EXPLORATION OF THE MECHANISMS OF HOMEOSTASIS OF MONOVALENT CATIONS AS A NEW ANTI-FUNGAL DIANA (Q3146485)
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Project Q3146485 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | EXPLORATION OF THE MECHANISMS OF HOMEOSTASIS OF MONOVALENT CATIONS AS A NEW ANTI-FUNGAL DIANA |
Project Q3146485 in Spain |
Statements
114,950.0 Euro
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229,900.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2015
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30 June 2018
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
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42°13'24.28"N, 1°53'31.70"E
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08903
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LAS INFECCIONES FUNGICAS INVASIVAS REPRESENTAN UNA GRAN AMENAZA PARA LA SALUD, ESPECIALMENTE EN INDIVIDUOS INMUNOCOMPROMETIDOS, CON UNA TASA DE MORTALIDAD QUE VA DESDE EL 20 AL 90% PARA LAS TRES ESPECIES MAS COMUNES DE HONGOS PATOGENOS HUMANOS, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS Y CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. A PESAR DE LOS ESFUERZOS INVERTIDOS EN EL DESARROLLO DE NUEVAS ESTRATEGIAS TERAPEUTICAS, SE DISPONE SOLO DE UN NUMERO LIMITADO DE FARMACOS Y LA MAYORIA DE ELLOS ESTAN DIRIGIDOS A LO QUE PODRIA CONSIDERARSE CONCEPTUALMENTE COMO DIANAS "DIFERENCIALES", TALES COMO LA PARED CELULAR (INEXISTENTE EN LOS SERES HUMANOS) O LA MEMBRANA CELULAR, DE DIFERENTE COMPOSICION LIPIDICA EN LEVADURAS Y HUMANOS. SIN EMBARGO, ESTE ARSENAL TERAPEUTICO ES CLARAMENTE INSUFICIENTE, DEBIDO A LA CRECIENTE INCIDENCIA DE INFECCIONES FUNGICAS, A LOS EFECTOS SECUNDARIOS INDESEABLES DE MUCHOS DE LOS FARMACOS ACTUALMENTE DISPONIBLES, Y AL RAPIDO DESARROLLO DE RESISTENCIAS. EN CONSECUENCIA, EL DESARROLLO DE NUEVOS ENFOQUES EN LA BUSQUEDA DE TERAPIAS ANTIFUNGICAS SE HA CONVERTIDO ES UNA NECESIDAD URGENTE. _x000D_ LA HOMEOSTASIS DE CATIONES MONOVALENTES ES UN FACTOR CLAVE PARA LA SUPERVIVENCIA DE CUALQUIER ORGANISMO, INCLUYENDO LOS HONGOS. ES DE REMARCAR QUE LOS SISTEMAS DE ENTRADA Y EFLUJO DE LOS CATIONES MONOVALENTE SON MUY DIFERENTES EN LEVADURAS Y EN HUMANOS, COMO TAMBIEN LO SON ALGUNOS DE SUS ELEMENTOS REGULADORES. SORPRENDENTEMENTE, LA POSIBILIDAD DE EXPLOTAR ESTAS DIFERENCIAS NUNCA HA SIDO EXPLORADA, A PESAR DE LA RECIENTE EVIDENCIA DE QUE LAS ALTERACIONES DE LA HOMEOSTASIS DE CATIONES EN HONGOS PATOGENOS SENSIBILIZAN A ESTOS ORGANISMOS A ANTIFUNGICOS EXISTENTES. TENEMOS LA INTENCION DE APROVECHAR NUESTRA AMPLIA EXPERIENCIA EN EL ESTUDIO