SOUS-POPULATIONS BASALES DE CELLULES INDIFFÉRENCIÉES; III) AHR INHIBE LE DÉVELOPPEMENT ET LA PROGRESSION DE L’HÉPATOCARCINOME DANS UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL MURIN; (IV) L’ACTIVATION DES GÈNES DE REPROGRAMMATION CELLULAIRE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) DANS LE CONTEXTE GÉNÉTIQUE DE LA PROCRÉATION ASSISTÉE AUGMENTE LA SENSIBILITÉ AU DÉVELOPPEMENT DE TÉRATOMES INDIFFÉRENCIÉS; (V) AHR MODULE LA DIFFÉRENCIATION HÉPATIQUE ET LES POLYPLOIDIES EN RÉGULANT LES VOIES INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 ET WNT/BETA-CATENINE; (VI) L’EXPRESSION DE L’AHR EST MODIFIÉE DANS L’HÉPATOCARCINOME HUMAIN PAR RAPPORT AU TISSU TUMORAL ADJACENT AU MÊME PATIENT. DANS CE PROJET, NOUS AVONS FIXÉ LES OBJECTIFS SUIVANTS: (1) DÉTERMINER MOLÉCULAIREMENT COMMENT L’INTERACTION DE L’AHR EST EFFECTUÉE AVEC LES VOIES SUSMENTIONNÉES QUI RÉGULENT L’ÉQUILIBRE ENTRE LA PROLIFÉRATION, LA DIFFÉRENCIATION ET LA POLYPLOÏDIE DANS LES HÉPATOCYTES PRIMAIRES ET LES TUMEURS HÉPATIQUES GÉNÉRÉES DANS LES MODÈLES ANIMAUX, ET VALIDER LES RÉSULTATS ESCOMPTÉS EN HÉPATOCARCINOME HUMAIN; (2) ÉTUDIER LA CONTRIBUTION DE L’AHR À LA REPROGRAMMATION EN CULTURE ET IN VIVO DES HÉPATOCYTES REPROGRAMMABLES DE SOURIS KSOM ET DÉTERMINER LA CAPACITÉ DES CELLULES SOUCHES ET DES HÉPATOCYTES PRIMAIRES AHR+/+ ET AHR-/- À AMÉLIORER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE APRÈS HEPATECTOMIE PARTIELLE ET (3) À GÉNÉRER ET À CARACTÉRISER MOLÉCULAIREMENT SUR LA BASE DES VOIES SUSMENTIONNÉES DE L’HÉPATOCARCINOME MURIN INDUCIBLE PAR ACTIVATION DE L’ONCOGÈNE KRASG12D+/CRE EN ARRIÈRE-PLAN AHR+/+ ET MODÈLES AHR-/- ET PDX (XÉNOGREFFE DÉRIVÉE DES PATIENTS) À PARTIR DE BIOPSIES DE L’HÉPATOCARCINOME HUMAIN. CES MODÈLES SERONT TRAITÉS AVEC DES LIGANDS D’AHR EN PRÉSENCE/ABSENCE DE SORAFENIB. (French)
2 December 2021
0 references
TUMORWACHSTUM, WIEDERAUFTRETEN UND DIE VERBREITUNG VON METASTATICA SIND MIT UNDIFFERENZIERTEN ZELLULÄREN PHÄNOTYPEN VERBUNDEN, WESHALB ES NOTWENDIG IST, MOLEKULARE REGULATOREN ZU IDENTIFIZIEREN UND ZU CHARAKTERISIEREN, DIE DIFFERENZIERTE STAATEN INDUZIEREN UND ERHALTEN. DIE REIFUNG DER LEBER ERFORDERT EINEN PROZESS DER DIFFERENZIERUNG ZU EINEM NICHT-PROLIFERATIVEN UND POLYPLOIDEN STAAT, DER VOR KURZEM MIT DER ENTWICKLUNG DES HEPATOKARZINOMS IN VERBINDUNG GEBRACHT WURDE. STUDIEN UNSERER UND ANDERER LABORS DEUTEN DARAUF HIN, DASS DER DIOXINREZEPTOR (AHR) EIN REGULATOR DER ZELLDIFFERENZIERUNG IST, SOWOHL IN HOMÖOSTATISCHEN BEDINGUNGEN ALS AUCH BEI VERSCHIEDENEN TUMORTYPEN WIE HEPATOKARZINOM, MELANOM UND EMBRIOIDE-KARZINOM. DIE CHARAKTERISIERUNG VON TRANSGENEN MURINMODELLEN, IN DENEN IHRE EXPRESSION ÜBEREXPRIMIERT ODER ELIMINIERT WURDE, DEUTET DARAUF HIN, DASS AHR DIE PROLIFERATION UND METATASIS VON TUMORZELLEN HEMMT. ZUSÄTZLICH FÖRDERT AHR DIE ZELLDIFFERENZIERUNG WÄHREND DER ENTWICKLUNG DES LEBER-, HERZ-, LUNGEN- UND IMMUNSYSTEMS. UNSER LABOR HAT ZUR IDENTIFIZIERUNG VON DIANA-GENEN VON AHR BEIGETRAGEN, DIE FÜR DIE PLURIPOTENZ- UND ZELLREPROGRAMMIERUNG RELEVANT SIND UND DEREN DEREGULIERUNG DIE HEPATISCHE REGENERATION UND ENTWICKLUNG VON LEBERKREBS BEI NULL MÄUSEN (AHR-/-) FÜR DIESEN REZEPTOR VERÄNDERT. DARÜBER HINAUS TRÄGT AHR ZUR ETABLIERUNG DES POLYPLOIDEN PHÄNOTYPS BEI, DER FÜR EINE KORREKTE HEPATISCHE REIFUNG NOTWENDIG IST, UND FÜHRT DIESE FUNKTION DURCH MODULATION VON WEGEN AUS, DIE PROLIFERATION, DIFFERENZIERUNG UND STOFFWECHSEL REGULIEREN. DIESER VORSCHLAG STÜTZT SICH AUF FOLGENDE FRÜHERE BEMERKUNGEN: I) AHR UNTERDRÜCKT DIE EXPRESSION VON GENEN, DIE EINEN UNDIFFERENZIERTEN UND PLURIPOTENTEN PHÄNOTYP IN ZELLMODELLEN VON HEPATOKARZINOM, MELANOM UND TERATOM INDUZIEREN; II) DIE REGENERATION VON LEBER- UND LUNGENLÄSIONEN BEI AHR-/- MÄUSEN VERBESSERT UND EFFIZIENTER WIRD, UND EINE SOLCHE REAKTION IMPLIZIERT DIE AUSWEITUNG DER BASALEN SUBPOPULATIONEN UNDIFFERENZIERTER ZELLEN; (III) AHR HEMMT DIE ENTWICKLUNG UND PROGRESSION DES HEPATOKARZINOMS IN EINEM MURINVERSUCHSMODELL; (IV) AKTIVIERUNG VON KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) ZELLREPROGRAMMIERUNG VON GENEN IN AHR-/- GENETISCHEN HINTERGRUND ERHÖHT DIE EMPFINDLICHKEIT FÜR DIE ENTWICKLUNG VON UNDIFFERENZIERTEN TERATOMEN; V) AHR MODULIERT DIE HEPATISCHE DIFFERENZIERUNG UND POLYPLOIDIEN, INDEM SIE DIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 UND WNT/BETA-CATENINE-PFADEN REGULIERT; (VI) DIE AHREXPRESSION WIRD BEIM MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOM IM VERHÄLTNIS ZUM TUMORGEWEBE, DAS AN DENSELBEN PATIENTEN GRENZT, VERÄNDERT. IN DIESEM PROJEKT HABEN WIR FOLGENDE ZIELE GESETZT: (1) MOLEKULAR ZU BESTIMMEN, WIE DIE WECHSELWIRKUNG VON AHR MIT DEN OBEN GENANNTEN WEGEN DURCHGEFÜHRT WIRD, DIE DAS GLEICHGEWICHT ZWISCHEN PROLIFERATION, DIFFERENZIERUNG UND POLYPLOIDIE IN PRIMÄREN HEPATOZYTEN UND BEI LEBERTUMOREN, DIE IN TIERMODELLEN ERZEUGT WERDEN, REGELN UND DIE ERWARTETEN ERGEBNISSE DES MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOMS BESTÄTIGEN; (2) UNTERSUCHUNG DES BEITRAGS VON AHR ZUR NEUPROGRAMMIERUNG IM ANBAU UND IN VIVO VON REPROGRAMMIERBAREN HEPATOZYTEN VON KSOM MÄUSEN UND BESTIMMUNG DER KAPAZITÄT VON STAMMZELLEN UND PRIMÄREN HEPATOZYTEN AHR+/+ UND AHR-/- ZUR VERBESSERUNG DER LEBERREGENERATION NACH PARTIELLER HEPATECTOMIA UND (3) ZUR MOLEKULAREN ERZEUGUNG UND CHARAKTERISIERUNG AUF DER GRUNDLAGE DER GENANNTEN WEGE VON MURINHEPATOKARZINOM, DIE DURCH AKTIVIERUNG DES ONCOGENS KRASG12D+/CRE IM HINTERGRUND AHR+/+ INDUZIERBAR SIND, UND AHR-/- UND PDX-MODELLE (PATIENT ABGELEITETES XENOGRAFT) AUS BIOPSIEN DES MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOMS. DIESE MODELLE WERDEN MIT AHR LIGANDEN IN ANWESENHEIT/ABWESENHEIT VON SORAFENIB BEHANDELT. (German)
9 December 2021
0 references
TUMORGROEI, HERHALING EN METASTATICA-VERSPREIDING WORDEN GEASSOCIEERD MET ONGEDIFFERENTIEERDE CELLULAIRE FENOTYPEN, WAARDOOR HET NOODZAKELIJK IS OM MOLECULAIRE REGULATORS TE IDENTIFICEREN EN TE KARAKTERISEREN DIE GEDIFFERENTIEERDE STATEN INDUCEREN EN HANDHAVEN. DE RIJPING VAN DE LEVER VEREIST EEN PROCES VAN DIFFERENTIATIE NAAR EEN NIET-PROLIFERATIEVE EN POLYPLOÏDE STAAT DIE ONLANGS IS GEASSOCIEERD MET DE ONTWIKKELING VAN HEPATOCARCINOOM. STUDIES VAN ONZE EN ANDERE LABORATORIA TONEN AAN DAT DE DIOXINERECEPTOR (AHR) EEN REGELAAR IS VOOR CELDIFFERENTIATIE, ZOWEL IN HOMEOSTATISCHE OMSTANDIGHEDEN ALS IN VERSCHILLENDE TUMORTYPES, WAARONDER HEPATOCARCINOOM, MELANOOM EN EMBRIOIDE-CARCINOOM. DE KARAKTERISERING VAN TRANSGENE MURINEMODELLEN WAARIN HUN EXPRESSIE OVEREXPRESSED OF GEËLIMINEERD IS, WIJST EROP DAT AHR DE PROLIFERATIE EN METATASIS VAN TUMORCELLEN REMT. BOVENDIEN BEVORDERT AHR CELDIFFERENTIATIE TIJDENS DE ONTWIKKELING VAN HET LEVER-, HART-, LONG- EN IMMUUNSYSTEEM. ONS LABORATORIUM HEEFT BIJGEDRAGEN AAN DE IDENTIFICATIE VAN DIANA-GENEN VAN AHR DIE RELEVANT WORDEN GEACHT BIJ PLURIPOTENTIE EN CELHERPROGRAMMERING EN WAARVAN DE DEREGULATIE DE LEVERREGENERATIE EN DE ONTWIKKELING VAN LEVERKANKER BIJ NULL MUIZEN (AHR-/-) VOOR DEZE RECEPTOR VERANDERT. BOVENDIEN DRAAGT AHR BIJ AAN DE VASTSTELLING VAN HET POLYPLOÏDE FENOTYPE DAT NODIG IS VOOR EEN CORRECTE HEPATISCHE RIJPING, EN VOERT DEZE FUNCTIE UIT DOOR ROUTES TE MODULEREN DIE PROLIFERATIE, DIFFERENTIATIE EN METABOLISME REGULEREN. DIT VOORSTEL IS GEBASEERD OP DE VOLGENDE EERDERE OPMERKINGEN: (I) AHR ONDERDRUKT DE EXPRESSIE VAN GENEN DIE EEN NIET-GEDIFFERENTIEERD EN PLURIPOTENT FENOTYPE IN CELMODELLEN VAN HEPATOCARCINOOM, MELANOOM EN TERATOMAAT INDUCEREN; (II) REGENERATIE VAN LEVER- EN LONGLAESIES WORDT VERBETERD EN EFFICIËNTER BIJ AHR-/- MUIZEN, EN EEN DERGELIJKE RESPONS IMPLICEERT DE UITBREIDING VAN BASALE SUBPOPULATIES VAN NIET-GEDIFFERENTIEERDE CELLEN; III) AHR REMT DE ONTWIKKELING EN PROGRESSIE VAN HEPATOCARCINOOM IN EEN MURINE EXPERIMENTEEL MODEL; (IV) ACTIVERING VAN KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) CELHERPROGRAMMERINGSGENEN IN AHR-/- GENETISCHE ACHTERGROND VERHOOGT DE GEVOELIGHEID VOOR DE ONTWIKKELING VAN ONGEDIFFERENTIEERDE TERATOMEN; (V) AHR MODULEERT HEPATISCHE DIFFERENTIATIE EN POLYPLOIDIA DOOR DE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 EN WNT/BETA-CATENINE-TRAJECTEN TE REGULEREN; (VI) AHR-EXPRESSIE WORDT VERANDERD IN HUMAAN HEPATOCARCINOOM TEN OPZICHTE VAN HET TUMORWEEFSEL DAT AAN DEZELFDE PATIËNT GRENST. IN DIT PROJECT STELLEN WE DE VOLGENDE DOELSTELLINGEN VAST: (1) MOLECULAIR BEPALEN HOE DE INTERACTIE VAN AHR WORDT UITGEVOERD MET DE BOVENGENOEMDE ROUTES DIE HET EVENWICHT REGELEN TUSSEN PROLIFERATIE, DIFFERENTIATIE EN POLYPLOÏDIE IN PRIMAIRE HEPATOCYTEN EN IN LEVERTUMOREN DIE WORDEN GEGENEREERD IN DIERMODELLEN, EN DE VERWACHTE RESULTATEN IN HUMAAN HEPATOCARCINOOM VALIDEREN; (2) DE BIJDRAGE VAN AHR AAN DE HERPROGRAMMERING IN DE TEELT EN IN VIVO VAN HERPROGRAMMEERBARE HEPATOCYTEN VAN KSOM-MUIZEN TE ONDERZOEKEN EN DE CAPACITEIT VAN STAMCELLEN EN PRIMAIRE HEPATOCYTEN AHR+/+ EN AHR-/- TE BEPALEN OM DE HEPATISCHE REGENERATIE NA PARTIËLE HEPATECTOMIA TE VERBETEREN EN (3) MOLECULAIRE TE GENEREREN EN TE KARAKTERISEREN OP BASIS VAN DE BOVENGENOEMDE ROUTES VAN MURINE HEPATOCARCINOOM INDUCEERBAAR DOOR ACTIVERING VAN HET ONCOGEN KRASG12D+/CRE OP ACHTERGROND AHR+/+ EN AHR-/- EN PDX-MODELLEN (PATIËNT AFGELEID XENOGRAFT) VAN BIOPSIES VAN HUMAAN HEPATOCARCINOOM. DEZE MODELLEN WORDEN BEHANDELD MET AHR LIGANDS IN DE AANWEZIGHEID/AFWEZIGHEID VAN SORAFENIB. (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA CRESCITA TUMORALE, LA RICORRENZA E LA DIFFUSIONE DI METASTATICA SONO ASSOCIATE A FENOTIPI CELLULARI INDIFFERENZIATI, RENDENDO NECESSARIO IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE I REGOLATORI MOLECOLARI CHE INDUCONO E MANTENGONO STATI DIFFERENZIATI. LA MATURAZIONE DEL FEGATO RICHIEDE UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE IN UNO STATO NON-PROLIFERATIVO E POLIPLOIDE CHE È STATO RECENTEMENTE ASSOCIATO ALLO SVILUPPO DELL'EPATOCARCINOMA. STUDI CONDOTTI DAI NOSTRI E