Preclinical validation of an aptamer-based formulation against MNK1 as an antitumour therapy in breast cancer. (Q3178272)
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Project Q3178272 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Preclinical validation of an aptamer-based formulation against MNK1 as an antitumour therapy in breast cancer. |
Project Q3178272 in Spain |
Statements
43,000.0 Euro
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86,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2019
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30 September 2021
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FUNDACION INVESTIGACION BIOMEDICA HOSPITAL RAMON Y CAJAL
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40°25'0.12"N, 3°42'12.89"W
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28079
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El cáncer de mama es uno de los cánceres más comúnmente diagnosticados en las mujeres. La ruta de señalización PI3K/AKT/mTOR está entre los mecanismos más frecuentemente desregulado en pacientes con este tipo de cáncer. Debido a la importancia de esta vía, las quinasas de esta ruta se han utilizado como dianas terapéuticas y se han identificado inhibidores farmacológicos de las mismas. Las proteínas quinasas MNKs, que pertenecen a la vía de las MAPK, son fosforiladas y activadas por ERK1/2 y p38MAPK y fosforilan al eIF4E. Recientemente se han publicado resultados que apoyan el papel de la fosforilación de eIF4E en la tumorogénesis. Aunque algunos estudios apuntan a eIF4E como diana terapéutica, el hecho de que este factor tenga un papel biológico fundamental en la síntesis de proteínas en células normales es un obstáculo para estas estrategias. Por otra parte, la sobreexpresión de MNK1 en tumores de mama sugiere que esta proteína podría ser una potencial diana antitumoral. Así inhibidores farmacológicos dirigidos contra MNK1 parecen proporcionar una estrategia anti-tumoral efectiva y no perjudicial para las células no tumorales. Varios estudios han demostrado que la combinación de inhibidores de MNKs y mTOR aumenta la respuesta antitumoral inhibiendo la proliferación celular e induciendo apoptosis, respecto al efecto obtenido con la monoterapia. El objetivo del proyecto es obtener una formulación basada en un aptámero específico frente a la quinasa MNK1 para su aplicación, en monoterapia, terapia combinada o terapia sustitutiva, en el tratamiento del cáncer de mama. Para ello, el aptámero ApMNKQ2, que ya ha demostrado capacidad antitumoral in vitro utilizando líneas celulares de cáncer de mama, será conjugado con nanopartículas magnéticas (NPM) con el objeto de dirigir al fármaco hacia el tumor en administración sistémica, aumentando su eficacia, protegiendo frente a degradación y disminuyendo su toxicidad. (Spanish)
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Breast cancer is one of the most commonly diagnosed cancers in women. The PI3K/AKT/mTOR signalling route is among the most frequently deregulated mechanisms in patients with this type of cancer. Due to the importance of this route, kinases of this route have been used as therapeutic targets and pharmacological inhibitors of them have been identified. MNKs kinase proteins, which belong to the MAPK pathway, are phosphorylated and activated by ERK1/2 and p38MAPK and phosphorylan eIF4E. Recently, results supporting the role of eIF4E phosphorylation in tumorogenesis have been published. Although some studies point to eIF4E as a therapeutic target, the fact that this factor has a fundamental biological role in protein synthesis in normal cells is an obstacle to these strategies. On the other hand, overexpression of MNK1 in breast tumors suggests that this protein could be an antitumor potential target. Thus pharmacological inhibitors directed against MNK1 appear to provide an effective and non-harmful anti-tumoral strategy for non-tumour cells. Several studies have shown that the combination of MNKs and mTOR inhibitors increases the antitumor response by inhibiting cell proliferation and inducing apoptosis, relative to the effect obtained with monotherapy. The aim of the project is to obtain a formulation based on a specific aptamer against the kinase MNK1 for application, as monotherapy, combination therapy or replacement therapy, in the treatment of breast cancer. To this end, ApMNKQ2 aptámer, which has already demonstrated antitumor capacity in vitro using breast cancer cell lines, will be conjugated with magnetic nanoparticles (NPM) in order to direct the drug towards the tumor under systemic administration, increasing its effectiveness, protecting against degradation and reducing its toxicity. (English)