DE LOS MECANISMOS QUE CONTROLAN EL FLUJO DE CATIONES EN LEVADURAS PARA INVESTIGAR, UTILIZANDO UNA COMBINACION DE METODOS BIOQUIMICOS Y GENETICOS, LA POSIBILIDAD DE DEFINIR LA INTERFERENCIA CON LA HOMEOSTASIS DE CATIONES COMO UN OBJETIVO NOVEDOSO PARA EL DESARROLLO DE ESTRATEGIAS ANTIFUNGICAS. _x000D_ NUESTRA PROPUESTA INCLUYE LA CARACTERIZACION EN PROFUNDIDAD DE LA REGULACION DE PPZ1, UN REGULADOR CRUCIAL DE LA CAPTACION DE K+ Y DE LA SALIDA DE NA+, Y CUYA DESREGULACION RESULTA EXTREMADAMENTE TOXICA PARA LA LEVADURA. TAMBIEN NOS PROPONEMOS ESTUDIAR LA CONEXION ENTRE OTROS REGULADORES DE LA HOMEOSTASIS DE IONES, COMO SON LA FAMILIA DE LAS PROTEINA QUINASA NPR1/HAL5 Y LA VIA RIM101, CON FARMACOS CON ACTIVIDAD ANTIFUNGICA. LOS RESULTADOS DE ESTE TRABAJO CLARIFICARAN LA IMPLICACION DE DETERMINADOS COMPONENTES DE LA HOMEOSTASIS DE IONES, TANTO EN EL MECANISMO DE ACCION DE TERAPIAS ANTIFUNGICAS YA ESTABLECIDAS, COMO EN LA DEFINICION DE POSIBLES DIANAS INEDITAS QUE GUIEN EL DESARROLLO DE NUEVOS FARMACOS DE USO INDIVIDUAL O EN COMBINACION CON TERAPIAS EXISTENTES. (Spanish)
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INVASIVE FUNGIC INFECTIONS POSE A MAJOR HEALTH THREAT, ESPECIALLY IN IMMUNOCOMPROMISED INDIVIDUALS, WITH A MORTALITY RATE RANGING FROM 20 % TO 90 % FOR THE THREE MOST COMMON SPECIES OF HUMAN PATHOGEN FUNGI, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS AND CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. DESPITE THE EFFORTS INVESTED IN THE DEVELOPMENT OF NEW THERAPEUTIC STRATEGIES, ONLY A LIMITED NUMBER OF PHARMACOS ARE AVAILABLE AND MOST OF THEM ARE AIMED AT WHAT COULD CONCEPTUALLY BE CONSIDERED AS “DIFFERENTIAL” TARGETS, SUCH AS THE CELL WALL (NON-EXISTENT IN HUMANS) OR THE CELL MEMBRANE, OF DIFFERENT COMPOSITION LIPIDS IN YEASTS AND HUMANS. HOWEVER, THIS THERAPEUTIC ARSENAL IS CLEARLY INSUFFICIENT, DUE TO THE INCREASING INCIDENCE OF FUNGIC INFECTIONS, THE UNDESIRABLE SIDE EFFECTS OF MANY OF THE DRUGS CURRENTLY AVAILABLE, AND THE RAPID DEVELOPMENT OF RESISTANCE. ACCORDINGLY, THE DEVELOPMENT OF NEW APPROACHES IN THE SEARCH FOR ANTI-FUNGAL THERAPIES HAS BECOME AN URGENT NEED. _x000D_ monovalent CATION HOMEOSTASIS IS A KEY FACTOR FOR THE SUPERVIVENCE OF ANY ORGANISM, INCLUDING FONGOS. IT SHOULD BE NOTED THAT THE ENTRY AND EFFLUX SYSTEMS OF MONOVALENT CATIONS ARE VERY DIFFERENT IN YEASTS AND IN HUMANS, AS ARE SOME OF THEIR REGULATORY ELEMENTS. SURPRISINGLY, THE POSSIBILITY OF EXPLOITING THESE DIFFERENCES HAS NEVER BEEN EXPLORED, DESPITE RECENT EVIDENCE THAT ALTERATIONS OF CATION HOMEOSTASIS IN PATHOGEN FUNGI SENSITISE THESE