DA ALTRI LABORATORI INDICANO CHE IL RECETTORE DELLA DIOSSINA (AHR) È UN REGOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE, SIA IN CONDIZIONI OMEOSTATICHE CHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE, TRA CUI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARATTERIZZAZIONE DEI MODELLI MURINI TRANSGENICI IN CUI LA LORO ESPRESSIONE È STATA SOVRAESPRESSA O ELIMINATA INDICA CHE AHR INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E METATASIS DELLE CELLULE TUMORALI. INOLTRE, AHR PROMUOVE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA EPATICO, CARDIACO, POLMONARE E DEL SISTEMA IMMUNITARIO. IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO ALL'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA DI AHR CONSIDERATI RILEVANTI NELLA PLURIPOTENZA E NELLA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE E LA CUI DEREGOLAZIONE ALTERA LA RIGENERAZIONE EPATICA E LO SVILUPPO DEL CANCRO EPATICO NEI TOPI NULLI (AHR-/-) PER QUESTO RECETTORE. INOLTRE, AHR CONTRIBUISCE ALLA CREAZIONE DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESSARIO PER UNA CORRETTA MATURAZIONE EPATICA, E SVOLGE QUESTA FUNZIONE MODULANDO LE VIE CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, LA DIFFERENZIAZIONE E IL METABOLISMO. LA PRESENTE PROPOSTA SI BASA SULLE SEGUENTI OSSERVAZIONI PRECEDENTI: (I) AHR SOPPRIME L'ESPRESSIONE DI GENI CHE INDUCONO UN FENOTIPO INDIFFERENZIATO E PLURIPOTENTE NEI MODELLI CELLULARI DI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E TERATOMA; II) LA RIGENERAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E POLMONARI È MIGLIORATA E PIÙ EFFICIENTE NEI TOPI AHR-/- E TALE RISPOSTA IMPLICA L'ESPANSIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI BASALI DI CELLULE INDIFFERENZIATE; (III) AHR INIBISCE LO SVILUPPO E LA PROGRESSIONE DELL'EPATOCARCINOMA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO; (IV) L'ATTIVAZIONE DEI GENI DI RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN BACKGROUND GENETICO AHR-/- AUMENTA LA SENSIBILITÀ ALLO SVILUPPO DI TERATOMI INDIFFERENZIATI; (V) AHR MODULA LA DIFFERENZIAZIONE EPATICA E LA POLIPLOIDIA REGOLANDO LE VIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 E WNT/BETA-CATENINE; (VI) L'ESPRESSIONE DI AHR È ALTERATA NELL'EPATOCARCINOMA UMANO RISPETTO AL TESSUTO TUMORALE ADIACENTE ALLO STESSO PAZIENTE. IN QUESTO PROGETTO ABBIAMO FISSATO I SEGUENTI OBIETTIVI: (1) DETERMINARE A LIVELLO MOLECOLARE COME AVVIENE L'INTERAZIONE DI AHR CON LE SUDDETTE VIE CHE REGOLANO L'EQUILIBRIO TRA PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAZIONE E POLIPLOIDIA NEGLI EPATOCITI PRIMARI E NEI TUMORI EPATICI GENERATI IN MODELLI ANIMALI, E CONVALIDARE I RISULTATI ATTESI NELL'EPATOCARCINOMA UMANO; (2) INDAGARE IL CONTRIBUTO DI AHR ALLA RIPROGRAMMAZIONE IN COLTIVAZIONE E IN VIVO DI EPATOCITI RIPROGRAMMABILI DA TOPI KSOM E DETERMINARE LA CAPACITÀ DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI EPATOCITI PRIMARI AHR+/+ E AHR-/- DI MIGLIORARE LA RIGENERAZIONE EPATICA DOPO HEPATECTOMIA PARZIALE E (3) DI GENERARE E CARATTERIZZARE MOLECOLARE IN BASE ALLE SUDDETTE VIE DI EPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBILE MEDIANTE ATTIVAZIONE DELL'ONCOGENE KRASG12D+/CRE IN BACKGROUND AHR+/+ E MODELLI AHR-/- E PDX (XENOGRAFT DERIVATO DAL PAZIENTE) DA BIOPSIE DI EPATOCARCINOMA UMANO. QUESTI MODELLI SARANNO TRATTATI CON I LEGANTI AHR IN PRESENZA/ASSENZA DI SORAFENIB. (Italian)
16 January 2022
0 references
KASVAJA KASV, KORDUMINE JA METASTAATILINE DEEMINATSIOON ON SEOTUD DIFERENTSEERIMATA RAKKUDE FENOTÜÜPIDEGA, MIS MUUDAVAD VAJALIKUKS DIFERENTSEERUMISE ESILEKUTSUVATE JA SÄILITAVATE MOLEKULAARSETE REGULAATORITE IDENTIFITSEERIMISE JA ISELOOMUSTAMISE. MAKS ON PEAMINE ORGAN, KUS KÜPSEMINE NÕUAB DIFERENTSEERUMIST MITTEPROLIFERATIIVSE POLÜPLOIDSE STAATUSEGA, MIDA HILJUTISED UURINGUD ON SEOSTANUD HEPATOTSELLULAARSE KARTSINOOMI TUNDLIKKUSE SUURENEMISEGA. MEIE RÜHMA JA TEISTE TÖÖ ON NÄIDANUD, ET DIOKSIINI RETSEPTOR (AHR) REGULEERIB RAKKUDE DIFERENTSEERUMIST FÜSIOLOOGILISTES TINGIMUSTES JA SELLISTES KASVAJATES NAGU HEPATOTSELLULAARNE KARTSINOOMI, MELANOOMI JA EMBRÜOTE KARTSINOOMI. HIIRE TRANSGEENSETE MUDELITE ISELOOMUSTAMINE, KUS AHR ON ÜLEEKSPRESSEERITUD VÕI VÄLJA LÖÖDUD, NÄITAB, ET AHR PÄRSIB PROLIFERATSIOONI JA KASVAJARAKKUDE METASTAASI. LISAKS SOODUSTAB AHR RAKKUDE DIFERENTSEERUMIST MAKSA, SÜDAME, KOPSU JA IMMUUNSÜSTEEMI ARENGU AJAL. MEIE LABOR ON ANDNUD OLULISE PANUSE AHR-I SIHTGEENIDE VÄLJASELGITAMISSE, MIDA PEETAKSE PLURIPOTENTSUSE JA RAKULISE ÜMBERPROGRAMMEERIMISE SEISUKOHAST OLULISEKS NING MILLE MISSREGULATION MUUDAB MAKSA REGENERATSIOONI JA MAKSAKASVAJATE ARENGUT AHR-NULL- (AHR-/-) HIIRTEL. LISAKS TEGELEB AHR MAKSA LAAGERDAMISEKS VAJALIKU POLÜPLOIDSE FENOTÜÜBI KEHTESTAMISEGA, REGULEERIDES SIGNAALRADASID, MIS KONTROLLIVAD PROLIFERATSIOONI, DIFERENTSEERIMIST JA AINEVAHETUST. KÄESOLEV ETTEPANEK PÕHINEB JÄRGMISTEL EELNEVATEL TÄHELEPANEKUTEL: I) AHR PÄRSIB HEPATOTSELLULAARSE KARTSINOOMI, MELANOOMI JA TERATOOMI RAKUMUDELITES DIFERENTSEERUMISE JA PLURIPOTENTSUSE EEST VASTUTAVATE GEENIDE EKSPRESSIOONI; II) TÕHUSTATAKSE MAKSA- JA KOPSUKAHJUSTUSTE REGENEREERUMIST JA SEE TOIMUB TÕHUSAMALT AHR-/- HIIRTEL NING SELLINE REAKTSIOON HÕLMAB ERISTAMATA BASAALRAKKUDE ALAMPOPULATSIOONIDE LAIENEMIST; III) AHR PÄRSIB HIIRE KATSEMUDELIS HEPATOTSELLULAARSE KARTSINOOMI PROGRESSEERUMIST; IV) ÜMBERPROGRAMMEERIVATE GEENIDE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) AKTIVEERIMINE AHR-/- GENEETILISES TAUSTAS SUURENDAB TUNDLIKKUST DIFERENTSEERIMATA TERATOOMI MOODUSTUMISE SUHTES; V) AHR MODULEERIB MAKSA DIFERENTSEERIMIST JA POLÜPLOIDSUST INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BEETA-CATENINA SIGNAALIRADADE JÄRGI; VI) AHRI EKSPRESSIOON MUUTUB INIMESE HEPATOKARTSINOOMIS VÕRRELDES SAMA PATSIENDI MITTEKASVAJA ÜMBRITSEVA KOEGA. UURINGU KONKREETSED EESMÄRGID ON JÄRGMISED: (1) ISELOOMUSTADA MOLEKULAARTASANDIL SEDA, KUIDAS AHR SUHTLEB EESPOOL NIMETATUD SIGNAALRADADEGA, MIS REGULEERIVAD PRIMAARSETE HEPATOTSÜÜTIDE JA HIIRE MAKSAKASVAJATE VOHAMISE, DIFERENTSEERUMISE JA POLÜPLOIDSUSE TASAKAALU, NING VALIDEERIDA OODATAVAD TULEMUSED INIMESE HEPATOCARCINOMAS; (2) UURIDA AHRI PANUST ÜMBERPROGRAMMEERITAVATEST KSOM HIIRTEST SAADUD PRIMAARSETE HEPATOTSÜÜTIDE IN VITRO JA IN VIVO ÜMBERPROGRAMMEERIMISEL NING MÄÄRATA KINDLAKS MAKSA TÜVIRAKKUDE JA AHR+/+ JA AHR-/- HIIRTE PRIMAARSETE HEPATOTSÜÜTIDE POTENTSIAAL MAKSA REGENERATSIOONI INDUTSEERIDA PÄRAST OSALIST HEPATEKTOOMIAT NING 3) TEKITADA JA ISELOOMUSTADA EESPOOL NIMETATUD RADA, UUDNE HEPATOTSELLULAARSE KARTSINOOMI MUDEL, MIS ON TOODETUD KRASG12D+/CRE ONKOGEENI AHR+/+ JA AHR-/- GENEETILISEL TAUSTAL INDUTSEERIMATU EKSPRESSIOONI ABIL NING INIMESE HEPATOKARTSINOOMI BIOPSIAST SAADUD PDX (PATSIENDILT SAADUD KSENOGRAFT) MUDELITE LOOMISEKS. NEID MUDELEID TÖÖDELDAKSE SORAFENIIBI JUURESOLEKUL/PUUDUMISEL AHR LIGANDIGA. (Estonian)
4 August 2022
0 references
NAVIKO AUGIMAS, PASIKARTOJIMAS IR METASTAZAVUSI DISEMINACIJA YRA SUSIJĘ SU NEDIFERENCIJUOTAIS LĄSTELIŲ FENOTIPAIS, SUDARANČIAIS MOLEKULINIŲ REGULIATORIŲ, KURIE SKATINA IR PALAIKO DIFERENCIACIJĄ, IDENTIFIKAVIMĄ IR APIBŪDINIMĄ. KEPENYS YRA PAGRINDINIS ORGANAS, KURIO BRENDIMAS REIKALAUJA DIFERENCIJUOTI PAGAL NEPROLIFERACINĘ POLIPLOIDINĘ BŪKLĘ, KURI NESENIAI ATLIKTŲ TYRIMŲ METU BUVO SUSIJUSI SU PADIDĖJUSIU JAUTRUMU KEPENŲ LĄSTELIŲ KARCINOMAI. DARBAS IŠ MŪSŲ GRUPĖS IR IŠ KITŲ PARODĖ, KAD DIOKSINO RECEPTORIUS (AHR) REGULIUOJA LĄSTELIŲ DIFERENCIACIJĄ FIZIOLOGINĖMIS SĄLYGOMIS IR TOKIUOSE NAVIKUOSE KAIP KEPENŲ LĄSTELIŲ KARCINOMA, MELANOMA IR EMBRIONINĖ KARCINOMA. PELIŲ TRANSGENINIŲ MODELIŲ, KURIUOSE AHR BUVO PER DAUG IŠREIKŠTAS ARBA IŠMUŠTAS, APIBŪDINIMAS RODO, KAD AHR SLOPINA PROLIFERACIJĄ IR NAVIKO LĄSTELIŲ METASTAZĘ. BE TO, AHR SKATINA LĄSTELIŲ DIFERENCIACIJĄ KEPENŲ, ŠIRDIES, PLAUČIŲ IR IMUNINĖS SISTEMOS VYSTYMOSI METU. MŪSŲ LABORATORIJA LABAI PRISIDĖJO PRIE AHR TIKSLINIŲ GENŲ, LAIKOMŲ SVARBIAIS PLURIPOTENCY IR LĄSTELIŲ PERPROGRAMAVIMUI, IR KURIŲ MISSREGULATION KEIČIA KEPENŲ REGENERACIJĄ IR KEPENŲ NAVIKŲ VYSTYMĄSI AHR-NULL (AHR-/-) PELĖMS. BE TO, AHR DALYVAUJA KURIANT POLIPLOIDINĮ FENOTIPĄ, REIKALINGĄ KEPENŲ BRENDIMUI, IR TAI DARO REGULIUOJANT SIGNALINIUS KELIUS, KONTROLIUOJANČIUS PROLIFERACIJĄ, DIFERENCIACIJĄ IR METABOLIZMĄ. ŠIS PASIŪLYMAS GRINDŽIAMAS ŠIOMIS ANKSTESNĖMIS PASTABOMIS: I) AHR SLOPINA GENŲ, ATSAKINGŲ UŽ NEDIFERENCIJAVIMĄ IR PLURIPOTENCIJAS HEPATOCELIULINĖS KARCINOMOS, MELANOMOS IR TERATOMOS LĄSTELIŲ MODELIUOSE, EKSPRESIJĄ; II) SUSTIPRĖJA KEPENŲ IR PLAUČIŲ PAŽEIDIMŲ REGENERACIJA IR YRA VEIKSMINGESNIS AHR/PELĖMS, IR TOKS ATSAKAS APIMA NEDIFERENCIJUOTŲ BAZINIŲ LĄSTELIŲ SUBPOPULIACIJOS PLĖTRĄ; III) AHR SLOPINA KEPENŲ LĄSTELIŲ KARCINOMOS PROGRESAVIMĄ PELIŲ EKSPERIMENTINIAME MODELYJE; IV) PERPROGRAMAVIMO GENŲ KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) AKTYVINIMAS AHR-/- GENETINIAME FONE PADIDINA JAUTRUMĄ NEDIFERENCIJUOTAI TERATOMOS FORMAVIMUISI; V) AHR MODULIUOJA KEPENŲ DIFERENCIACIJĄ IR POLIPLOIDIJĄ PAGAL INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALIZAVIMO BŪDUS; VI) AHR EKSPRESIJA PAKINTA ŽMOGAUS HEPATOKARCINOMA, PALYGINTI SU NE NAVIKO APLINKINIAIS AUDINIAIS IŠ TO PATIES PACIENTO. ŠIUO TYRIMU SIEKIAMA ŠIŲ KONKREČIŲ TIKSLŲ: (1) MOLEKULINIAME LYGYJE APIBŪDINTI, KAIP AHR SĄVEIKAUJA SU PIRMIAU NURODYTAIS SIGNALIZAVIMO BŪDAIS, KURIE REGULIUOJA PUSIAUSVYRĄ TARP PROLIFERACIJOS, DIFERENCIACIJOS IR POLIPLOIDIJOS PIRMINIUOSE HEPATOCITUOSE IR PELIŲ KEPENŲ NAVIKUOSE, IR PATVIRTINTI LAUKIAMUS ŽMOGAUS HEPATOCARCINOMAS REZULTATUS; (2) IŠTIRTI AHR INDĖLĮ IN VITRO IR IN VIVO PERPROGRAMUOJANT PIRMINIUS HEPATOCITUS, GAUTUS IŠ PERPROGRAMUOJAMŲ KSOM PELIŲ, IR NUSTATYTI KEPENŲ KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ IR PIRMINIŲ HEPATOCITŲ IŠ AHR+//+ IR AHR-/- PELIŲ POTENCIALĄ SUKELTI KEPENŲ REGENERACIJĄ PO DALINĖS HEPATEKTOMIJOS IR 3) GENERUOTI IR APIBŪDINTI PIRMIAU MINĖTĄ KELIĄ, NAUJAS HEPATOCELIULINĖS KARCINOMOS MODELIS, SUKURTAS INDUKUOJAMAI KRASG12D+/CRE ONKOGENO EKSPRESIJAI AHR+/+ IR AHR/- GENETINIAME FONE IR SIEKIANT NUSTATYTI PDX (PACIENTO KILMĖS KSENOGRAFTO) MODELIUS IŠ ŽMOGAUS HEPATOKARCINOMOS BIOPSIJOS. ŠIE MODELIAI BUS GYDOMI AHR LIGANDS ESANT/NĖRA SORAFENIBO. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