ORGANISMS TO EXISTING ANTIFUNGALS. WE INTEND TO TAKE ADVANTAGE OF OUR EXTENSIVE EXPERIENCE IN THE STUDY OF MECHANISMS THAT CONTROL THE FLOW OF CATIONS IN YEASTS TO INVESTIGATE, USING A COMBINATION OF BIOCHEMICAL AND GENETIC METHODS, THE POSSIBILITY OF DEFINING INTERFERENCE WITH CATION HOMEOSTASIS AS A NOVEL GOAL FOR THE DEVELOPMENT OF ANTI-FUNGAL STRATEGIES. _x000D_ our PROPOSES INCLUDING THE CHARACTERISATION IN PROFUNDITY OF PPZ1 REGULATION, A CRUCIAL REGULATION OF K+ CAPTACTION AND NA+ Output, AND WHY ARE DEregulation EXTREMATED TOXICAL RESULTS FOR LEVADURA. WE ALSO INTEND TO STUDY THE CONNECTION AMONG OTHER REGULATORS OF ION HOMEOSTASIS, SUCH AS THE PROTEIN KINASE FAMILY NPR1/HAL5 AND VIA RIM101, WITH PHARMACOS WITH ANTIFUNGAL ACTIVITY. THE RESULTS OF THIS STUDY WILL CLARIFY THE INVOLVEMENT OF CERTAIN COMPONENTS OF ION HOMEOSTASIS, BOTH IN THE MECHANISM OF ACTION OF ESTABLISHED ANTIFUNGAL THERAPIES, AND IN THE DEFINITION OF POSSIBLE INEDITE TARGETS THAT GUIDE THE DEVELOPMENT OF NEW PHARMACOS FOR INDIVIDUAL USE OR IN COMBINATION WITH EXISTING THERAPIES. (English)
12 October 2021
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LES INFECTIONS FONGIQUES INVASIVES REPRÉSENTENT UNE MENACE MAJEURE POUR LA SANTÉ, EN PARTICULIER CHEZ LES INDIVIDUS IMMUNODÉPRIMÉS, AVEC UN TAUX DE MORTALITÉ ALLANT DE 20 % À 90 % POUR LES TROIS ESPÈCES LES PLUS COURANTES DE CHAMPIGNONS PATHOGÈNES HUMAINS, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS ET CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. MALGRÉ LES EFFORTS INVESTIS DANS LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVELLES STRATÉGIES THÉRAPEUTIQUES, SEUL UN NOMBRE LIMITÉ DE PHARMACOS SONT DISPONIBLES ET LA PLUPART D’ENTRE EUX SONT DESTINÉS À CE QUI POURRAIT ÊTRE CONSIDÉRÉ SUR LE PLAN CONCEPTUEL COMME DES CIBLES «DIFFÉRENTIELLES», COMME LA PAROI CELLULAIRE (INEXISTANTE CHEZ L’HOMME) OU LA MEMBRANE CELLULAIRE, DE DIFFÉRENTES COMPOSITIONS LIPIDIQUES DANS LES LEVURES ET LES HUMAINS. CEPENDANT, CET ARSENAL THÉRAPEUTIQUE EST MANIFESTEMENT INSUFFISANT, EN RAISON DE L’INCIDENCE CROISSANTE DES INFECTIONS FONGIQUES, DES EFFETS SECONDAIRES INDÉSIRABLES DE NOMBREUX MÉDICAMENTS ACTUELLEMENT DISPONIBLES ET DU DÉVELOPPEMENT RAPIDE DE LA RÉSISTANCE. EN CONSÉQUENCE, LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVELLES APPROCHES DANS LA RECHERCHE DE THÉRAPIES ANTIFONGIQUES EST DEVENU UN BESOIN URGENT. _x000D_ L’homéostasie monovalente de CATION est un facteur clé pour la suPERVIVENCE DE N’importe quel ORGANISM, INCLUDING FONGOS. IL CONVIENT DE NOTER QUE LES SYSTÈMES D’ENTRÉE ET D’EFFLUX DES CATIONS