RAST TUMORA, RECIDIV I METASTATSKA DISEMINACIJA POVEZANI SU S NEDIFERENCIRANIM STANIČNIM FENOTIPOVIMA ŠTO JE POTREBNO IDENTIFICIRATI I KARAKTERIZIRATI MOLEKULARNE REGULATORE KOJI POTIČU I ODRŽAVAJU DIFERENCIJACIJU. JETRA JE GLAVNI ORGAN GDJE SAZRIJEVANJE ZAHTIJEVA DIFERENCIJACIJU DO NE-PROLIFERATIVNOG POLIPLOIDNOG STATUSA DA SU NEDAVNA ISPITIVANJA POVEZANA S POVEĆANOM PODLOŽNOŠĆU HEPATOCELULARNOG KARCINOMA. RAD IZ NAŠE GRUPE I DRUGIH POKAZAO JE DA DIOKSIN RECEPTOR (AHR) REGULIRA STANIČNU DIFERENCIJACIJU U FIZIOLOŠKIM UVJETIMA I U TUMORIMA KAO ŠTO SU HEPATOCELULARNI KARCINOM, MELANOM I KARCINOM EMBRIJA. KARAKTERIZACIJA MURINA TRANSGENIČKIH MODELA U KOJIMA JE AHR BIO PREIZRAŽEN ILI NOKAUTIRAN OTKRIVA DA AHR INHIBIRA PROLIFERACIJU I METASTAZU TUMORSKIH STANICA. OSIM TOGA, AHR POTIČE DIFERENCIJACIJU STANICA TIJEKOM RAZVOJA JETRE, SRCA, PLUĆA I IMUNOLOŠKOG SUSTAVA. NAŠ LABORATORIJ JE NAPRAVIO ZNAČAJAN DOPRINOS IDENTIFIKACIJI AHR CILJNIH GENA KOJI SE SMATRAJU RELEVANTNIMA ZA PLURIPOTENTNOST I STANIČNO REPROGRAMIRANJE, A ČIJA MISSREGULATION MIJENJA REGENERACIJU JETRE I RAZVOJ TUMORA JETRE KOD AHR-NULL (AHR-/-) MIŠEVA. NADALJE, AHR JE UKLJUČEN U UBIRANJE POLIPLOIDNOG FENOTIPA POTREBNOG ZA SAZRIJEVANJE JETRE, A TO ČINI REGULIRANJEM SIGNALNIH PUTOVA KONTROLIRAJUĆI PROLIFERACIJU, DIFERENCIJACIJU I METABOLIZAM. OVAJ SE PRIJEDLOG TEMELJI NA SLJEDEĆIM PRETHODNIM PRIMJEDBAMA: (I) AHR POTISKUJE EKSPRESIJU GENA ODGOVORNIH ZA NEDIFERENCIRANJE I PLURIPOTENTNOST U STANIČNIM MODELIMA HEPATOCELULARNOG KARCINOMA, MELANOMA I TERATOMA; II. REGENERACIJA LEZIJA JETRE I PLUĆA POJAČANA JE I UČINKOVITIJE SE ODVIJA U MIŠEVA AHR-/-, A TAKAV ODGOVOR UKLJUČUJE ŠIRENJE NEDIFERENCIRANIH SUBPOPULACIJA BAZALNIH STANICA; (III) AHR INHIBIRA PROGRESIJU HEPATOCELULARNOG KARCINOMA U EKSPERIMENTALNOM MODELU MURINA; (IV) AKTIVACIJA GENA ZA REPROGRAMIRANJE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) U AHR-/- GENETSKOJ POZADINI POVEĆAVA OSJETLJIVOST NA NEDIFERENCIRANI NASTANAK TERATOMA; (V) AHR MODULIRA DIFERENCIJACIJU JETRE I POLIPLOICIJU INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALNIM PUTEVIMA; (VI) EKSPRESIJA AHR-A MIJENJA SE U LJUDSKOM HEPATOKARCINOMU U USPOREDBI S TKIVOM ISTOG BOLESNIKA KOJE OKRUŽUJE NETUMORALNO. OVA STUDIJA IMA SLJEDEĆE POSEBNE CILJEVE: (1) KARAKTERIZIRATI NA MOLEKULARNOJ RAZINI KAKO AHR DJELUJE S GORE NAVEDENIM SIGNALNIM PUTEVIMA KOJI REGULIRAJU RAVNOTEŽU IZMEĐU PROLIFERACIJE, DIFERENCIJACIJE I POLIPLOIDIJE U PRIMARNIM HEPATOCITIMA I TUMORIMA JETRE MURINA TE POTVRDITI OČEKIVANE REZULTATE U LJUDSKOJ HEPATOCARCINOMAS; (2) ISTRAŽITI DOPRINOS AHR-A IN VITRO I IN VIVO REPROGRAMIRANJU PRIMARNIH HEPATOCITA DOBIVENIH OD REPROGRAMABILNIH KSOM MIŠEVA I UTVRDITI POTENCIJAL JETRENIH MATIČNIH STANICA I PRIMARNIH HEPATOCITA IZ AHR+/+ I AHR-/- MIŠEVA ZA POTICANJE REGENERACIJE JETRE NAKON DJELOMIČNE HEPATEKTOMIJE I (3) GENERIRATI I KARAKTERIZIRATI, S OBZIROM NA GORE NAVEDENI PUT, NOVI MODEL HEPATOCELULARNOG KARCINOMA PROIZVEDENOG INDUKTIVNOM EKSPRESIJOM KRASG12D+/CRE ONKOGENA U AHR+/+ I AHR-/-- GENETSKOJ POZADINI I ZA USPOSTAVLJANJE PDX (PACIJENT-DERIVED XENOGRAFT) MODELA IZ BIOPSIJA LJUDSKOG HEPATOKARCINOMA. OVI MODELI ĆE BITI TRETIRANI S AHR LIGANDS U PRISUTNOSTI/ODSUTNOSTI SORAFENIB. (Croatian)
4 August 2022
0 references
Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΌΓΚΩΝ, Η ΕΠΑΝΕΜΦΆΝΙΣΗ ΚΑΙ Η ΜΕΤΑΣΤΑΤΙΚΉ ΑΠΈΚΚΡΙΣΗ ΣΥΝΔΈΟΝΤΑΙ ΜΕ ΑΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΤΟΥΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎΣ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥΣ ΠΟΥ ΚΑΘΙΣΤΟΎΝ NECCESARY ΤΟΝ ΠΡΟΣΔΙΟΡΙΣΜΌ ΚΑΙ ΤΟΝ ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌ ΤΩΝ ΜΟΡΙΑΚΏΝ ΡΥΘΜΙΣΤΏΝ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΚΑΙ ΔΙΑΤΗΡΟΎΝ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ. ΤΟ ΉΠΑΡ ΕΊΝΑΙ ΈΝΑ ΚΎΡΙΟ ΌΡΓΑΝΟ ΌΠΟΥ Η ΩΡΊΜΑΝΣΗ ΑΠΑΙΤΕΊ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΣΕ ΜΙΑ ΜΗ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΉ ΠΟΛΥΠΛΟΕΙΔΉ ΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΠΟΥ ΠΡΌΣΦΑΤΕΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΕΊΧΑΝ ΣΥΣΧΕΤΊΣΕΙ ΜΕ ΤΗΝ ΑΥΞΗΜΈΝΗ ΕΥΑΙΣΘΗΣΊΑ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΟΣ. ΟΙ ΕΡΓΑΣΊΕΣ ΤΗΣ ΟΜΆΔΑΣ ΜΑΣ ΚΑΙ ΆΛΛΩΝ ΈΧΟΥΝ ΔΕΊΞΕΙ ΌΤΙ Ο ΥΠΟΔΟΧΈΑΣ ΤΗΣ ΔΙΟΞΊΝΗΣ (AHR) ΡΥΘΜΊΖΕΙ ΤΗ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΥΠΌ ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΣΥΝΘΉΚΕΣ ΚΑΙ ΣΕ ΌΓΚΟΥΣ ΌΠΩΣ ΤΟ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ, ΤΟ ΜΕΛΆΝΩΜΑ ΚΑΙ ΤΟ ΕΜΒΡΥΪΚΌ ΚΑΡΚΊΝΩΜΑ. Ο ΧΑΡΑΚΤΗΡΙΣΜΌΣ ΤΩΝ ΜΥΪΚΏΝ ΔΙΑΓΟΝΙΔΙΑΚΏΝ ΜΟΝΤΈΛΩΝ ΣΤΑ ΟΠΟΊΑ ΤΟ AHR ΈΧΕΙ ΥΠΕΡΕΚΦΡΑΣΘΕΊ Ή ΕΞΟΥΔΕΤΕΡΩΘΕΊ ΑΠΟΚΑΛΎΠΤΕΙ ΌΤΙ ΤΟ AHR ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΤΆΣΤΑΣΗ ΤΩΝ ΚΑΡΚΙΝΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΤΟ AHR ΠΡΟΩΘΕΊ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΤΆ ΤΗ ΔΙΆΡΚΕΙΑ ΤΗΣ ΑΝΆΠΤΥΞΗΣ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ, ΤΗΣ ΚΑΡΔΙΆΣ, ΤΟΥ ΠΝΕΎΜΟΝΑ ΚΑΙ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ. ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ ΈΧΕΙ ΣΥΜΒΆΛΕΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΆ ΣΤΗΝ ΤΑΥΤΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ-ΣΤΌΧΩΝ AHR ΠΟΥ ΘΕΩΡΟΎΝΤΑΙ ΣΗΜΑΝΤΙΚΆ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΊΑ ΚΑΙ ΤΟΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΌ ΕΠΑΝΑΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΌ, ΚΑΙ ΤΩΝ ΟΠΟΊΩΝ Η MISSREGULATION ΜΕΤΑΒΆΛΛΕΙ ΤΗΝ ΑΝΆΠΛΑΣΗ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΗΠΑΤΙΚΏΝ ΌΓΚΩΝ ΣΕ ΠΟΝΤΊΚΙΑ AHR-NULL (AHR-/-). ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΤΟ AHR ΣΥΜΜΕΤΈΧΕΙ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΤΟΥ ΠΟΛΥΠΛΟΕΙΔΟΎΣ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥ ΠΟΥ ΑΠΑΙΤΕΊΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗΝ ΩΡΊΜΑΝΣΗ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ, ΚΑΙ ΤΟ ΚΆΝΕΙ ΜΕ ΤΗ ΡΎΘΜΙΣΗ ΤΩΝ ΟΔΏΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΕΛΈΓΧΟΥΝ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ, ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΚΑΙ ΤΟ ΜΕΤΑΒΟΛΙΣΜΌ. Η ΠΑΡΟΎΣΑ ΠΡΌΤΑΣΗ ΒΑΣΊΖΕΤΑΙ ΣΤΙΣ ΑΚΌΛΟΥΘΕΣ ΠΡΟΗΓΟΎΜΕΝΕΣ ΠΑΡΑΤΗΡΉΣΕΙΣ: I) ΤΟ AHR ΚΑΤΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΗΝ ΈΚΦΡΑΣΗ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΠΟΥ ΕΥΘΎΝΟΝΤΑΙ ΓΙΑ ΤΗ ΜΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΟΛΥΔΥΝΑΜΊΑ ΣΕ ΚΥΤΤΑΡΙΚΆ ΜΟΝΤΈΛΑ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΟΣ, ΜΕΛΑΝΏΜΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΕΡΑΤΏΜΑΤΟΣ· II) Η ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΤΩΝ ΒΛΑΒΏΝ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΝΕΥΜΌΝΩΝ ΕΝΙΣΧΎΕΤΑΙ ΚΑΙ ΠΡΑΓΜΑΤΟΠΟΙΕΊΤΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΕΡΑ ΣΕ ΠΟΝΤΙΚΟΎΣ AHR-/- ΚΑΙ Η ΑΝΤΊΔΡΑΣΗ ΑΥΤΉ ΣΥΝΕΠΆΓΕΤΑΙ ΤΗΝ ΕΠΈΚΤΑΣΗ ΑΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΤΩΝ ΒΑΣΙΚΏΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΥΠΟΠΛΗΘΥΣΜΏΝ· III) ΤΟ AHR ΑΝΑΣΤΈΛΛΕΙ ΤΗΝ ΕΞΈΛΙΞΗ ΤΟΥ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΟΣ ΣΕ ΈΝΑ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΌ ΜΟΝΤΈΛΟ MURINE· IV) Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΓΟΝΙΔΊΩΝ ΑΝΑΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΟΎ KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) ΣΕ ΓΕΝΕΤΙΚΌ ΥΠΌΒΑΘΡΟ AHR-/- ΑΥΞΆΝΕΙ ΤΗΝ ΕΥΑΙΣΘΗΣΊΑ ΣΕ ΜΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΙΗΜΈΝΟ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΤΕΡΑΤΏΜΑΤΟΣ· V) ΤΟ AHR ΔΙΑΜΟΡΦΏΝΕΙ ΤΗΝ ΗΠΑΤΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΠΟΛΥΠΛΟΕΙΔΊΑ ΑΠΌ ΤΙΣ ΟΔΟΎΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA· (VI) Η ΈΚΦΡΑΣΗ AHR ΜΕΤΑΒΆΛΛΕΤΑΙ ΣΤΟ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟ ΗΠΑΤΟΚΑΡΚΊΝΩΜΑ ΣΕ ΣΎΓΚΡΙΣΗ ΜΕ ΤΟΝ ΜΗ ΟΓΚΏΔΗ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝΤΑ ΙΣΤΌ ΑΠΌ ΤΟΝ ΊΔΙΟ ΑΣΘΕΝΉ. Η ΜΕΛΈΤΗ ΑΥΤΉ ΈΧΕΙ ΤΟΥΣ ΑΚΌΛΟΥΘΟΥΣ ΕΙΔΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ: (1) ΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΣΕΙ ΣΕ ΜΟΡΙΑΚΌ ΕΠΊΠΕΔΟ ΤΟΝ ΤΡΌΠΟ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΟΥ AHR ΜΕ ΤΙΣ ΟΔΟΎΣ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΑΝΑΦΈΡΟΝΤΑΙ ΑΝΩΤΈΡΩ, ΟΙ ΟΠΟΊΕΣ ΡΥΘΜΊΖΟΥΝ ΤΗΝ ΙΣΟΡΡΟΠΊΑ ΜΕΤΑΞΎ ΤΟΥ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΟΎ, ΤΗΣ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗΣ ΚΑΙ ΤΗΣ ΠΟΛΥΠΛΟΕΙΔΊΑΣ ΣΤΑ ΠΡΩΤΟΓΕΝΉ ΗΠΑΤΟΚΎΤΤΑΡΑ ΚΑΙ ΤΟΥΣ ΌΓΚΟΥΣ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΚΑΙ ΝΑ ΕΠΙΚΥΡΏΣΕΙ ΤΑ ΑΝΑΜΕΝΌΜΕΝΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ ΣΤΟΝ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟ HEPATOCARCINOMAS. 2) ΝΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΕΙ ΤΗ ΣΥΜΒΟΛΉ ΤΟΥ AHR ΣΤΟΝ IN VITRO ΚΑΙ IN VIVO ΕΠΑΝΑΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΣΜΌ ΤΩΝ ΠΡΩΤΟΓΕΝΏΝ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΑΝΑΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΙΖΌΜΕΝΑ ΠΟΝΤΊΚΙΑ KSOM ΚΑΙ ΝΑ ΠΡΟΣΔΙΟΡΊΣΕΙ ΤΗ ΔΥΝΑΤΌΤΗΤΑ ΤΩΝ ΗΠΑΤΙΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΚΑΙ ΤΩΝ ΠΡΩΤΟΓΕΝΏΝ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ ΑΠΌ AHR+/+ ΚΑΙ AHR-/- ΠΟΝΤΊΚΙΑ ΝΑ ΠΡΟΚΑΛΈΣΟΥΝ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΤΟΥ ΉΠΑΤΟΣ ΜΕΤΆ ΑΠΌ ΜΕΡΙΚΉ ΗΠΑΤΕΚΤΟΜΉ ΚΑΙ (3) ΝΑ ΠΑΡΆΓΟΥΝ ΚΑΙ ΝΑ ΧΑΡΑΚΤΗΡΊΖΟΥΝ, ΌΣΟΝ ΑΦΟΡΆ ΤΗΝ ΠΡΟΑΝΑΦΕΡΘΕΊΣΑ ΟΔΌ, ΈΝΑ ΝΈΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΗΠΑΤΟΚΥΤΤΑΡΙΚΟΎ ΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΠΑΡΆΓΕΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΕΠΑΓΩΓΙΚΉ ΈΚΦΡΑΣΗ ΤΟΥ ΟΓΚΟΓΌΝΟΥ KRASG12D+/CRE ΣΤΟ ΓΕΝΕΤΙΚΌ ΥΠΌΒΑΘΡΟ AHR+/+ ΚΑΙ AHR-/- ΚΑΙ ΓΙΑ ΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΜΟΝΤΈΛΩΝ PDX (ΞΕΝΟΓΡΆΦΗ ΠΟΥ ΠΡΟΈΡΧΕΤΑΙ ΑΠΌ ΑΣΘΕΝΕΊΣ) ΑΠΌ ΒΙΟΨΊΕΣ ΑΝΘΡΏΠΙΝΟΥ ΗΠΑΤΟΚΑΡΚΙΝΏΜΑΤΟΣ. ΑΥΤΆ ΤΑ ΜΟΝΤΈΛΑ ΘΑ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΙΣΤΟΎΝ ΜΕ AHR LIGANDS ΠΑΡΟΥΣΊΑ/ΑΠΟΥΣΊΑ SORAFENIB. (Greek)
4 August 2022
0 references
RAST NÁDORU, OPAKOVANIE A METASTATICKÁ DISEMINÁCIA SÚ SPOJENÉ S NEDIFERENCOVANÝMI BUNKOVÝMI FENOTYPMI, ČO VYŽADUJE IDENTIFIKÁCIU A CHARAKTERIZÁCIU MOLEKULÁRNYCH REGULÁTOROV, KTORÉ INDUKUJÚ A UDRŽIAVAJÚ DIFERENCIÁCIU. PEČEŇ JE HLAVNÝ ORGÁN, KDE SI DOZRIEVANIE VYŽADUJE DIFERENCIÁCIU NA NEPROLIFERATÍVNY STAV POLYPLOIDOV, KTORÝ NEDÁVNE ŠTÚDIE SÚVISELI SO ZVÝŠENOU CITLIVOSŤOU HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU. PRÁCA Z NAŠEJ SKUPINY A OD INÝCH UKÁZALI, ŽE DIOXÍNOVÝ RECEPTOR (AHR) REGULUJE DIFERENCIÁCIU BUNIEK ZA FYZIOLOGICKÝCH PODMIENOK A V TAKÝCH NÁDOROCH AKO HEPATOCELULÁRNY KARCINÓM, MELANÓM A EMBRYOIDNÝ KARCINÓM. CHARAKTERIZÁCIA MYŠÍCH TRANSGÉNNYCH MODELOV, V KTORÝCH BOL AHR NADMERNE EXPRIMOVANÝ ALEBO VYRADENÝ, UKAZUJE, ŽE AHR INHIBUJE PROLIFERÁCIU A METASTÁZY NÁDOROVÝCH BUNIEK. OKREM TOHO AHR PODPORUJE DIFERENCIÁCIU BUNIEK POČAS VÝVOJA PEČENE, SRDCA, PĽÚC A IMUNITNÉHO SYSTÉMU. NAŠE LABORATÓRIUM VÝZNAMNE PRISPELO K IDENTIFIKÁCII CIEĽOVÝCH GÉNOV AHR POVAŽOVANÝCH ZA RELEVANTNÉ PRE PLURIPOTENCIU A BUNKOVÉ PREPROGRAMOVANIE A KTORÝCH MISSREGULÁCIA MENÍ REGENERÁCIU PEČENE A VÝVOJ NÁDOROV PEČENE U MYŠÍ AHR-NULL (AHR-/-). OKREM TOHO SA AHR PODIEĽA NA VYTVÁRANÍ POLYPLOIDNÉHO FENOTYPU POTREBNÉHO NA ZRENIE PEČENE, A TO REGULÁCIOU SIGNÁLNYCH CIEST, KTORÉ REGULUJÚ PROLIFERÁCIU, DIFERENCIÁCIU A METABOLIZMUS. TENTO NÁVRH VYCHÁDZA Z TÝCHTO PREDCHÁDZAJÚCICH PRIPOMIENOK: I) AHR POTLÁČA EXPRESIU GÉNOV ZODPOVEDNÝCH ZA NEDIFERENCOVANIE A PLURIPOTENCIU V BUNKOVÝCH MODELOCH HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU, MELANÓMU A TERATÓMU; II) REGENERÁCIA PEČEŇOVÝCH A PĽÚCNYCH LÉZIÍ SA ZVYŠUJE A USKUTOČŇUJE SA EFEKTÍVNEJŠIE U AHR-/- MYŠÍ A TAKÁTO REAKCIA ZAHŔŇA ROZŠÍRENIE NEDIFERENCOVANÝCH SUBPOPULÁCIÍ BAZÁLNYCH BUNIEK; III) AHR INHIBUJE PROGRESIU HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU V MYŠOM EXPERIMENTÁLNOM MODELI; IV) AKTIVÁCIA GÉNOV NA PREPROGRAMOVANIE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) V AHR-/- GENETICKOM POZADÍ ZVYŠUJE CITLIVOSŤ NA NEDIFERENCOVANÚ TVORBU TERATÓMU; (V) AHR MODULUJE HEPATÁLNU DIFERENCIÁCIU A POLYPLOIDIU POMOCOU SIGNALIZAČNÝCH DRÁH INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) AHR EXPRESIA SA MENÍ V ĽUDSKOM HEPATOKARCINÓME V POROVNANÍ S NETUMORÁLNYM OKOLITÝM TKANIVOM OD TOHO ISTÉHO PACIENTA. TÁTO ŠTÚDIA MÁ TIETO KONKRÉTNE CIELE: (1) CHARAKTERIZOVAŤ NA MOLEKULÁRNEJ ÚROVNI, AKO AHR INTERAGUJE SO SIGNALIZAČNÝMI DRÁHAMI UVEDENÝMI VYŠŠIE, KTORÉ REGULUJÚ ROVNOVÁHU MEDZI PROLIFERÁCIOU, DIFERENCIÁCIOU A POLYPLOIDIOU V PRIMÁRNYCH HEPATOCYTOCH A MYŠÍCH NÁDOROCH PEČENE A OVERIŤ OČAKÁVANÉ VÝSLEDKY V ĽUDSKÝCH HEPATOCARCINOMAS; (2) PRESKÚMAŤ PRÍNOS AHR K IN VITRO A IN VIVO PREPROGRAMOVANIU PRIMÁRNYCH HEPATOCYTOV ZÍSKANÝCH Z PREPROGRAMOVATEĽNÝCH MYŠÍ KSOM A URČIŤ POTENCIÁL PEČEŇOVÝCH KMEŇOVÝCH BUNIEK A PRIMÁRNYCH HEPATOCYTOV Z AHR+/+ A AHR-/- MYŠÍ VYVOLAŤ REGENERÁCIU PEČENE PO ČIASTOČNEJ HEPATEKTÓMII A (3) GENEROVAŤ A CHARAKTERIZOVAŤ VYŠŠIE UVEDENÚ DRÁHU, NOVÝ MODEL HEPATOCELULÁRNEHO KARCINÓMU PRODUKOVANÉHO INDUKOVATEĽNOU EXPRESIOU ONKOGÉNU KRASG12D+/CRE V GENETICKOM POZADÍ AHR+/+ A AHR-/- A NA VYTVORENIE MODELOV PDX (XENOGRAFT ODVODENÝCH Z PACIENTA) Z BIOPSIE ĽUDSKÉHO HEPATOKARCINÓMU. TIETO MODELY BUDÚ LIEČENÉ AHR LIGANDMI V PRÍTOMNOSTI/NEPRÍTOMNOSTI SORAFENIBU. (Slovak)
4 August 2022
0 references
KASVAIMEN KASVU, UUSIUTUMINEN JA METASTAATTINEN DISEMINAATIO LIITTYVÄT VAIHTELEMATTOMIIN SOLUFENOTYYPPEIHIN, MIKÄ TEKEE MOLEKYYLISÄÄTELIJÖIDEN TUNNISTAMISESTA JA KARAKTERISOIMISESTA, JOTKA INDUSOIVAT JA YLLÄPITÄVÄT ERILAISTUMISTA. MAKSA ON MERKITTÄVÄ ELIN, JOSSA KYPSYMINEN EDELLYTTÄÄ ERIYTYMISTÄ EI-PROLIFERATIIVISEEN POLYPLOIDITILAAN, JOHON VIIMEAIKAISET TUTKIMUKSET OLIVAT LIITTYNEET HEPATOSELLULAARISEN KARSINOOMAN HERKKYYDEN LISÄÄNTYMISEEN. RYHMÄMME JA MUIDEN TAHOJEN TYÖ ON OSOITTANUT, ETTÄ DIOKSIINIRESEPTORI (AHR) SÄÄTELEE SOLUJEN ERILAISTUMISTA FYSIOLOGISISSA OLOSUHTEISSA JA SELLAISISSA KASVAIMISSA KUIN MAKSASOLUSYÖPÄ, MELANOOMA JA ALKIOSYÖPÄ. HIIREN TRANSGEENISTEN MALLIEN KARAKTERISOINTI, JOSSA AHR ON YLIILMATTU TAI TYRMÄTTY, PALJASTAA, ETTÄ AHR ESTÄÄ PROLIFERAATIOTA JA KASVAINSOLUJEN ETÄPESÄKKEITÄ. LISÄKSI AHR EDISTÄÄ SOLUJEN ERILAISTUMISTA MAKSAN, SYDÄMEN, KEUHKOJEN JA IMMUUNIJÄRJESTELMÄN KEHITYKSEN AIKANA. LABORATORIOMME ON VAIKUTTANUT MERKITTÄVÄSTI NIIDEN AHR-KOHDEGEENIEN TUNNISTAMISEEN, JOITA PIDETÄÄN MERKITYKSELLISINÄ MONIMUTKAISUUDEN JA SOLUJEN UUDELLEENOHJELMOINNIN KANNALTA JA JOIDEN MISSREGULATION MUUTTAA MAKSAN UUDISTUMISTA JA MAKSAKASVAINTEN KEHITTYMISTÄ AHR-NULL (AHR-/-) HIIRILLÄ. LISÄKSI AHR ON MUKANA PERUSTAMASSA POLYPLOIDIFENOTYYPPIÄ, JOTA TARVITAAN MAKSAN KYPSYMISEEN, JA SE TEKEE NIIN SÄÄNTELEMÄLLÄ SIGNAALIREITTEJÄ, JOTKA SÄÄNTELEVÄT PROLIFERAATIOTA, ERILAISTUMISTA JA AINEENVAIHDUNTAA. EHDOTUS PERUSTUU SEURAAVIIN AIEMPIIN HUOMAUTUKSIIN: I) AHR TUKAHDUTTAA HEPATOSELLULAARISEN KARSINOOMAN, MELANOOMAN JA TERATOOMAN SOLUMALLEISSA ESIINTYVIEN ERIYTYMÄTTÖMYYDESTÄ JA MONIMUTKAISUUDESTA VASTUUSSA OLEVIEN GEENIEN ILMENTYMÄN; II) MAKSAN JA KEUHKOJEN VAURIOIDEN REGENERAATIO PARANEE JA TAPAHTUU TEHOKKAAMMIN AHR-/- HIIRILLÄ, JA TÄLLAINEN VASTE EDELLYTTÄÄ ERITTELEMÄTTÖMIEN PERUSSOLUJEN ALAPOPULAATIOIDEN LAAJENEMISTA; (III) AHR ESTÄÄ MAKSASOLUKARSINOOMAN ETENEMISTÄ HIIREN KOKEELLISESSA MALLISSA; IV) UUDELLEENOHJELMOINTIGEENIEN KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) AKTIVOITUMINEN AHR-/- GENEETTISESSÄ TAUSTASSA LISÄÄ HERKKYYTTÄ ERIYTTÄMÄTTÖMÄLLE TERATOOMAN MUODOSTUMISELLE; V) AHR MODULOI MAKSAN ERILAISTUMISTA JA POLYPLOIDIAA INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BEETA-CATENINA-SIGNAALIREITTIEN AVULLA; (VI) AHR-ILMAISU ON MUUTTUNUT IHMISEN MAKSAKARSINOOMASSA VERRATTUNA SAMAN POTILAAN MUIHIN KUIN KASVAIMIA YMPÄRÖIVIIN KUDOKSIIN. TUTKIMUKSELLA ON SEURAAVAT ERITYISTAVOITTEET: (1) LUONNEHTIA MOLEKYYLITASOLLA, MITEN AHR ON VUOROVAIKUTUKSESSA EDELLÄ MAINITTUJEN SIGNAALIREITTIEN KANSSA, JOTKA SÄÄTELEVÄT PRIMAARISTEN MAKSASOLUJEN JA HIIREN MAKSAKASVAINTEN LISÄÄNTYMISEN, ERILAISTUMISEN JA POLYPLOIDIAN VÄLISTÄ TASAPAINOA, JA VALIDOIMAAN ODOTETUT TULOKSET IHMISEN HEPATOCARCINOMASISSA; (2) TUTKIA AHRIN VAIKUTUSTA UUDELLEENOHJELMOITAVIEN KSOM-HIIRTEN PRIMÄÄRISTEN MAKSASOLUJEN UUDELLEENOHJELMOINTIIN IN VITRO JA IN VIVO SEKÄ MÄÄRITTÄÄ AHR+/± JA AHR-/- HIIRTEN MAKSAN KANTASOLUJEN JA PRIMAARISTEN MAKSASOLUJEN POTENTIAALI SAADA AIKAAN MAKSAN REGENERAATIO OSITTAISEN HEPATEKTOMIAN JÄLKEEN JA 3) TUOTTAA JA LUONNEHTIA EDELLÄ MAINITUN REITIN OSALTA, UUSI HEPATOSELLULAARISEN KARSINOOMAN MALLI, JOKA ON TUOTETTU KRASG12D+/CRE-ONKOGEENIN INDUKTIIVISEN ILMENTYMÄN AVULLA AHR+/± JA AHR-/- GENEETTISELLÄ TAUSTALLA JA JOLLA LUODAAN PDX (POTILASPERÄINEN KSENOGRAFT) IHMISEN MAKSAKARSINOOMABIOPSIOISTA. NÄITÄ MALLEJA KÄSITELLÄÄN AHR-LIGANDEILLA SORAFENIBIN LÄSNÄOLLESSA/PUUTTEESSA. (Finnish)
4 August 2022
0 references
WZROST GUZA, NAWRÓT I ROZPROSZENIE PRZERZUTOWE SĄ ZWIĄZANE Z NIEZRÓŻNICOWANYMI FENOTYPAMI KOMÓRKOWYMI, CO WYMAGA IDENTYFIKACJI I CHARAKTERYSTYKI REGULATORÓW MOLEKULARNYCH, KTÓRE INDUKUJĄ I UTRZYMUJĄ RÓŻNICOWANIE. WĄTROBA JEST GŁÓWNYM NARZĄDEM, W KTÓRYM DOJRZEWANIE WYMAGA ZRÓŻNICOWANIA DO STANU POLIPLOIDOWEGO NIEPROLIFERACYJNEGO, KTÓRY W OSTATNICH BADANIACH WIĄZAŁ SIĘ ZE ZWIĘKSZENIEM WRAŻLIWOŚCI NA RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO. PRACE Z NASZEJ GRUPY I OD INNYCH WYKAZAŁY, ŻE RECEPTOR DIOKSYN (AHR) REGULUJE RÓŻNICOWANIE KOMÓREK W WARUNKACH FIZJOLOGICZNYCH I W TAKICH NOWOTWORACH JAK RAK WĄTROBOWOKOMÓRKOWY, CZERNIAK I RAK ZARODKOWY. CHARAKTERYSTYKA MODELI TRANSGENICZNYCH MORY, W KTÓRYCH AHR ZOSTAŁ NADEKSPRESOWANY LUB WYBITY UJAWNIA, ŻE AHR HAMUJE PROLIFERACJĘ I PRZERZUTY DO KOMÓREK NOWOTWOROWYCH. PONADTO AHR PROMUJE RÓŻNICOWANIE KOMÓREK PODCZAS ROZWOJU WĄTROBY, SERCA, PŁUC I UKŁADU ODPORNOŚCIOWEGO. NASZE LABORATORIUM ZNACZĄCO PRZYCZYNIŁO SIĘ DO IDENTYFIKACJI GENÓW DOCELOWYCH AHR UZNANYCH ZA ISTOTNE DLA PLURIPOTENCJI I PRZEPROGRAMOWANIA KOMÓRKOWEGO, A KTÓRYCH MISSREGULACJA ZMIENIA REGENERACJĘ WĄTROBY I ROZWÓJ NOWOTWORÓW WĄTROBY U MYSZY AHR-NULL (AHR-/-). PONADTO AHR BIERZE UDZIAŁ W STABLISHING FENOTYPU POLIPLOIDALNEGO POTRZEBNEGO DO DOJRZEWANIA WĄTROBY, I ROBI TO POPRZEZ REGULACJĘ ŚCIEŻEK SYGNALIZACYJNYCH KONTROLUJĄCYCH PROLIFERACJĘ, RÓŻNICOWANIE I METABOLIZM. NINIEJSZY WNIOSEK OPIERA SIĘ NA NASTĘPUJĄCYCH WCZEŚNIEJSZYCH UWAGACH: I) AHR HAMUJE EKSPRESJĘ GENÓW ODPOWIEDZIALNYCH ZA NIEZRÓŻNICOWANIE I PLURIPOTENCJĘ W MODELACH KOMÓRKOWYCH RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO, CZERNIAKA I TERATOMA; (II) REGENERACJA ZMIAN W WĄTROBIE I PŁUCACH JEST INTENSYFIKOWANA I SKUTECZNIEJSZA U MYSZY AHR-/-, A TAKA REAKCJA WIĄŻE SIĘ Z EKSPANSJĄ NIEZRÓŻNICOWANYCH SUBPOPULACJI KOMÓREK BAZOWYCH; (III) AHR HAMUJE PROGRESJĘ RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO W MODELU DOŚWIADCZALNYM; AKTYWACJA PRZEPROGRAMOWANIA GENÓW KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) W TLE GENETYCZNYM ZWIĘKSZA WRAŻLIWOŚĆ NA POWSTAWANIE NIEZRÓŻNICOWANEGO TERATOMA; (V) AHR MODULUJE RÓŻNICOWANIE WĄTROBY I POLIPLOIDIĘ ZA POMOCĄ INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA ŚCIEŻEK SYGNALIZACYJNYCH; (VI) WYRAŻENIE AHR ZMIENIA SIĘ W LUDZKIM RAKU WĄTROBY W PORÓWNANIU Z NIENOWOTWOROWĄ OTACZAJĄCĄ TKANKĄ TEGO SAMEGO PACJENTA. NINIEJSZE BADANIE MA NASTĘPUJĄCE CELE SZCZEGÓŁOWE: (1) SCHARAKTERYZOWANIE NA POZIOMIE MOLEKULARNYM, W JAKI SPOSÓB AHR WCHODZI W INTERAKCJE ZE ŚCIEŻKAMI SYGNALIZACYJNYMI WSKAZANYMI POWYŻEJ, KTÓRE REGULUJĄ RÓWNOWAGĘ MIĘDZY PROLIFERACJĄ, RÓŻNICOWANIEM I POLIPLOIDIĄ W PIERWOTNYCH HEPATOCYTACH I NOWOTWORACH WĄTROBY, A TAKŻE W CELU POTWIERDZENIA OCZEKIWANYCH WYNIKÓW W LUDZKIM HEPATOCARCINOMAS; (2) ZBADANIE UDZIAŁU AHR W PRZEPROGRAMOWANIU IN VITRO I IN VIVO PIERWOTNYCH HEPATOCYTÓW UZYSKANYCH Z PRZEPROGRAMOWALNYCH MYSZY KSOM ORAZ OKREŚLENIE POTENCJAŁU KOMÓREK MACIERZYSTYCH WĄTROBY I PIERWOTNYCH HEPATOCYTÓW Z MYSZY AHR+/+ I AHR-/- W CELU WYWOŁANIA REGENERACJI WĄTROBY PO CZĘŚCIOWEJ HEPATEKTOMII ORAZ (3) DO GENEROWANIA I SCHARAKTERYZOWANIA, W ODNIESIENIU DO WYŻEJ WYMIENIONEJ ŚCIEŻKI, NOWATORSKI MODEL RAKA WĄTROBOWOKOMÓRKOWEGO WYTWARZANY PRZEZ INDUKCYJNĄ EKSPRESJĘ ONKOGENU KRASG12D+/CRE W AHR+/+ I AHR-//- GENETYCZNY TŁO ORAZ USTANOWIENIE MODELI PDX (KSENOGRAFT POCHODZĄCYCH Z PACJENTÓW) Z LUDZKICH BIOPSJI WĄTROBOWORAKOWYCH. MODELE TE BĘDĄ LECZONE LIGANDAMI AHR W OBECNOŚCI/BRAK SORAFENIBU. (Polish)