MONOVALENTS SONT TRÈS DIFFÉRENTS CHEZ LES LEVURES ET CHEZ L’HOMME, TOUT COMME CERTAINS DE LEURS ÉLÉMENTS RÉGLEMENTAIRES. ÉTONNAMMENT, LA POSSIBILITÉ D’EXPLOITER CES DIFFÉRENCES N’A JAMAIS ÉTÉ EXPLORÉE, MALGRÉ LES PREUVES RÉCENTES QUE DES MODIFICATIONS DE L’HOMÉOSTASIE CATION CHEZ LES CHAMPIGNONS PATHOGÈNES SENSIBILISENT CES ORGANISMES AUX ANTIFONGIQUES EXISTANTS. NOUS AVONS L’INTENTION DE TIRER PARTI DE NOTRE VASTE EXPÉRIENCE DANS L’ÉTUDE DES MÉCANISMES QUI CONTRÔLENT LE FLUX DE CATIONS DANS LES LEVURES POUR ÉTUDIER, À L’AIDE D’UNE COMBINAISON DE MÉTHODES BIOCHIMIQUES ET GÉNÉTIQUES, LA POSSIBILITÉ DE DÉFINIR L’INTERFÉRENCE AVEC L’HOMÉOSTASIE CATIONIQUE COMME UN OBJECTIF NOUVEAU POUR LE DÉVELOPPEMENT DE STRATÉGIES ANTIFONGIQUES. _x000D_ nos PROPOSITIONS INCLUS LA CHARACTERISATION DANS LA PROPRIÉTÉ DU RÈGLEMENT PPZ1, Un RÈGLEMENT CRUCIAL DE LA CAPTACTION K+ et de la production NA+, ET QU’IL S’agit de déréglementation EXTRÉMÉES RÉSULTATS TOXIQUES POUR Levadura. NOUS AVONS ÉGALEMENT L’INTENTION D’ÉTUDIER LA CONNEXION ENTRE D’AUTRES RÉGULATEURS DE L’HOMÉOSTASIE IONIQUE, TELS QUE LA FAMILLE DE LA PROTÉINE KINASE NPR1/HAL5 ET VIA RIM101, AVEC DES PHARMACOS À ACTIVITÉ ANTIFONGIQUE. LES RÉSULTATS DE CETTE ÉTUDE CLARIFIERONT L’IMPLICATION DE CERTAINS COMPOSANTS DE L’HOMÉOSTASIE IONIQUE, À LA FOIS DANS LE MÉCANISME D’ACTION DES THÉRAPIES ANTIFONGIQUES ÉTABLIES, ET DANS LA DÉFINITION D’ÉVENTUELS CIBLES D’INEDITE QUI GUIDENT LE DÉVELOPPEMENT DE NOUVEAUX PHARMACOS À USAGE INDIVIDUEL OU EN ASSOCIATION AVEC DES THÉRAPIES EXISTANTES. (French)
2 December 2021
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INVASIVE FUNGISCHE INFEKTIONEN STELLEN EINE GROSSE GESUNDHEITLICHE BEDROHUNG DAR, INSBESONDERE BEI IMMUNKOMPROMISIERTEN PERSONEN, MIT EINER STERBLICHKEITSRATE VON 20 % BIS 90 % FÜR DIE DREI HÄUFIGSTEN ARTEN VON HUMANPATHOGENPILZEN, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS UND CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. TROTZ DER ANSTRENGUNGEN, DIE IN DIE ENTWICKLUNG NEUER THERAPEUTISCHER STRATEGIEN INVESTIERT WURDEN, STEHEN NUR EINE BEGRENZTE ANZAHL VON PHARMAKOS ZUR VERFÜGUNG, UND DIE MEISTEN VON IHNEN ZIELEN DARAUF AB, WAS KONZEPTUELL ALS „DIFFERENZIELLE“ ZIELE BETRACHTET WERDEN KÖNNTE, WIE Z. B. DIE ZELLWAND (NICHT VORHANDEN BEIM MENSCHEN) ODER DIE ZELLMEMBRAN, UNTERSCHIEDLICHE ZUSAMMENSETZUNG LIPIDE IN HEFEN UND MENSCHEN. DIESES THERAPEUTISCHE ARSENAL IST JEDOCH AUFGRUND DER ZUNEHMENDEN INZIDENZ VON FUNGISCHEN INFEKTIONEN, DER UNERWÜNSCHTEN NEBENWIRKUNGEN VIELER DER DERZEIT VERFÜGBAREN MEDIKAMENTE UND DER SCHNELLEN ENTWICKLUNG DER RESISTENZ EINDEUTIG UNZUREICHEND. DEMENTSPRECHEND IST DIE ENTWICKLUNG NEUER ANSÄTZE BEI DER SUCHE NACH ANTIMYKOTISCHEN THERAPIEN ZU EINEM DRINGENDEN BEDÜRFNIS GEWORDEN. _x000D_ monovalente CATION homeostasis ist ein Schlüsselfaktor für die SUPERVIVENCE eines jeden ORGANISM, INCLUDING FONGOS. ES SEI DARAUF HINGEWIESEN, DASS DIE EIN- UND AUSFLUSSSYSTEME MONOVALENTER KATIONEN IN HEFEN UND BEIM MENSCHEN SEHR UNTERSCHIEDLICH SIND, EBENSO WIE EINIGE IHRER REGULATORISCHEN ELEMENTE. ÜBERRASCHENDERWEISE WURDE DIE MÖGLICHKEIT, DIESE UNTERSCHIEDE AUSZUNUTZEN, NOCH NIE ERFORSCHT, OBWOHL KÜRZLICH NACHGEWIESEN WURDE, DASS VERÄNDERUNGEN DER CATION-HOMÖOSTASE IN KRANKHEITSPILZEN DIESE ORGANISMEN GEGENÜBER BESTEHENDEN ANTIMYKOTIKA SENSIBILISIEREN. WIR WOLLEN UNSERE UMFANGREICHE ERFAHRUNG IN DER UNTERSUCHUNG VON MECHANISMEN, DIE DEN FLUSS VON KATIONEN IN HEFEN KONTROLLIEREN, NUTZEN, UM ANHAND EINER KOMBINATION BIOCHEMISCHER UND GENETISCHER METHODEN DIE MÖGLICHKEIT ZU UNTERSUCHEN, INTERFERENZEN MIT DER CATION-HOMÖOSTASE ALS NEUES ZIEL FÜR DIE ENTWICKLUNG VON ANTIMYKOTIKA ZU DEFINIEREN. _x000D _x000D_ unsere PROPOSES IN DER KRACTERISATION in Bezug auf die Profundität von PPZ1 VERORDNUNG, eine CRUCIAL VERORDNUNG von K+ CAPTACTION UND NA+ Output, UND WHY ARE Deregulierung EXTREMATED toxische Ergebnisse für Levadura. WIR BEABSICHTIGEN AUCH, DIE VERBINDUNG ZWISCHEN ANDEREN REGULATOREN DER IONENHOMÖOSTASE ZU UNTERSUCHEN, WIE Z. B. DIE PROTEINKINASE-FAMILIE NPR1/HAL5 UND ÜBER RIM101, MIT PHARMACOS MIT ANTIMYKOTISCHER AKTIVITÄT. DIE ERGEBNISSE DIESER STUDIE WERDEN DIE EINBEZIEHUNG BESTIMMTER KOMPONENTEN DER IONENHOMÖOSTASE SOWOHL IN DEN WIRKMECHANISMUS ETABLIERTER ANTIMYKOTISCHER THERAPIEN ALS AUCH AN DER DEFINITION MÖGLICHER INEDIT-ZIELE, DIE DIE ENTWICKLUNG NEUER PHARMAKOS FÜR DEN INDIVIDUELLEN GEBRAUCH ODER IN KOMBINATION MIT BESTEHENDEN THERAPIEN LEITEN, KLÄREN. (German)
9 December 2021
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INVASIEVE SCHIMMELINFECTIES VORMEN EEN GROTE BEDREIGING VOOR DE GEZONDHEID, VOORAL BIJ IMMUNOCOMPROMITTEERDE INDIVIDUEN, MET EEN STERFTECIJFER VARIËREND VAN 20 % TOT 90 % VOOR DE DRIE MEEST VOORKOMENDE SOORTEN PATHOGEEN SCHIMMELS, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS EN CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. ONDANKS DE INSPANNINGEN DIE ZIJN GEÏNVESTEERD IN DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE THERAPEUTISCHE STRATEGIEËN, ZIJN SLECHTS EEN BEPERKT AANTAL PHARMACOS BESCHIKBAAR EN DE MEESTE VAN HEN ZIJN GERICHT OP WAT CONCEPTUEEL BESCHOUWD KAN WORDEN ALS „VERSCHILLENDE” DOELEN, ZOALS DE CELWAND (NIET-BESTAANDE BIJ MENSEN) OF HET CELMEMBRAAN, VAN VERSCHILLENDE SAMENSTELLING LIPIDEN IN GISTEN EN MENSEN. DIT THERAPEUTISCHE ARSENAAL IS ECHTER DUIDELIJK ONTOEREIKEND, VANWEGE DE TOENEMENDE INCIDENTIE VAN SCHIMMELINFECTIES, DE ONGEWENSTE BIJWERKINGEN VAN VEEL VAN DE MOMENTEEL BESCHIKBARE GENEESMIDDELEN EN DE SNELLE ONTWIKKELING VAN RESISTENTIE. DAAROM IS DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE BENADERINGEN BIJ HET ZOEKEN NAAR SCHIMMELWERENDE THERAPIEËN EEN DRINGENDE NOODZAAK GEWORDEN. _x000D_ monovalente CATIE homeostase is een belangrijke FACTOR voor de SUPERVIVENCE van elke ORGANISM, INCLUDING FONGOS. OPGEMERKT MOET WORDEN DAT DE INSTROOM- EN EFFLUXSYSTEMEN VAN MONOVALENTE KATIONEN ZEER VERSCHILLEND ZIJN IN GISTEN EN BIJ MENSEN, EVENALS SOMMIGE VAN HUN REGELGEVENDE ELEMENTEN. VERRASSEND GENOEG IS DE MOGELIJKHEID OM DEZE VERSCHILLEN TE EXPLOITEREN NOOIT ONDERZOCHT, ONDANKS RECENTE AANWIJZINGEN DAT VERANDERINGEN VAN KATION HOMEOSTASE IN PATHOGENE SCHIMMELS DEZE ORGANISMEN SENSIBILISEREN VOOR BESTAANDE ANTISCHIMMELS. WE ZIJN VAN PLAN OM GEBRUIK TE MAKEN VAN ONZE UITGEBREIDE ERVARING IN DE STUDIE VAN MECHANISMEN DIE DE STROOM VAN KATIONEN IN GISTEN CONTROLEREN OM, MET BEHULP VAN EEN COMBINATIE VAN BIOCHEMISCHE EN GENETISCHE METHODEN, DE MOGELIJKHEID TE ONDERZOEKEN OM INTERFERENTIE MET CATION HOMEOSTASE TE DEFINIËREN ALS EEN NIEUW DOEL VOOR DE ONTWIKKELING VAN ANTISCHIMMELSTRATEGIEËN. _x000D_ onze PROPOSES INCLUDING DE CHARACTERISATION IN PROfundity OF PPZ1 VERORDENING, A CRUCIAL VERORDENING VAN K+ CAPTACTIE EN NA+ Output, EN WIJ ZIJN deregulering EXTREMATED giftige RESULTATEN VOOR Levadura. WE ZIJN OOK VAN PLAN DE VERBINDING TE BESTUDEREN MET ANDERE REGULATORS VAN IONHOMEOSTASE, ZOALS DE EIWITKINASEFAMILIE NPR1/HAL5 EN VIA RIM101, MET PHARMACOS MET ANTISCHIMMELACTIVITEIT. DE RESULTATEN VAN DEZE STUDIE ZULLEN DE BETROKKENHEID VAN BEPAALDE COMPONENTEN VAN IONHOMEOSTASE VERDUIDELIJKEN, ZOWEL IN HET WERKINGSMECHANISME VAN GEVESTIGDE ANTISCHIMMELTHERAPIEËN ALS IN DE DEFINITIE VAN MOGELIJKE INEDIETDOELEN DIE DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE PHARMACOS VOOR INDIVIDUEEL GEBRUIK OF IN COMBINATIE MET BESTAANDE THERAPIEËN BEGELEIDEN. (Dutch)
17 December 2021
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LE INFEZIONI FUNGICHE INVASIVE RAPPRESENTANO UNA GRAVE MINACCIA PER LA SALUTE, SOPRATTUTTO NEGLI INDIVIDUI IMMUNOCOMPROMESSI, CON UN TASSO DI MORTALITÀ COMPRESO TRA IL 20 % E IL 90 % PER LE TRE SPECIE PIÙ COMUNI DI FUNGHI PATOGENI UMANI, CANDIDA ALBICANS, ASPERGILLUS FUMIGATUS E CRYPTOCOCCUS NEOFORMANS. NONOSTANTE GLI SFORZI INVESTITI NELLO SVILUPPO DI NUOVE STRATEGIE TERAPEUTICHE, SOLO UN NUMERO LIMITATO DI FARMACOS È DISPONIBILE E LA MAGGIOR PARTE DI ESSI SONO RIVOLTI A QUELLI CHE POTREBBERO ESSERE CONCETTUALMENTE CONSIDERATI COME OBIETTIVI "DIFFERENZIALI", COME LA PARETE CELLULARE (INESISTENTE NELL'UOMO) O LA MEMBRANA CELLULARE, DI DIVERSI LIPIDI DI COMPOSIZIONE NEI LIEVITI E NEGLI ESSERI UMANI. TUTTAVIA, QUESTO ARSENALE TERAPEUTICO È CHIARAMENTE INSUFFICIENTE, A CAUSA DELLA CRESCENTE INCIDENZA DI INFEZIONI FUNGICHE, DEGLI EFFETTI COLLATERALI INDESIDERATI DI MOLTI DEI FARMACI ATTUALMENTE DISPONIBILI E DEL RAPIDO SVILUPPO DELLA RESISTENZA. DI CONSEGUENZA, LO SVILUPPO DI NUOVI APPROCCI ALLA RICERCA DI TERAPIE ANTIFUNGINI È DIVENTATO UNA NECESSITÀ URGENTE. _x000D_ L'omeostasi monovalente della CAZIONE è un fattore chiave per la sopravvivenza di qualsiasi ORGANISMO, INCLUSO FONGOS. VA NOTATO CHE I SISTEMI DI ENTRATA E DI EFFLUSSO DEI CATIONI MONOVALENTI SONO MOLTO DIVERSI NEI LIEVITI E NELL'UOMO, COSÌ COME ALCUNI DEI LORO ELEMENTI NORMATIVI. SORPRENDENTEMENTE, LA POSSIBILITÀ DI SFRUTTARE QUESTE DIFFERENZE NON È MAI STATA ESPLORATA, NONOSTANTE LE RECENTI PROVE CHE LE ALTERAZIONI DELL'OMEOSTASI CATIONICA NEI FUNGHI PATOGENI SENSIBILIZZANO QUESTI ORGANISMI AGLI ANTIFUNGINI ESISTENTI. INTENDIAMO APPROFITTARE DELLA NOSTRA VASTA ESPERIENZA NELLO STUDIO DEI MECCANISMI CHE CONTROLLANO IL FLUSSO DEI CATIONI NEI LIEVITI PER INDAGARE, UTILIZZANDO UNA COMBINAZIONE DI METODI BIOCHIMICI E GENETICI, LA POSSIBILITÀ DI DEFINIRE L'INTERFERENZA CON L'OMEOSTASI CATIONICA COME UN NUOVO OBIETTIVO PER LO SVILUPPO DI STRATEGIE ANTIFUNGINE. _x000D_ le nostre PROPOSE INCLUSO LA CARATTERIZZAZIONE NELL'ambito del REGOLAMENTO PPZ1, UN REGOLAMENTO CRUCIALE DI K+ CAPTACTION E NA+ Output, E CHE SONO deregolamentazione RISULTATI tossicologici EXTREMATED per Levadura. INTENDIAMO ANCHE STUDIARE LA CONNESSIONE TRA ALTRI REGOLATORI DELL'OMEOSTASI IONICA, COME LA FAMIGLIA DI PROTEIN CHINASI NPR1/HAL5 E VIA RIM101, CON FARMACOS CON ATTIVITÀ ANTIFUNGINE. I RISULTATI DI QUESTO STUDIO CHIARIRANNO IL COINVOLGIMENTO DI ALCUNI COMPONENTI DELL'OMEOSTASI IONICA, SIA NEL MECCANISMO D'AZIONE DELLE TERAPIE ANTIFUNGINI CONSOLIDATE, SIA NELLA DEFINIZIONE DI POSSIBILI OBIETTIVI PER L'EDITE CHE GUIDANO LO SVILUPPO DI NUOVE FARMACOS PER USO INDIVIDUALE O IN COMBINAZIONE CON TERAPIE ESISTENTI. (Italian)
16 January 2022
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Sant Julià de Cerdanyola
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Identifiers
BFU2014-54591-C2-1-P
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