4 August 2022
0 references
A TUMOR NÖVEKEDÉSE, A KIÚJULÁS ÉS AZ ÁTTÉTES DISSZEMINÁCIÓ A DIFFERENCIÁLATLAN SEJTFENOTÍPUSOKHOZ KAPCSOLÓDIK, AMELYEK SZÜKSÉGESSÉ TESZIK A MOLEKULÁRIS SZABÁLYOZÓK AZONOSÍTÁSÁT ÉS JELLEMZÉSÉT, AMELYEK A DIFFERENCIÁLÓDÁST INDUKÁLJÁK ÉS FENNTARTJÁK. A MÁJ OLYAN FŐ SZERV, AHOL AZ ÉRLELÉS SZÜKSÉGESSÉ TESZI A NEM PROLIFERATÍV POLIPLOID STÁTUSZRA VALÓ DIFFERENCIÁLÁST, AMELYET A KÖZELMÚLTBAN VÉGZETT VIZSGÁLATOK A HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMA FOKOZOTT ÉRZÉKENYSÉGÉVEL ÖSSZEFÜGGÉSBE HOZTAK. A CSOPORTUNK ÉS MÁSOK ÁLTAL VÉGZETT MUNKA KIMUTATTA, HOGY A DIOXIN RECEPTOR (AHR) SZABÁLYOZZA A SEJTDIFFERENCIÁLÁST FIZIOLÓGIAI KÖRÜLMÉNYEK KÖZÖTT ÉS OLYAN DAGANATOKBAN, MINT A HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMA, A MELANOMA ÉS AZ EMBRIONÁLIS KARCINÓMA. A MURIN TRANSZGENIKUS MODELLEK JELLEMZÉSE, AMELYBEN AZ AHR-T TÚL EXPRESSZÁLTÁK VAGY KIÜTÖTTÉK, AZT MUTATJA, HOGY AZ AHR GÁTOLJA A PROLIFERÁCIÓT ÉS A TUMORSEJT-METASZTÁZIST. EMELLETT AZ AHR ELŐSEGÍTI A SEJTEK DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT A MÁJ, A SZÍV, A TÜDŐ ÉS AZ IMMUNRENDSZER FEJLŐDÉSE SORÁN. LABORATÓRIUMUNK JELENTŐS MÉRTÉKBEN HOZZÁJÁRULT A PLURIPOTENCIA ÉS A SEJTÚJRAPROGRAMOZÁS SZEMPONTJÁBÓL RELEVÁNSNAK TARTOTT AHR CÉLGÉNEK AZONOSÍTÁSÁHOZ, AMELYEK MISSREGULATIONJA MEGVÁLTOZTATJA A MÁJREGENERÁCIÓT ÉS AZ AHR-NULL (AHR-/-) EGEREKBEN A MÁJDAGANATOK KIALAKULÁSÁT. EZENKÍVÜL AZ AHR RÉSZT VESZ A MÁJ ÉRLELÉSÉHEZ SZÜKSÉGES POLIPLOID FENOTÍPUS MEGSZÚRÁSÁBAN, ÉS EZT A PROLIFERÁCIÓT, DIFFERENCIÁLÓDÁST ÉS METABOLIZMUST SZABÁLYOZÓ JELÁTVITELI ÚTVONALAK SZABÁLYOZÁSÁVAL TESZI. EZ A JAVASLAT A KÖVETKEZŐ KORÁBBI ÉSZREVÉTELEKEN ALAPUL: I. AZ AHR A HEPATOCELLULÁRIS CARCINOMA, MELANOMA ÉS TERATOMA SEJTMODELLJEIBEN A DIFFERENCIÁLATLANSÁGÉRT ÉS PLURIPOTENCIÁÉRT FELELŐS GÉNEK EXPRESSZIÓJÁT GÁTOLJA; II. A MÁJ- ÉS TÜDŐELVÁLTOZÁSOK REGENERÁCIÓJA JAVUL ÉS HATÉKONYABB AZ AHR-/- EGEREKBEN, ÉS EZ A VÁLASZ MAGÁBAN FOGLALJA A NEM DIFFERENCIÁLT BAZÁLIS SEJTRÉSZPOPULÁCIÓK KITERJESZTÉSÉT; III. AZ AHR GÁTOLJA A HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMA PROGRESSZIÓJÁT EGY MURIN KÍSÉRLETI MODELLBEN; IV. A KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) GÉNEK AHR-/GENETIKAI HÁTTÉRBEN TÖRTÉNŐ ÚJRAPROGRAMOZÁSA NÖVELI AZ ÉRZÉKENYSÉGET A NEM DIFFERENCIÁLT TERATOMAKÉPZŐDÉSSEL SZEMBEN; V. AZ AHR AZ INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BÉTA-CATENINA JELÁTVITELI ÚTVONALAKKAL MODULÁLJA A MÁJDIFFERENCIÁLÁST ÉS A POLIPLOIDITÁST; (VI) AZ AHR EXPRESSZIÓ A HUMÁN HEPATOCARCINÓMÁBAN MEGVÁLTOZIK, SZEMBEN AZ UGYANABBÓL A BETEGBŐL SZÁRMAZÓ, NEM TUMOROS KÖRNYEZŐ SZÖVETEKKEL. E TANULMÁNY KONKRÉT CÉLKITŰZÉSEI A KÖVETKEZŐK: (1) A MOLEKULÁRIS SZINTEN JELLEMEZZE, HOGY AZ AHR MILYEN KÖLCSÖNHATÁSBAN VAN A FENT JELZETT JELÁTVITELI ÚTVONALAKKAL, AMELYEK SZABÁLYOZZÁK AZ ELSŐDLEGES HEPATOCYTÁK ÉS A MURIN MÁJDAGANATOK PROLIFERÁCIÓJA, DIFFERENCIÁLÓDÁSA ÉS POLIPLOIDIA KÖZÖTTI EGYENSÚLYT, VALAMINT A VÁRHATÓ EREDMÉNYEK VALIDÁLÁSA A HUMÁN HEPATOCARCINOMAS-BAN; (2) AZ AHR-NEK AZ ÚJRAPROGRAMOZHATÓ KSOM EGEREKBŐL NYERT PRIMER HEPATOCYTÁK IN VITRO ÉS IN VIVO ÚJRAPROGRAMOZÁSÁBAN VALÓ RÉSZVÉTELÉNEK VIZSGÁLATA, VALAMINT AZ AHR+/+ ÉS AZ AHR-/- EGEREK MÁJSEJTJEINEK ÉS PRIMER MÁJSEJTJEINEK A RÉSZLEGES HEPATECTOMIA UTÁNI MÁJREGENERÁCIÓT ELŐIDÉZŐ POTENCIÁLJÁNAK MEGHATÁROZÁSA ÉS (3) A FENT EMLÍTETT ÚTVONAL TEKINTETÉBEN TÖRTÉNŐ JELLEMZÉSE, A KRASG12D+/CRE ONCOGEN AHR+/+ ÉS AZ AHR-/- GENETIKAI HÁTTÉR INDUKÁLHATÓ EXPRESSZIÓJA ÁLTAL TERMELT HEPATOCELLULÁRIS KARCINÓMA ÚJ MODELLJE, VALAMINT A PDX (BETEGBŐL SZÁRMAZÓ XENOGRAFT) MODELLEK LÉTREHOZÁSA A HUMÁN HEPATOCARCINOMA BIOPSZIÁKBÓL. EZEKET A MODELLEKET SZORAFENIB JELENLÉTÉBEN/HIÁNYÁBAN AHR LIGANDOKKAL KEZELIK. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
RŮST NÁDORU, RECIDIVY A METASTAZUJÍCÍ DISEMINACE JSOU SPOJENY S NEDIFERENCOVANÝMI BUNĚČNÝMI FENOTYPY, COŽ UMOŽŇUJE IDENTIFIKACI A CHARAKTERIZACI MOLEKULÁRNÍCH REGULÁTORŮ, KTERÉ INDUKUJÍ A UDRŽUJÍ DIFERENCIACI. JÁTRA JSOU HLAVNÍM ORGÁNEM, KDE ZRÁNÍ VYŽADUJE DIFERENCIACI NA NEPROLIFERATIVNÍ POLYPLOIDNÍ STAV, KTERÝ NEDÁVNÉ STUDIE SPOJOVALY SE ZVÝŠENOU NÁCHYLNOSTÍ K HEPATOCELULÁRNÍMU KARCINOMU. PRÁCE Z NAŠÍ SKUPINY A Z JINÝCH UKÁZALY, ŽE DIOXINOVÝ RECEPTOR (AHR) REGULUJE DIFERENCIACI BUNĚK ZA FYZIOLOGICKÝCH PODMÍNEK A V TAKOVÝCH NÁDORECH, JAKO JE HEPATOCELULÁRNÍ KARCINOM, MELANOM A EMBRYOIDNÍ KARCINOM. CHARAKTERIZACE TRANSGENNÍCH MODELŮ MYŠÍ, VE KTERÝCH BYL AHR PŘEVYJÁDŘEN NEBO KLENUTÝ, UKAZUJE, ŽE AHR INHIBUJE PROLIFERACI A METASTÁZY NÁDOROVÝCH BUNĚK. KROMĚ TOHO AHR PODPORUJE DIFERENCIACI BUNĚK BĚHEM VÝVOJE JATER, SRDCE, PLIC A IMUNITNÍHO SYSTÉMU. NAŠE LABORATOŘ VÝZNAMNĚ PŘISPĚLA K IDENTIFIKACI CÍLOVÝCH GENŮ AHR, KTERÉ JSOU POVAŽOVÁNY ZA RELEVANTNÍ PRO PLURIPOTENCII A BUNĚČNÉ PŘEPROGRAMOVÁNÍ A JEJICHŽ MISSREGULATION MĚNÍ REGENERACI JATER A VÝVOJ JATERNÍCH NÁDORŮ U MYŠÍ AHR-NULL (AHR-/-). KROMĚ TOHO SE AHR PODÍLÍ NA BODNUTÍ POLYPLOIDNÍHO FENOTYPU POTŘEBNÉHO PRO ZRÁNÍ JATER, A TO TÍM, ŽE REGULUJE SIGNALIZAČNÍ CESTY KONTROLUJÍCÍ PROLIFERACI, DIFERENCIACI A METABOLISMUS. TENTO NÁVRH VYCHÁZÍ Z TĚCHTO PŘEDCHOZÍCH PŘIPOMÍNEK: I) AHR POTLAČUJE EXPRESI GENŮ ZODPOVĚDNÝCH ZA NEDIFERENCIACI A PLURIPOTENCI V BUNĚČNÝCH MODELECH HEPATOCELULÁRNÍHO KARCINOMU, MELANOMU A TERATOMU; II) REGENERACE JATERNÍCH A PLICNÍCH LÉZÍ SE ZVYŠUJE A U MYŠÍ AHR-/- PROBÍHÁ EFEKTIVNĚJI A TATO REAKCE ZAHRNUJE EXPANZI NEDIFERENCOVANÝCH SUBPOPULACÍ BAZÁLNÍCH BUNĚK; (III) AHR INHIBUJE PROGRESI HEPATOCELULÁRNÍHO KARCINOMU V MYŠÍM EXPERIMENTÁLNÍM MODELU; IV) AKTIVACE PŘEPROGRAMOVÁNÍ GENŮ KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) V AHR-/- GENETICKÉM POZADÍ ZVYŠUJE CITLIVOST NA TVORBU NEDIFERENCOVANÉHO TERATOMU; V) AHR MODULUJE JATERNÍ DIFERENCIACI A POLYPLOIIDU POMOCÍ SIGNÁLNÍCH DRAH INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) AHR EXPRESE JE U LIDSKÉHO HEPATOKARCINOMU ZMĚNĚNA VE SROVNÁNÍ S NENÁDOROVOU OKOLNÍ TKÁNÍ TÉHOŽ PACIENTA. TATO STUDIE MÁ TYTO SPECIFICKÉ CÍLE: (1) CHARAKTERIZOVAT NA MOLEKULÁRNÍ ÚROVNI, JAK AHR INTERAGUJE S VÝŠE UVEDENÝMI SIGNALIZAČNÍMI CESTAMI, KTERÉ REGULUJÍ ROVNOVÁHU MEZI PROLIFERACI, DIFERENCIACÍ A POLYPLOIDIEMI V PRIMÁRNÍCH HEPATOCYTECH A NÁDORECH NA MYŠÍCH JATER, A VALIDOVAT OČEKÁVANÉ VÝSLEDKY U LIDSKÉHO HEPATOCARCINOMAS; (2) ZKOUMAT PŘÍNOS AHR K REPROGRAMOVÁNÍ PRIMÁRNÍCH HEPATOCYTŮ ZÍSKANÝCH Z REPROGRAMOVATELNÝCH MYŠÍ KSOM IN VITRO A IN VIVO A STANOVIT POTENCIÁL JATERNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK A PRIMÁRNÍCH HEPATOCYTŮ Z AHR+/+ A AHR-/- MYŠÍ VYVOLAT REGENERACI JATER PO ČÁSTEČNÉ HEPATEKTOMII A (3) VYTVÁŘET A CHARAKTERIZOVAT S OHLEDEM NA VÝŠE UVEDENOU CESTU, NOVÝ MODEL HEPATOCELULÁRNÍHO KARCINOMU PRODUKOVANÉHO INDUKTIVNÍ EXPRESE ONKOGENU KRASG12D+/CRE V AHR+/+ A AHR-/- GENETICKÉM POZADÍ A K VYTVOŘENÍ PDX (PACIENT-DERIVED XENOGRAFT) MODELŮ Z LIDSKÝCH HEPATOKARCINOM BIOPSIÍ. TYTO MODELY BUDOU LÉČENY AHR LIGANDY ZA PŘÍTOMNOSTI/ABSENCE SORAFENIBU. (Czech)
4 August 2022
0 references
AUDZĒJA AUGŠANA, ATKĀRTOŠANĀS UN METASTĀTISKA DISEMINĀCIJA IR SAISTĪTA AR NEDIFERENCĒTIEM ŠŪNU FENOTIPIEM, KAS RADA NEPIECIEŠAMĪBU IDENTIFICĒT UN RAKSTUROT MOLEKULĀROS REGULATORUS, KAS IZRAISA UN UZTUR DIFERENCIĀCIJU. AKNAS IR GALVENAIS ORGĀNS, KURĀ NOGATAVINĀŠANA PRASA DIFERENCIĀCIJU PĒC NEPROLIFERATĪVA POLIPLOĪDA STATUSA, KAS NESENOS PĒTĪJUMOS BIJA SAISTĪTS AR PAAUGSTINĀTU HEPATOCELULĀRO KARCINOMAS UZŅĒMĪBU. MŪSU UN CITU GRUPAS DARBS IR PARĀDĪJIS, KA DIOKSĪNA RECEPTORI (AHR) REGULĒ ŠŪNU DIFERENCIĀCIJU FIZIOLOĢISKOS APSTĀKĻOS UN TĀDOS AUDZĒJOS KĀ HEPATOCELULĀRĀ KARCINOMA, MELANOMA UN EMBRIJA KARCINOMA. PEĻU TRANSGĒNU MODEĻU RAKSTUROJUMS, KUROS AHR IR PĀRMĒRĪGI IZTEIKTS VAI IZSLĒGTS, ATKLĀJ, KA AHR INHIBĒ PROLIFERĀCIJU UN AUDZĒJA ŠŪNU METASTĀZES. TURKLĀT AHR VEICINA ŠŪNU DIFERENCIĀCIJU AKNU, SIRDS, PLAUŠU UN IMŪNSISTĒMAS ATTĪSTĪBAS LAIKĀ. MŪSU LABORATORIJA IR DEVUSI NOZĪMĪGU IEGULDĪJUMU AHR MĒRĶA GĒNU IDENTIFICĒŠANĀ, KAS TIEK UZSKATĪTI PAR NOZĪMĪGIEM PLURIPOTENCEI UN ŠŪNU PĀRPROGRAMMĒŠANAI, UN KURU MISSREGULATION MAINA AKNU REĢENERĀCIJU UN AKNU AUDZĒJU ATTĪSTĪBU AHR-NULL (AHR-/-) PELĒS. TURKLĀT, AHR IR IESAISTĪTS STABLISHING POLIPLOĪDU FENOTIPU, KAS NEPIECIEŠAMS AKNU NOBRIEŠANAI, UN TAS TIEK DARĪTS, REGULĒJOT SIGNALIZĀCIJAS CEĻUS KONTROLĒ PROLIFERĀCIJU, DIFERENCIĀCIJU UN VIELMAIŅU. ŠĀ PRIEKŠLIKUMA PAMATĀ IR ŠĀDI IEPRIEKŠĒJIE APSVĒRUMI: I) AHR APSPIEŽ GĒNU EKSPRESIJU, KAS IR ATBILDĪGA PAR NEDIFERENCĒŠANU UN PLURIPOTENCI HEPATOCELULĀRĀS KARCINOMAS, MELANOMAS UN TERATOMAS ŠŪNU MODEĻOS; (II) AKNU UN PLAUŠU BOJĀJUMU REĢENERĀCIJA TIEK PASTIPRINĀTA UN NOTIEK EFEKTĪVĀK AHR/- PELĒM, UN ŠĀDA REAKCIJA IETVER NEDIFERENCĒTU BAZĀLO ŠŪNU APAKŠPOPULĀCIJU PAPLAŠINĀŠANOS; (III) AHR INHIBĒ HEPATOCELULĀRO KARCINOMAS PROGRESĒŠANU PEĻU EKSPERIMENTĀLĀ MODELĪ; IV) GĒNU KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) AKTIVIZĒŠANA AHR/ĢENĒTISKAJĀ FONĀ PALIELINA JUTĪBU PRET NEDIFERENCĒTU TERATOMAS VEIDOŠANOS; V) AHR MODULĒ AKNU DIFERENCIĀCIJU UN POLIPLOĪDIJU AR INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALIZĀCIJAS CEĻIEM; (VI) AHR EKSPRESIJA IR IZMAINĪTA CILVĒKA HEPATOKARCINOMĀ, SALĪDZINOT AR TĀ PAŠA PACIENTA APKĀRTĒJIEM AUDIEM, KAS NAV AUDZĒJI. ŠIM PĒTĪJUMAM IR ŠĀDI KONKRĒTI MĒRĶI: (1) MOLEKULĀRĀ LĪMENĪ RAKSTUROT, KĀ AHR MIJIEDARBOJAS AR IEPRIEKŠ NORĀDĪTAJIEM SIGNĀLCEĻIEM, KAS REGULĒ LĪDZSVARU STARP PROLIFERĀCIJU, DIFERENCIĀCIJU UN POLIPLOĪDIJU PRIMĀRAJOS HEPATOCĪTOS UN PEĻU AKNU AUDZĒJOS, UN APSTIPRINĀT PAREDZAMOS REZULTĀTUS CILVĒKA HEPATOCARCINOMAS; (2) IZPĒTĪT AHR IETEKMI UZ PRIMĀRU HEPATOCĪTU PĀRPROGRAMMĒŠANU IN VITRO UN IN VIVO, KAS IEGŪTI NO PĀRPROGRAMMĒJAMĀM KSOM PELĒM, UN NOTEIKT AHR+/+ UN AHR-/- PELES AKNU CILMES ŠŪNU UN PRIMĀRO HEPATOCĪTU POTENCIĀLU INDUCĒT AKNU REĢENERĀCIJU PĒC DAĻĒJAS HEPATEKTOMIJAS UN 3) RADĪT UN RAKSTUROT, ŅEMOT VĒRĀ IEPRIEKŠ MINĒTO CEĻU, JAUNU HEPATOCELULĀRĀS KARCINOMAS MODELI, KO RADA KRASG12D+/CRE ONKOGĒNA INDUCĒJAMĀ EKSPRESIJA AHR+/++ UN AHR-/- ĢENĒTISKAIS FONS UN IZVEIDOT PDX (NO PACIENTĒM ATVASINĀTU KSENOTRANSPLANTĀTU) MODEĻUS NO CILVĒKA HEPATOKARCINOMAS BIOPSIJAS. ŠOS MODEĻUS ĀRSTĒS AR AHR LIGANDS SORAFENIBA KLĀTBŪTNĒ/NEESOT. (Latvian)
4 August 2022
0 references
TÁ FÁS MEALL, ATARLÚ AGUS DISEMINATION MEITEASTATACH NASCTHA LE FEINITÍOPAÍ CEALL NEAMHDHIFREÁILTE A DHÉANANN SAINAITHINT AGUS TRÉITHRIÚ RIALTÓIRÍ MÓILÍNEACHA A SPREAGANN AGUS A CHOTHAÍONN DIFREÁIL. IS MÓRORGÁN É AN T-AE NUAIR A ÉILÍONN AIBIÚ IDIRDHEALÚ LE STÁDAS POLAPLÓIDEACH NEAMH-PROLIFERATIVE GO RAIBH BAINT AG STAIDÉIR LE DÉANAÍ LE SO-GHABHÁLACHT CARCINOMA HEPATOCELLULAR A MHÉADÚ. TÁ SÉ LÉIRITHE AG OBAIR ÓNÁR NGRÚPA AGUS Ó DHAOINE EILE GO RIALAÍONN AN GABHDÓIR DÉ-OCSAINE (AHR) DIFREÁIL CILLE FAOI CHOINNÍOLLACHA FISEOLAÍOCHA AGUS I SIADAÍ MAR CARCINOMA HEPATOCELLULAR, MELANOMA AGUS CARCINOMA EMBRYOID. LÉIRÍONN TRÉITHRIÚ SAMHLACHA TRANSGENIC MURINE INA NDEARNADH AHR A CHUR IN IÚL NÓ A LEAGAN AMACH GO GCUIREANN AHR BAC AR IOMADÚ AGUS METASTASIS CILLE MEALL. INA THEANNTA SIN, CUIREANN AHR DIFREÁIL CILLE CHUN CINN LE LINN FORBAIRT AE, CROÍ, SCAMHÓG AGUS CÓRAS IMDHÍONACHTA. TÁ RANNCHUIDIÚ SUNTASACH DÉANTA AG ÁR SAOTHARLANN CHUN SPRIOCGHÉINTE AHR A AITHINT A MHEASTAR A BHEITH ÁBHARTHA MAIDIR LE PLURIPOTENCY AGUS ATHCHLÁRÚ CEALLACH, AGUS A N-ATHGHINIÚINT AE AGUS FORBAIRT SIADAÍ AE I LUCHA AHR-NULL (AHR-/-). INA THEANNTA SIN, TÁ BAINT AG AHR LEIS AN BHFEINITÍOPA POLAPÓIDEACH ATÁ AG TEASTÁIL LE HAGHAIDH AIBITHE AE, AGUS DÉANANN SÉ AMHLAIDH TRÍ RIALÁIL A DHÉANAMH AR CHONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA A RIALAÍONN IOMADÚ, DIFREÁIL AGUS MEITIBILEACHT. TÁ AN TOGRA SEO BUNAITHE AR NA BARÚLACHA SEO A LEANAS ROIMHE SEO: (I) REPRESSES AHR LÉIRIÚ NA NGÉINTE ATÁ FREAGRACH AS NEAMHDHIFREÁIL AGUS PLURIPOTENCY I MÚNLAÍ CEALLACHA CARCINOMA HEPATOCELLULAR, MELANOMA AGUS TERATOMA; (II) FEABHSAÍTEAR ATHGHINIÚINT LOIT AE AGUS SCAMHÓG AGUS TARLAÍONN SÉ AR BHEALACH NÍOS ÉIFEACHTÚLA I LUCHA AHR-/-, AGUS BAINEANN FREAGAIRT DEN SÓRT SIN LE FODHAONRAÍ CILLE BASAL NEAMHDHIFREÁILTE A LEATHNÚ; (III) CUIREANN AHR BAC AR DHUL CHUN CINN CARCINOMA HEPATOCELLULAR I SAMHAIL THURGNAMHACH MURINE; (IV) GÉINTE ATHCHLÁRÚCHÁIN KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) A GHNÍOMHACHTÚ IN AHR-/- MÉADAÍTEAR ÍOGAIREACHT I LEITH FOIRMIÚ TERATÓMA NEAMHDHIFREÁILTE; (V) MODHNAÍONN AHR DIFREÁIL HEIPITEACH AGUS POLAPLÓIDEACHT AG CONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) ATHRAÍTEAR LÉIRIÚ AHR I HEPATOCARCINOMA DAONNA I GCOMPARÁID LE FÍOCHÁN NEAMH-MEALLACH MÁGUAIRD ÓN OTHAR CÉANNA. TÁ NA CUSPÓIRÍ SONRACHA SEO A LEANAS AG AN STAIDÉAR SEO: (1) AN CHAOI A N-IDIRGHNÍOMHAÍONN AHR LEIS NA CONAIRÍ COMHARTHAÍOCHTA A LÉIRÍTEAR THUAS A THRÉITHRIÚ AR AN LEIBHÉAL MÓILÍNEACH LENA RIALAÍTEAR AN CHOTHROMAÍOCHT IDIR IOMADÚ, DIFREÁIL AGUS POLAPLÓIDÍ I HEPATOCYTES PRÍOMHÚLA AGUS I SIADAÍ AE MURINE AGUS NA TORTHAÍ A BHFUILTEAR AG SÚIL LEO I HEPATOCARCINOMAÍ DAONNA A BHAILÍOCHTÚ; (2) IMSCRÚDÚ A DHÉANAMH AR AN MÉID A CHUIREANN AHR LE HATHCHLÁRÚ IN VITRO AGUS IN VIVO AR HEIPITÍTÍ PRÍOMHÚLA A FHAIGHTEAR Ó LUCHA KSOM IN-RÍOMHCHLÁRAITHE AGUS CHUN ACMHAINNEACHT GASCHEALL AE AGUS HEIPITÓITÍ PRÍOMHÚLA Ó AHR+/+ AGUS AHR-/- LUCHA A AIMSIÚ CHUN ATHGHINIÚINT AE A SPREAGADH TAR ÉIS HEPATECTOMY PÁIRTEACH AGUS (3) CHUN ACMHAINNEACHT GASCHEALL AE AGUS HEIPITÍTÍ PRÍOMHÚLA Ó AHR+/+ AGUS AHR-/- LUCHA A GHINIÚINT AGUS A THRÉITHRIÚ, MAIDIR LEIS AN GCONAIR A LUAITEAR THUAS, SAMHAIL NUA DE CHARCANÓMA HEPATOCELLULAR ARNA TÁIRGEADH AG LÉIRIÚ SPREAGTHA KRASG12D+/CRE ONCOGEN IN AHR+/+ AGUS AHR-/- CÚLRA GÉINITEACH AGUS SAMHLACHA PDX (XENOGRAFT A DHÍORTHAÍTEAR Ó OTHAIR) A BHUNÚ Ó BHITHPHPSIES HEIPEATÓMA DAONNA. DÉILEÁLFAR LEIS NA SAMHLACHA SEO LE LIGANDS AHR I LÁTHAIR/EASPA SORAFENIB. (Irish)
4 August 2022
0 references
RAST TUMORJEV, PONOVITEV IN METASTATSKA DISEMINACIJA SO POVEZANI Z NEDIFERENCIRANIMI CELIČNIMI FENOTIPI, ZARADI ČESAR JE POTREBNA IDENTIFIKACIJA IN KARAKTERIZACIJA MOLEKULARNIH REGULATORJEV, KI INDUCIRAJO IN VZDRŽUJEJO DIFERENCIACIJO. JETRA SO POMEMBEN ORGAN, PRI KATEREM JE TREBA ZORENJE RAZLIKOVATI OD NEPROLIFERATIVNEGA POLIPLOIDNEGA STATUSA, KI SO GA NEDAVNE ŠTUDIJE POVEZALE S POVEČANO OBČUTLJIVOSTJO HEPATOCELULARNEGA KARCINOMA. DELO NAŠE SKUPINE IN DRUGIH JE POKAZALO, DA DIOKSINSKI RECEPTOR (AHR) URAVNAVA CELIČNO DIFERENCIACIJO V FIZIOLOŠKIH POGOJIH IN PRI TUMORJIH, KOT SO HEPATOCELULARNI KARCINOM, MELANOM IN KARCINOM ZARODKA. KARAKTERIZACIJA MIŠJIH TRANSGENSKIH MODELOV, PRI KATERIH JE BIL AHR PRETIRAN ALI IZKLOPLJEN, RAZKRIVA, DA AHR ZAVIRA PROLIFERACIJO IN METASTAZO TUMORSKIH CELIC. POLEG TEGA AHR SPODBUJA DIFERENCIACIJO CELIC MED RAZVOJEM JETER, SRCA, PLJUČ IN IMUNSKEGA SISTEMA. NAŠ LABORATORIJ JE POMEMBNO PRISPEVAL K IDENTIFIKACIJI AHR CILJNIH GENOV, KI VELJAJO ZA POMEMBNE ZA PLURIPOTENCY IN CELIČNO REPROGRAMIRANJE, IN KATERIH MISSREGULATION SPREMINJA REGENERACIJO JETER IN RAZVOJ JETRNIH TUMORJEV PRI AHR-NULL (AHR-/-) MIŠIH. POLEG TEGA AHR SODELUJE PRI ZASTAJANJU POLIPLOIDNEGA FENOTIPA, KI JE POTREBEN ZA ZORENJE JETER, IN TO POČNE Z URAVNAVANJEM SIGNALNIH POTI, KI NADZORUJEJO PROLIFERACIJO, DIFERENCIACIJO IN PRESNOVO. TA PREDLOG TEMELJI NA NASLEDNJIH PREJŠNJIH UGOTOVITVAH: (I) AHR REPRESIVIRA IZRAŽANJE GENOV, ODGOVORNIH ZA NEDIFERENCIACIJO IN VEČVREDNOST V CELIČNIH MODELIH HEPATOCELULARNEGA KARCINOMA, MELANOMA IN TERATOMA; (II) REGENERACIJA JETRNIH IN PLJUČNIH LEZIJ SE IZBOLJŠA IN UČINKOVITEJE IZVAJA PRI AHR-/- MIŠIH, TAKŠEN ODZIV PA VKLJUČUJE ŠIRITEV NEDIFERENCIRANIH BAZALNOCELIČNIH PODPOPULACIJ; (III) AHR ZAVIRA NAPREDOVANJE HEPATOCELULARNEGA KARCINOMA V POSKUSNEM MODELU MIŠJEGA; (IV) AKTIVACIJA REPROGRAMACIJSKIH GENOV KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) V AHR-/- GENETSKEM OZADJU POVEČA OBČUTLJIVOST NA NEDIFERENCIRANO TVORBO TERATOMOV; (V) AHR MODULIRA JETRNO DIFERENCIACIJO IN POLIPLOIDIJO S SIGNALNIMI POTMI INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) AHR EKSPRESIJA SE SPREMENI PRI ČLOVEŠKEM HEPATOKARCINOMU V PRIMERJAVI Z NETUMORALNIM OKOLIŠKIM TKIVOM ISTEGA BOLNIKA. TA ŠTUDIJA IMA NASLEDNJE POSEBNE CILJE: (1) NA MOLEKULARNI RAVNI OPREDELITI, KAKO AHR DELUJE Z ZGORAJ NAVEDENIMI SIGNALNIMI POTMI, KI URAVNAVAJO RAVNOVESJE MED PROLIFERACIJO, DIFERENCIACIJO IN POLIPLOIDIJO V PRIMARNIH HEPATOCITIH IN MIŠJIH JETRNIH TUMORJIH, TER POTRDITI PRIČAKOVANE REZULTATE PRI ČLOVEKU HEPATOCARCINOMAS; (2) RAZISKATI PRISPEVEK AHR K IN VITRO IN IN VIVO REPROGRAMIRANJU PRIMARNIH HEPATOCITOV, PRIDOBLJENIH PRI MIŠIH KSOM, KI JIH JE MOGOČE REPROGRAMIRATI, TER DOLOČITI POTENCIAL JETRNIH MATIČNIH CELIC IN PRIMARNIH HEPATOCITOV IZ AHR+/+ IN AHR-/- MIŠI ZA SPROŽITEV REGENERACIJE JETER PO DELNI HEPATEKTOMIJI IN (3) ZA USTVARJANJE IN DOLOČANJE LASTNOSTI GLEDE NA ZGORAJ OMENJENO POT, NOV MODEL HEPATOCELULARNEGA KARCINOMA, KI GA PROIZVAJA INDUCIBILNO IZRAŽANJE ONKOGENA KRASG12D+/CRE V AHR+/+ IN AHR-/- GENETSKI PODLAGI TER ZA VZPOSTAVITEV PDX (BOLNIKOV PRIDOBLJENEGA KSENOGRAFTA) IZ BIOPSIJE ČLOVEŠKIH HEPATOKARCINOMOV. TE MODELE BODO ZDRAVILI Z LIGANDI AHR V PRISOTNOSTI SORAFENIBA/ODSOTNOSTI SORAFENIBA. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ТУМОРНИЯТ РАСТЕЖ, РЕЦИДИВ И МЕТАСТАТИЧНО УВРЕЖДАНЕ СА СВЪРЗАНИ С НЕДИФЕРЕНЦИРАНИ КЛЕТЪЧНИ ФЕНОТИПОВЕ, КОЕТО ПРАВИ НЕКСЕЗАРЕН ИДЕНТИФИКАЦИЯТА И ХАРАКТЕРИЗИРАНЕТО НА МОЛЕКУЛЯРНИТЕ РЕГУЛАТОРИ, КОИТО ПРЕДИЗВИКВАТ И ПОДДЪРЖАТ ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ. ЧЕРНИЯТ ДРОБ Е ОСНОВЕН ОРГАН, КЪДЕТО ЗРЕЕНЕТО ИЗИСКВА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ ДО НЕПРОЛИФЕРАТИВЕН ПОЛИПЛОИДЕН СТАТУС, ЧЕ ПОСЛЕДНИТЕ ПРОУЧВАНИЯ СА СВЪРЗАНИ С ПОВИШЕНА ЧУВСТВИТЕЛНОСТ КЪМ ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ. РАБОТАТА ОТ НАШАТА ГРУПА И ОТ ДРУГИ ПОКАЗА, ЧЕ ДИОКСИННИЯТ РЕЦЕПТОР (AHR) РЕГУЛИРА КЛЕТЪЧНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ ПРИ ФИЗИОЛОГИЧНИ УСЛОВИЯ И ПРИ ТУМОРИ КАТО ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ, МЕЛАНОМ И ЕМБРИОНАЛЕН КАРЦИНОМ. ХАРАКТЕРИЗИРАНЕТО НА ТРАНСГЕННИТЕ МОДЕЛИ НА МИШИ, ПРИ КОИТО AHR Е СВРЪХИЗРАЗЕН ИЛИ НОКАУТ, ПОКАЗВА, ЧЕ AHR ИНХИБИРА ПРОЛИФЕРАЦИЯТА И ТУМОРНИТЕ МЕТАСТАЗИ. ОСВЕН ТОВА AHR НАСЪРЧАВА КЛЕТЪЧНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ ПО ВРЕМЕ НА РАЗВИТИЕТО НА ЧЕРНИЯ ДРОБ, СЪРЦЕТО, БЕЛИЯ ДРОБ И ИМУННАТА СИСТЕМА. НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ ИМА ЗНАЧИТЕЛЕН ПРИНОС ЗА ИДЕНТИФИЦИРАНЕТО НА ПРИЦЕЛНИТЕ ГЕНИ НА AHR, СЧИТАНИ ЗА ПОДХОДЯЩИ ЗА ПЛУРИПОТЕНТНОСТТА И КЛЕТЪЧНОТО ПРЕПРОГРАМИРАНЕ, И ЧИЯТО MISSREGULATION ПРОМЕНЯ РЕГЕНЕРАЦИЯТА НА ЧЕРНИЯ ДРОБ И РАЗВИТИЕТО НА ЧЕРНОДРОБНИ ТУМОРИ ПРИ АХР-НУЛ (AHR-/-) МИШКИ. ОСВЕН ТОВА AHR УЧАСТВА В СТАБИЛИЗИРАНЕТО НА ПОЛИПЛОИДНИЯ ФЕНОТИП, НЕОБХОДИМ ЗА СЪЗРЯВАНЕ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ, И ГО ПРАВИ ЧРЕЗ РЕГУЛИРАНЕ НА СИГНАЛНИТЕ ПЪТИЩА, КОНТРОЛИРАЩИ ПРОЛИФЕРАЦИЯТА, ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА И МЕТАБОЛИЗМА. НАСТОЯЩОТО ПРЕДЛОЖЕНИЕ СЕ ОСНОВАВА НА СЛЕДНИТЕ ПРЕДИШНИ ЗАБЕЛЕЖКИ: I) AHR ПОТИСКА ЕКСПРЕСИЯТА НА ГЕНИТЕ, ОТГОВОРНИ ЗА НЕДИФЕРЕНЦИРАНЕ И ПЛУРИПОТЕНТНОСТ В КЛЕТЪЧНИТЕ МОДЕЛИ НА ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ, МЕЛАНОМ И ТЕРАТОМ; II) РЕГЕНЕРАЦИЯТА НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ И БЕЛОДРОБНИТЕ ЛЕЗИИ СЕ ПОДОБРЯВА И СЕ ИЗВЪРШВА ПО-ЕФЕКТИВНО ПРИ AHR-/- МИШКИ, КАТО ТОЗИ ОТГОВОР ВКЛЮЧВА РАЗШИРЯВАНЕ НА НЕДИФЕРЕНЦИРАНИ БАЗОВИ КЛЕТЪЧНИ СУБПОПУЛАЦИИ; III) AHR ИНХИБИРА РАЗВИТИЕТО НА ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ В ЕКСПЕРИМЕНТАЛЕН МОДЕЛ НА МИШИ; IV) АКТИВИРАНЕТО НА РЕПРОГРАМИРАЩИТЕ ГЕНИ KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) В AHR-/- ГЕНЕТИЧЕН ФОН УВЕЛИЧАВА ЧУВСТВИТЕЛНОСТТА КЪМ НЕДИФЕРЕНЦИРАНО ОБРАЗУВАНЕ НА ТЕРАТОМ; V) AHR МОДУЛИРА ЧЕРНОДРОБНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ И ПОЛИПЛОИДИЯ ЧРЕЗ СИГНАЛНИТЕ ПЪТИЩА INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; VI) АХР ЕКСПРЕСИЯТА СЕ ПРОМЕНЯ В ЧОВЕШКИЯ ХЕПАТОКАРЦИНОМ В СРАВНЕНИЕ С НЕТУМОРАЛНАТА ЗАОБИКАЛЯЩА ТЪКАН ОТ СЪЩИЯ ПАЦИЕНТ. ТОВА ПРОУЧВАНЕ ИМА СЛЕДНИТЕ КОНКРЕТНИ ЦЕЛИ: (1) ДА СЕ ХАРАКТЕРИЗИРА НА МОЛЕКУЛЯРНО НИВО КАК AHR ВЗАИМОДЕЙСТВА С ПОСОЧЕНИТЕ ПО-ГОРЕ СИГНАЛНИ ПЪТИЩА, КОИТО РЕГУЛИРАТ БАЛАНСА МЕЖДУ ПРОЛИФЕРАЦИЯТА, ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА И ПОЛИПЛОИДИЯТА В ПЪРВИЧНИТЕ ХЕПАТОЦИТИ И ТУМОРИ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ НА МИШИ И ДА ВАЛИДИРАТ ОЧАКВАНИТЕ РЕЗУЛТАТИ ПРИ ХОРА HEPATOCARCINOMAS; (2) ДА ПРОУЧИ ПРИНОСА НА AHR ЗА IN VITRO И IN VIVO ПРЕПРОГРАМИРАНЕ НА ПЪРВИЧНИ ХЕПАТОЦИТИ, ПОЛУЧЕНИ ОТ РЕПРОГРАМИРУЕМИ МИШКИ KSOM, И ДА ОПРЕДЕЛИ ПОТЕНЦИАЛА НА ЧЕРНОДРОБНИТЕ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ И ПЪРВИЧНИТЕ ХЕПАТОЦИТИ ОТ AHR+/+ И AHR-/- МИШКИ ДА ПРЕДИЗВИКАТ РЕГЕНЕРАЦИЯ НА ЧЕРНИЯ ДРОБ СЛЕД ЧАСТИЧНА ХЕПАТЕКТОМИЯ И (3) ДА ГЕНЕРИРАТ И ХАРАКТЕРИЗИРАТ ПО ОТНОШЕНИЕ НА ПОСОЧЕНИЯ ПО-ГОРЕ ПЪТ, НОВ МОДЕЛ НА ХЕПАТОЦЕЛУЛАРЕН КАРЦИНОМ, ПОЛУЧЕН ОТ НЕРАЗБИРАЕМАТА ЕКСПРЕСИЯ НА KRASG12D+/CRE ОНКОГЕН В AHR+/+ И AHR-/- ГЕНЕТИЧЕН ПРОИЗХОД И ЗА СЪЗДАВАНЕ НА МОДЕЛИ PDX (ПРОИЗВЕДЕН ОТ ПАЦИЕНТА КСЕНОФТ) ОТ ЧОВЕШКИ ХЕПАТОКАРЦИНОМ БИОПСИИ. ТЕЗИ МОДЕЛИ ЩЕ БЪДАТ ТРЕТИРАНИ С AHR ЛИГАНДИ В ПРИСЪСТВИЕТО/ЛИПСАТА НА СОРАФЕНИБ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
IT-TKABBIR TAT-TUMUR, IR-RIKORRENZA U D-DISEMINAZZJONI METASTATIKA HUMA MARBUTA MA’ FENOTIPI TA’ ĊELLOLI MHUX DIFFERENZJATI LI JAGĦMLU L-IDENTIFIKAZZJONI U L-KARATTERIZZAZZJONI TAR-REGOLATURI MOLEKULARI LI JINDUĊU U JŻOMMU D-DIFFERENZJAZZJONI. IL-FWIED HUWA ORGANU MAĠĠURI FEJN IL-MATURAZZJONI TEĦTIEĠ DIFFERENZJAZZJONI GĦAL STAT POLIPLOJDI MHUX PROLIFERATTIV LI STUDJI RIĊENTI KIENU ASSOĊJATI MA’ ŻIEDA FIS-SUXXETTIBILITÀ GĦAL KARĊINOMA EPATOĊELLULARI. IX-XOGĦOL MILL-GRUPP TAGĦNA U MINN OĦRAJN UREW LI R-RIĊETTUR TAD-DIOSSINA (AHR) JIRREGOLA D-DIFFERENZJAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI F’KUNDIZZJONIJIET FIŻJOLOĠIĊI U F’TUMURI BĦAL KARĊINOMA EPATOĊELLULARI, MELANOMA U KARĊINOMA EMBRIJOID. IL-KARATTERIZZAZZJONI TA’ MUDELLI TRANSĠENIĊI TAL-ĠRIEDEN LI FIHOM AHR ĠIET ESPRESSA ŻŻEJJED JEW KNOCKED-OUT TURI LI AHR JINIBIXXI L-PROLIFERAZZJONI U L-METASTASI TAĊ-ĊELLOLI TAT-TUMUR. BARRA MINN HEKK, AHR JIPPROMWOVI D-DIFFERENZJAZZJONI TAĊ-ĊELLULI MATUL L-IŻVILUPP TAL-FWIED, TAL-QALB, TAL-PULMUN U TAS-SISTEMA IMMUNI. IL-LABORATORJU TAGĦNA GĦAMEL KONTRIBUZZJONIJIET SINIFIKANTI GĦALL-IDENTIFIKAZZJONI TA’ ĠENI FIL-MIRA TA’ AHR MEQJUSA RILEVANTI GĦALL-PLURIPOTENZA U R-RIPROGRAMMAR ĊELLULARI, U LI S-MISSREGULATION TAGĦHOM TBIDDEL IR-RIĠENERAZZJONI TAL-FWIED U L-IŻVILUPP TA’ TUMURI TAL-FWIED FIL-ĠRIEDEN AHR-NULL (AHR-/-). BARRA MINN HEKK, AHR HUWA INVOLUT FL-ISTABBILIMENT TAL-FENOTIP POLIPLOJDI MEĦTIEĠ GĦALL-MATURAZZJONI TAL-FWIED, U JAGĦMEL DAN BILLI JIRREGOLA R-ROTOT TAS-SINJALAR LI JIKKONTROLLAW IL-PROLIFERAZZJONI, ID-DIFFERENZJAZZJONI U L-METABOLIŻMU. DIN IL-PROPOSTA HIJA BBAŻATA FUQ L-OSSERVAZZJONIJIET PREĊEDENTI LI ĠEJJIN: (I) AHR IRAŻŻAN L-ESPRESSJONI TA’ ĠENI RESPONSABBLI GĦAL NUQQAS TA’ DIFFERENZJAZZJONI U PLURIPOTENZA F’MUDELLI ĊELLULARI TA’ KARĊINOMA EPATOĊELLULARI, MELANOMA U TERATOMA; (II) IR-RIĠENERAZZJONI TA’ LEŻJONIJIET TAL-FWIED U TAL-PULMUN TITJIEB U SSEĦĦ B’MOD AKTAR EFFIĊJENTI FIL-ĠRIEDEN AHR-/-, U RISPONS BĦAL DAN JINVOLVI L-ESPANSJONI TA’ SUBPOPOLAZZJONIJIET MHUX DIFFERENZJATI TAĊ-ĊELLOLI BAŻALI; (III) AHR JINIBIXXI L-PROGRESSJONI TAL-KARĊINOMA EPATOĊELLULARI F’MUDELL SPERIMENTALI TAL-ĠRIEDEN; (IV) L-ATTIVAZZJONI TA’ ĠENI TA’ RIPROGRAMMAR KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) FI SFOND ĠENETIKU TA’ AHR-/- IŻŻID IS-SENSITTIVITÀ GĦAL FORMAZZJONI TA’ TERATOMA MHUX DIFFERENZJATA; (V) AHR TIMMODULA D-DIFFERENZJAZZJONI EPATIKA U L-POLIPLOJDIJA PERMEZZ TAL-PASSAĠĠI TA’ SINJALAZZJONI INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) L-ESPRESSJONI AHR TINBIDEL FL-EPATOKARĊINOMA TAL-BNIEDEM META MQABBLA MAT-TESSUT TAL-MADWAR MHUX TAT-TUMUR MILL-ISTESS PAZJENT. DAN L-ISTUDJU GĦANDU L-GĦANIJIET SPEĊIFIĊI LI ĠEJJIN: (1) BIEX JIKKARATTERIZZA FIL-LIVELL MOLEKULARI KIF AHR JINTERAĠIXXI MAL-PASSAĠĠI TAS-SINJALAR INDIKATI HAWN FUQ LI JIRREGOLAW IL-BILANĊ BEJN IL-PROLIFERAZZJONI, ID-DIFFERENZJAZZJONI U L-POLIPLOJDI F’EPATOĊITI PRIMARJI U TUMURI TAL-FWIED TAL-ĠRIEDEN U BIEX JIVVALIDA R-RIŻULTATI MISTENNIJA F’HEPATOCARCINOMAS TAL-BNIEDEM; (2) BIEX TIĠI INVESTIGATA L-KONTRIBUZZJONI TA’ AHR GĦALL-IPPROGRAMMAR MILL-ĠDID IN VITRO U IN VIVO TA’ EPATOĊITI PRIMARJI MIKSUBA MINN ĠRIEDEN KSOM LI JISTGĦU JIĠU PPROGRAMMATI MILL-ĠDID U BIEX JIĠI DDETERMINAT IL-POTENZJAL TA’ ĊELLULI STAMINALI TAL-FWIED U EPATOĊITI PRIMARJI MINN AHR+/+ U AHR-/- ĠRIEDEN BIEX TINDUĊI R-RIĠENERAZZJONI TAL-FWIED WARA EPATEKTOMIJA PARZJALI U (3) BIEX TIĠĠENERA U TIKKARATTERIZZA, FIR-RIGWARD TAL-PASSAĠĠ IMSEMMI HAWN FUQ, MUDELL ĠDID TA’ KARĊINOMA EPATOĊELLULARI PRODOTTA MILL-ESPRESSJONI INDUĊIBBLI TAL-KRASG12D+/CRE ONCOGEN F’AHR+/+ U AHR-/--ĠENETIKA FL-ISFOND TA’ PDX (PAZJENTI DERIVATI MINN BIJOTRAPJANTI). DAWN IL-MUDELLI SE JIĠU TTRATTATI B’AHR LIGANDS FIL-PREŻENZA/NUQQAS TA’ SORAFENIB. (Maltese)
4 August 2022
0 references
O CRESCIMENTO TUMORAL, A RECIDIVA E A DISEMINAÇÃO METASTÁTICA ESTÃO LIGADOS A FENÓTIPOS TELEMÓVEIS INDIFERENCIADOS, TORNANDO NECCESÁRIOS A IDENTIFICAÇÃO E CARACTERIZAÇÃO DE REGULADORES MOLECULARES QUE INDUZEM E MANTÊM A DIFERENCIAÇÃO. O FÍGADO É UM ÓRGÃO PRINCIPAL ONDE A MATURAÇÃO REQUER DIFERENCIAÇÃO PARA UM ESTADO POLIPLOIDE NÃO PROLIFERATIVO QUE ESTUDOS RECENTES ASSOCIARAM AO AUMENTO DA SUSCETIBILIDADE AO CARCINOMA HEPATOCELULAR. O TRABALHO DO NOSSO GRUPO E DE OUTROS DEMONSTRARAM QUE O RECETOR DE DIOXINA (AHR) REGULA A DIFERENCIAÇÃO TELEMÓVEL EM CONDIÇÕES FISIOLÓGICAS E EM TUMORES COMO CARCINOMA HEPATOCELULAR, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIÓIDE. A CARACTERIZAÇÃO DE MODELOS TRANSGÊNICOS MURINOS EM QUE AHR TEM SIDO SUPEREXPRESSO OU NOCAUTEADO REVELA QUE AHR INIBE A PROLIFERAÇÃO E METÁSTASES DE CÉLULAS TUMORAIS. ALÉM DISSO, O AHR PROMOVE A DIFERENCIAÇÃO TELEMÓVEL DURANTE O DESENVOLVIMENTO DO FÍGADO, CORAÇÃO, PULMÃO E SISTEMA IMUNOLÓGICO. NOSSO LABORATÓRIO FEZ CONTRIBUIÇÕES SIGNIFICATIVAS PARA A IDENTIFICAÇÃO DE GENES ALVO AHR CONSIDERADOS RELEVANTES PARA PLURIPOTÊNCIA E REPROGRAMAÇÃO TELEMÓVEL, E CUJA MISSREGULAÇÃO ALTERA A REGENERAÇÃO HEPÁTICA E O DESENVOLVIMENTO DE TUMORES HEPÁTICOS EM CAMUNDONGOS AHR-NULL (AHR-/-). ALÉM DISSO, AHR ESTÁ ENVOLVIDO NA INSTALAÇÃO DO FENÓTIPO POLIPLOIDE NECESSÁRIO PARA A MATURAÇÃO HEPÁTICA, E FÁ-LO REGULANDO VIAS DE SINALIZAÇÃO CONTROLANDO PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO E METABOLISMO. A PRESENTE PROPOSTA BASEIA-SE NAS SEGUINTES OBSERVAÇÕES ANTERIORES: (I) AHR REPRIME A EXPRESSÃO DE GENES RESPONSÁVEIS PELA INDIFERENCIAÇÃO E PLURIPOTÊNCIA EM MODELOS TELEMÓVEIS DE CARCINOMA HEPATOCELULAR, MELANOMA E TERATOMA; II) A REGENERAÇÃO DAS LESÕES HEPÁTICAS E PULMONARES É REFORÇADA E OCORRE DE FORMA MAIS EFICIENTE EM CAMUNDONGOS AHR-/-, E ESSA RESPOSTA ENVOLVE A EXPANSÃO DE SUBPOPULAÇÕES TELEMÓVEIS BASAIS INDIFERENCIADAS; (III) AHR INIBE A PROGRESSÃO DO CARCINOMA HEPATOCELULAR NUM MODELO EXPERIMENTAL MURINO; IV) A ATIVAÇÃO DOS GENES DE REPROGRAMAÇÃO KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) NO FUNDO GENÉTICO AHR-/- AUMENTA A SENSIBILIDADE À FORMAÇÃO DE TERATOMA INDIFERENCIADO; V) A AHR MODULA A DIFERENCIAÇÃO HEPÁTICA E A POLIPLOIDIA PELAS VIAS DE SINALIZAÇÃO INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) A EXPRESSÃO DE AHR É ALTERADA NO HEPATOCARCINOMA HUMANO EM COMPARAÇÃO COM O TECIDO CIRCUNVIZINHO NÃO TUMORAL DO MESMO PACIENTE. ESTE ESTUDO TEM OS SEGUINTES OBJETIVOS ESPECÍFICOS: (1) CARACTERIZAR A NÍVEL MOLECULAR COMO O AHR INTERAGE COM AS VIAS DE SINALIZAÇÃO INDICADAS ACIMA QUE REGULAM O EQUILÍBRIO ENTRE PROLIFERAÇÃO, DIFERENCIAÇÃO E POLIPLOIDIA EM HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS E TUMORES HEPÁTICOS MURINOS E VALIDAR OS RESULTADOS ESPERADOS EM HEPATOCARCINOMAS HUMANOS; (2) INVESTIGAR A CONTRIBUIÇÃO DO AHR PARA A REPROGRAMAÇÃO IN VITRO E IN VIVO DE HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS OBTIDOS DE CAMUNDONGOS KSOM REPROGRAMÁVEIS E DETERMINAR O POTENCIAL DAS CÉLULAS ESTAMINAIS HEPÁTICAS E HEPATÓCITOS PRIMÁRIOS DE CAMUNDONGOS AHR+/+ E AHR-/- PARA INDUZIR A REGENERAÇÃO HEPÁTICA APÓS HEPATECTOMIA PARCIAL E (3) GERAR E CARACTERIZAR, EM RELAÇÃO À VIA ACIMA MENCIONADA, UM NOVO MODELO DE CARCINOMA HEPATOCELULAR PRODUZIDO PELA EXPRESSÃO INDUTÍVEL DO ONCOGÊNIO KRASG12D+/CRE EM AHR+/+ E FUNDO GENÉTICO AHR-/- E ESTABELECER MODELOS DE PDX (XENOENXERTO DERIVADO DO DOENTE) A PARTIR DE BIÓPSIAS DE HEPATOCARCINOMA HUMANO. ESTES MODELOS SERÃO TRATADOS COM LIGANTES AHR NA PRESENÇA/AUSÊNCIA DE SORAFENIB. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
TUMORVÆKST, TILBAGEFALD OG METASTATISK DISEMINATION ER FORBUNDET MED UDIFFERENTIEREDE CELLEFÆNOTYPER, HVILKET GØR NECCESARY IDENTIFIKATION OG KARAKTERISERING AF MOLEKYLÆRE REGULATORER, DER INDUCERER OG OPRETHOLDER DIFFERENTIERING. LEVEREN ER ET STORT ORGAN, HVOR MODNING KRÆVER DIFFERENTIERING TIL EN IKKE-PROLIFERATIV POLYPLOID STATUS, SOM DE SENESTE UNDERSØGELSER HAVDE FORBUNDET MED ØGET HEPATOCELLULÆR CARCINOM FØLSOMHED. ARBEJDE FRA VORES GRUPPE OG FRA ANDRE HAR VIST, AT DIOXINRECEPTOREN (AHR) REGULERER CELLEDIFFERENTIERING UNDER FYSIOLOGISKE FORHOLD OG I TUMORER SOM HEPATOCELLULÆRT KARCINOM, MELANOM OG EMBRYOIDT KARCINOM. KARAKTERISERINGEN AF MURIN TRANSGENE MODELLER, HVOR AHR ER BLEVET OVERUDTRYKT ELLER BANKET UD AFSLØRER, AT AHR HÆMMER PROLIFERATION OG TUMORCELLEMETASTASER. DERUDOVER FREMMER AHR CELLEDIFFERENTIERING UNDER LEVER-, HJERTE-, LUNGE- OG IMMUNSYSTEMETS UDVIKLING. VORES LABORATORIUM HAR YDET BETYDELIGE BIDRAG TIL IDENTIFIKATIONEN AF AHR MÅLGENER, DER ANSES FOR RELEVANTE FOR PLURIPOTENS OG CELLULÆR OMPROGRAMMERING, OG HVIS MISSREGULATION ÆNDRER LEVERREGENERERING OG UDVIKLING AF LEVERTUMORER HOS AHR-NULL (AHR-/-) MUS. DESUDEN ER AHR INVOLVERET I AT ETABLERE DEN POLYPLOIDE FÆNOTYPE, DER ER NØDVENDIG FOR LEVERMODNING, OG DET GØR DET VED AT REGULERE SIGNALVEJE, DER STYRER SPREDNING, DIFFERENTIERING OG METABOLISME. DETTE FORSLAG ER BASERET PÅ FØLGENDE TIDLIGERE BEMÆRKNINGER: I) AHR UNDERTRYKKER EKSPRESSIONEN AF GENER, DER ER ANSVARLIGE FOR UDIFFERENTIERING OG PLURIPOTENS I CELLULÆRE MODELLER AF HEPATOCELLULÆRT KARCINOM, MELANOM OG TERATOMA; REGENERERING AF LEVER- OG LUNGELÆSIONER FORBEDRES OG FINDER STED MERE EFFEKTIVT I AHR-/- MUS, OG EN SÅDAN REAKTION INDEBÆRER EN UDVIDELSE AF UDIFFERENTIEREDE BASALCELLEUNDERPOPULATIONER AHR HÆMMER HEPATOCELLULÆR KARCINOMPROGRESSION I EN FORSØGSMODEL MED MURIN AKTIVERING AF OMPROGRAMMERINGSGENER KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) I AHR-/- GENETISK BAGGRUND ØGER FØLSOMHEDEN OVER FOR UDIFFERENTIERET TERATOMADANNELSE; V) AHR MODULERER LEVERDIFFERENTIERING OG POLYPLOIDITET VED INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALVEJE VI) AHR-UDTRYKKET ÆNDRES I HUMANT HEPATOCARCINOM SAMMENLIGNET MED IKKE-TUMORALT OMGIVENDE VÆV FRA SAMME PATIENT. DENNE UNDERSØGELSE HAR FØLGENDE SPECIFIKKE MÅL: (1) AT KARAKTERISERE PÅ MOLEKYLÆR NIVEAU, HVORDAN AHR INTERAGERER MED DE OVENNÆVNTE SIGNALVEJE, DER REGULERER BALANCEN MELLEM PROLIFERATION, DIFFERENTIERING OG POLYPLOIDITET I PRIMÆRE HEPATOCYTTER OG MURINLEVERTUMORER, OG VALIDERE DE FORVENTEDE RESULTATER I HUMANE HEPATOCARCINOMAS; (2) AT UNDERSØGE AHRS BIDRAG TIL IN VITRO- OG IN VIVO-OMPROGRAMMERING AF PRIMÆRE HEPATOCYTTER FRA OMPROGRAMMERBARE KSOM-MUS OG AT BESTEMME LEVERSTAMCELLERS OG PRIMÆRE HEPATOCYTTERS POTENTIALE FRA AHR+/+ OG AHR-/- MUS TIL AT FREMKALDE LEVERREGENERERING EFTER DELVIS HEPATEKTOMI OG 3) AT GENERERE OG KARAKTERISERE MED HENSYN TIL OVENNÆVNTE VEJ EN NY MODEL AF HEPATOCELLULÆRT KARCINOM, DER ER FREMSTILLET VED DET INDUCERBARE UDTRYK AF KRASG12D+/CRE ONCOGEN I AHR+/+ OG AHR-/- GENETISK BAGGRUND OG TIL AT ETABLERE PDX-MODELLER (PATIENTAFLEDTE XENOGRAFT) FRA HUMANE HEPATOCARCINOMBIOPSIER. DISSE MODELLER VIL BLIVE BEHANDLET MED AHR LIGANDER I TILSTEDEVÆRELSE/FRAVÆR AF SORAFENIB. (Danish)
4 August 2022
0 references
CREȘTEREA TUMORALĂ, RECURENȚA ȘI DISEMINAREA METASTATICĂ SUNT LEGATE DE FENOTIPURILE CELULARE NEDIFERENȚIATE CARE FAC NECCESARĂ IDENTIFICAREA ȘI CARACTERIZAREA REGULATORILOR MOLECULARI CARE INDUC ȘI MENȚIN DIFERENȚIEREA. FICATUL ESTE UN ORGAN MAJOR ÎN CARE MATURAREA NECESITĂ DIFERENȚIEREA LA UN STATUS POLIPLOID NON-PROLIFERATIV PE CARE STUDIILE RECENTE L-AU ASOCIAT CU SENSIBILITATE CRESCUTĂ LA CARCINOM HEPATOCELULAR. LUCRĂRILE GRUPULUI NOSTRU ȘI ALE ALTORA AU ARĂTAT CĂ RECEPTORUL DIOXINEI (AHR) REGLEAZĂ DIFERENȚIEREA CELULARĂ ÎN CONDIȚII FIZIOLOGICE ȘI ÎN TUMORI PRECUM CARCINOMUL HEPATOCELULAR, MELANOMUL ȘI CARCINOMUL EMBRIONAR. CARACTERIZAREA MODELELOR TRANSGENICE MURINE ÎN CARE AHR A FOST SUPRAEXPRIMATĂ SAU KNOCK-OUT ARATĂ CĂ AHR INHIBĂ PROLIFERAREA ȘI METASTAZA CELULELOR TUMORALE. ÎN PLUS, AHR PROMOVEAZĂ DIFERENȚIEREA CELULELOR ÎN TIMPUL DEZVOLTĂRII FICATULUI, INIMII, PLĂMÂNILOR ȘI SISTEMULUI IMUNITAR. LABORATORUL NOSTRU A ADUS CONTRIBUȚII SEMNIFICATIVE LA IDENTIFICAREA GENELOR ȚINTĂ AHR CONSIDERATE RELEVANTE PENTRU PLURIPOTENȚA ȘI REPROGRAMAREA CELULARĂ ȘI A CĂROR MISSREGULARE MODIFICĂ REGENERAREA HEPATICĂ ȘI DEZVOLTAREA TUMORILOR HEPATICE LA ȘOARECII AHR-NULL (AHR-/-). ÎN PLUS, AHR ESTE IMPLICAT ÎN STABILIREA FENOTIPULUI POLIPLOID NECESAR PENTRU MATURAREA FICATULUI ȘI FACE ACEST LUCRU PRIN REGLAREA CĂILOR DE SEMNALIZARE CARE CONTROLEAZĂ PROLIFERAREA, DIFERENȚIEREA ȘI METABOLISMUL. PREZENTA PROPUNERE SE BAZEAZĂ PE URMĂTOARELE OBSERVAȚII ANTERIOARE: (I) AHR REPRIMĂ EXPRESIA GENELOR RESPONSABILE DE NEDIFERENȚIERE ȘI PLURIPOTENȚĂ ÎN MODELELE CELULARE ALE CARCINOMULUI HEPATOCELULAR, MELANOMULUI ȘI TERATOMULUI; (II) REGENERAREA LEZIUNILOR HEPATICE ȘI PULMONARE ESTE ÎMBUNĂTĂȚITĂ ȘI ARE LOC MAI EFICIENT LA ȘOARECI AHR-/-, IAR UN ASTFEL DE RĂSPUNS IMPLICĂ EXTINDEREA SUBPOPULAȚIILOR DE CELULE BAZALE NEDIFERENȚIATE; (III) AHR INHIBĂ PROGRESIA CARCINOMULUI HEPATOCELULAR ÎNTR-UN MODEL EXPERIMENTAL MURIN; (IV) ACTIVAREA GENELOR DE REPROGRAMARE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) ÎN FONDUL GENETIC AHR-/- CREȘTE SENSIBILITATEA LA FORMAREA TERATOMULUI NEDIFERENȚIAT; (V) AHR MODULEAZĂ DIFERENȚIEREA HEPATICĂ ȘI POLIPLOIDIA PRIN CĂILE DE SEMNALIZARE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) EXPOZIȚIA AHR ESTE MODIFICATĂ ÎN HEPATOCARCINOMUL UMAN ÎN COMPARAȚIE CU ȚESUTUL NON-TUMORAL ÎNCONJURĂTOR DE LA ACELAȘI PACIENT. ACEST STUDIU ARE URMĂTOARELE OBIECTIVE SPECIFICE: (1) SĂ CARACTERIZEZE LA NIVEL MOLECULAR MODUL ÎN CARE AHR INTERACȚIONEAZĂ CU CĂILE DE SEMNALIZARE INDICATE MAI SUS CARE REGLEAZĂ ECHILIBRUL DINTRE PROLIFERARE, DIFERENȚIERE ȘI POLIPLOIDIE ÎN HEPATOCITELE PRIMARE ȘI TUMORILE HEPATICE MURINE ȘI SĂ VALIDEZE REZULTATELE AȘTEPTATE ÎN HEPATOCARCINOMAS UMANE; (2) SĂ INVESTIGHEZE CONTRIBUȚIA AHR LA REPROGRAMAREA IN VITRO ȘI IN VIVO A HEPATOCITELOR PRIMARE OBȚINUTE DE LA ȘOARECII KSOM REPROGRAMABILI ȘI SĂ DETERMINE POTENȚIALUL CELULELOR STEM HEPATICE ȘI AL HEPATOCITELOR PRIMARE DE LA ȘOARECI AHR+/+ ȘI AHR-/- DE A INDUCE REGENERARE HEPATICĂ DUPĂ HEPATECTOMIE PARȚIALĂ ȘI (3) DE A GENERA ȘI CARACTERIZA, ÎN CEEA CE PRIVEȘTE CALEA MENȚIONATĂ MAI SUS, UN MODEL NOU DE CARCINOM HEPATOCELULAR PRODUS PRIN EXPRESIA INDUCTIBILĂ A ONCOGENULUI KRASG12D+/CRE ÎN AHR+/+ ȘI AHR-/-- DE FOND GENETIC ȘI PENTRU A STABILI MODELE PDX (XENOGRAFT DERIVAT DE PACIENT) DIN BIOPSII HEPATOCARCINOM UMAN. ACESTE MODELE VOR FI TRATATE CU LIGANZI AHR ÎN PREZENȚA/ABSENȚA SORAFENIBULUI. (Romanian)
4 August 2022
0 references
TUMÖRTILLVÄXT, ÅTERFALL OCH METASTASERANDE DISEMINATION ÄR KOPPLADE TILL ODIFFERENTIERADE CELLFENOTYPER SOM GÖR DET NÖDVÄNDIGT ATT IDENTIFIERA OCH KARAKTERISERA MOLEKYLÄRA REGULATORER SOM INDUCERAR OCH UPPRÄTTHÅLLER DIFFERENTIERING. LEVERN ÄR ETT VIKTIGT ORGAN DÄR MOGNAD KRÄVER DIFFERENTIERING TILL EN ICKE-PROLIFERATIV POLYPLOIDSTATUS SOM NYLIGEN STUDIER HADE ASSOCIERAT TILL ÖKAD HEPATOCELLULÄR KARCINOMKÄNSLIGHET. ARBETE FRÅN VÅR GRUPP OCH FRÅN ANDRA HAR VISAT ATT DIOXINRECEPTORN (AHR) REGLERAR CELLDIFFERENTIERING UNDER FYSIOLOGISKA FÖRHÅLLANDEN OCH I SÅDANA TUMÖRER SOM HEPATOCELLULÄRT KARCINOM, MELANOM OCH EMBRYOCANCER. KARAKTERISERINGEN AV MURINA TRANSGENA MODELLER DÄR AHR HAR ÖVERUTTRYCKTS ELLER KNACKATS UT AVSLÖJAR ATT AHR HÄMMAR PROLIFERATION OCH TUMÖRCELLMETASTAS. DESSUTOM FRÄMJAR AHR CELLDIFFERENTIERING UNDER LEVER-, HJÄRT-, LUNG- OCH IMMUNSYSTEMETS UTVECKLING. VÅRT LABORATORIUM HAR GJORT BETYDANDE BIDRAG TILL IDENTIFIERINGEN AV AHR MÅLGENER SOM ANSES RELEVANTA FÖR PLURIPOTENS OCH CELLULÄR OMPROGRAMMERING, OCH VARS MISSREGULATION FÖRÄNDRAR LEVERFÖRNYELSEN OCH UTVECKLINGEN AV LEVERTUMÖRER I AHR-NULL (AHR-/-) MÖSS. DESSUTOM ÄR AHR INVOLVERAD I ATT STABILISERA DEN POLYPLOIDA FENOTYP SOM BEHÖVS FÖR LEVERMOGNAD, OCH DET GÖR DET GENOM ATT REGLERA SIGNALVÄGAR SOM REGLERAR PROLIFERATION, DIFFERENTIERING OCH METABOLISM. DETTA FÖRSLAG GRUNDAR SIG PÅ FÖLJANDE TIDIGARE IAKTTAGELSER: I) AHR UNDERTRYCKER UTTRYCKET AV GENER SOM ÄR ANSVARIGA FÖR ODIFFERENTIERING OCH PLURIPOTENS I CELLULÄRA MODELLER AV HEPATOCELLULÄR KARCINOM, MELANOM OCH TERATOM. II) FÖRNYELSEN AV LEVER- OCH LUNGLESIONER FÖRBÄTTRAS OCH SKER MER EFFEKTIVT HOS AHR-/-MÖSS, OCH SÅDANA REAKTIONER INBEGRIPER EXPANSION AV ODIFFERENTIERADE BASALCELLSSUBPOPULATIONER. III) AHR HÄMMAR HEPATOCELLULÄR KARCINOMUTVECKLING I EN MURIN EXPERIMENTELL MODELL. IV) AKTIVERING AV OMPROGRAMMERINGSGENER KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) I AHR-/-GENETISK BAKGRUND ÖKAR KÄNSLIGHETEN FÖR ODIFFERENTIERAD TERATOMBILDNING. V) AHR MODULERAR LEVERDIFFERENTIERING OCH POLYPLOIDI GENOM SIGNALVÄGARNA INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA. VI) AHR-UTTRYCKET ÄNDRAS I HUMANT HEPATOCARCINOM JÄMFÖRT MED ICKE-TUMORALT OMGIVANDE VÄVNAD FRÅN SAMMA PATIENT. DENNA STUDIE HAR FÖLJANDE SPECIFIKA MÅL: (1) ATT PÅ MOLEKYLÄR NIVÅ KARAKTERISERA HUR AHR INTERAGERAR MED DE SIGNALERINGSVÄGAR SOM ANGES OVAN OCH SOM REGLERAR BALANSEN MELLAN PROLIFERATION, DIFFERENTIERING OCH POLYPLOIDI I PRIMÄRA HEPATOCYTER OCH MURINA LEVERTUMÖRER OCH ATT VALIDERA FÖRVÄNTADE RESULTAT I HUMANA HEPATOCARCINOMAS. (2) ATT UNDERSÖKA AHRS BIDRAG TILL OMPROGRAMMERING IN VITRO OCH IN VIVO AV PRIMÄRA HEPATOCYTER SOM ERHÅLLITS FRÅN OMPROGRAMMERBARA KSOM-MÖSS OCH ATT FASTSTÄLLA POTENTIALEN HOS LEVERSTAMCELLER OCH PRIMÄRA HEPATOCYTER FRÅN AHR+/+ OCH AHR-/-MÖSS ATT FRAMKALLA LEVERFÖRYNGRING EFTER PARTIELL HEPATEKTOMI OCH 3) ATT GENERERA OCH KARAKTERISERA, MED AVSEENDE PÅ DEN OVAN NÄMNDA VÄGEN, EN NY MODELL AV HEPATOCELLULÄR KARCINOM PRODUCERAD GENOM DET INDUCIBLE EXPRESSION AV KRASG12D+/CRE ONCOGEN I AHR+/+ OCH AHR-/-GENETISK BAKGRUND OCH FÖR ATT ETABLERA PDX (PATIENT-HÄRLEDD XENOGRAFT) MODELLER FRÅN HUMAN HEPATOCARCINOM BIOPSIER. DESSA MODELLER KOMMER ATT BEHANDLAS MED AHR LIGANDS I NÄRVARO/FRÅNVARO AV SORAFENIB. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Badajoz
0 references
Identifiers
SAF2017-82597-R
0 references