12 October 2021
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Le cancer du sein est l’un des cancers les plus couramment diagnostiqués chez les femmes. La voie de signalisation PI3K/AKT/mTOR est l’un des mécanismes les plus souvent déréglementés chez les patients atteints de ce type de cancer. En raison de l’importance de cette voie, les kinases de cette voie ont été utilisées comme cibles thérapeutiques et des inhibiteurs pharmacologiques de celles-ci ont été identifiés. Les protéines Mnks kinase, qui appartiennent à la voie MAPK, sont phosphorylées et activées par ERK1/2 et p38MAPK et phosphorylan eIF4E. Récemment, des résultats soutenant le rôle de la phosphorylation eIF4E dans la tumorogenèse ont été publiés. Bien que certaines études indiquent que l’eIF4E est une cible thérapeutique, le fait que ce facteur joue un rôle biologique fondamental dans la synthèse des protéines dans les cellules normales est un obstacle à ces stratégies. D’autre part, la surexpression de MNK1 dans les tumeurs mammaires suggère que cette protéine pourrait être une cible potentielle antitumorale. Ainsi, les inhibiteurs pharmacologiques dirigés contre le MNK1 semblent fournir une stratégie antitumorale efficace et non nocive pour les cellules non tumorales. Plusieurs études ont montré que l’association de Mnks et d’inhibiteurs de mTOR augmente la réponse antitumorale en inhibant la prolifération cellulaire et en induisant l’apoptose, par rapport à l’effet obtenu en monothérapie. L’objectif du projet est d’obtenir une formulation basée sur un aptamer spécifique contre la kinase MNK1 pour l’application, en monothérapie, en association ou en thérapie de remplacement, dans le traitement du cancer du sein. À cette fin, ApMNKQ2 aptámer, qui a déjà démontré la capacité antitumorale in vitro en utilisant des lignées cellulaires cancéreuses du sein, sera conjugué avec des nanoparticules magnétiques (NPM) afin de diriger le médicament vers la tumeur sous administration systémique, en augmentant son efficacité, en protégeant contre la dégradation et en réduisant sa toxicité. (French)
4 December 2021
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Brustkrebs ist einer der am häufigsten diagnostizierten Krebserkrankungen bei Frauen. Der Signalweg PI3K/AKT/mTOR gehört zu den am häufigsten deregulierten Mechanismen bei Patienten mit dieser Krebsart. Aufgrund der Bedeutung dieser Route wurden Kinasen dieser Route als therapeutische Ziele verwendet und pharmakologische Inhibitoren davon identifiziert. Mnks-Kinaseproteine, die zum MAPK-Pfad gehören, werden durch ERK1/2 und p38MAPK und Phosphorrylan eIF4E phosphoryliert und aktiviert. Kürzlich wurden Ergebnisse veröffentlicht, die die Rolle der eIF4E-Phosphorylierung bei der Tumorogenese unterstützen. Obwohl einige Studien auf eIF4E als therapeutisches Ziel hinweisen, ist die Tatsache, dass dieser Faktor eine grundlegende biologische Rolle bei der Proteinsynthese in normalen Zellen spielt, ein Hindernis für diese Strategien. Andererseits deutet die Überexpression von MNK1 bei Brusttumoren darauf hin, dass dieses Protein ein Antitumorpotenzial sein könnte. So scheinen pharmakologische Hemmstoffe gegen MNK1 eine wirksame und nicht schädliche Antitumoral-Strategie für Nicht-Tumorzellen zu bieten. Mehrere Studien haben gezeigt, dass die Kombination von Mnks und mTOR-Inhibitoren die Antitumorreaktion erhöht, indem sie die Zellproliferation hemmt und Apoptose im Vergleich zu der mit Monotherapie erzielten Wirkung induziert. Ziel des Projekts ist es, eine Formulierung zu erhalten, die auf einem spezifischen Aptamer gegen die Kinase MNK1 zur Anwendung, als Monotherapie, Kombinationstherapie oder Ersatztherapie, bei der Behandlung von Brustkrebs basiert. Zu diesem Zweck wird ApMNKQ2 aptámer, das bereits die Antitumorkapazität in vitro mit Brustkrebszelllinien nachgewiesen hat, mit magnetischen Nanopartikeln (NPM) konjugiert, um das Medikament auf den Tumor unter systemischer Verabreichung zu lenken, seine Wirksamkeit zu erhöhen, vor Abbau zu schützen und seine Toxizität zu verringern. (German)
9 December 2021
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Borstkanker is een van de meest gediagnosticeerde kankers bij vrouwen. De PI3K/AKT/mTOR signalisatieroute is een van de meest dereguleerde mechanismen bij patiënten met dit type kanker. Vanwege het belang van deze route zijn kinasen van deze route gebruikt als therapeutische doelwitten en zijn farmacologische remmers van hen geïdentificeerd. Mnks kinaseproteïnen, die tot de MAPK-route behoren, worden gefosforyleerd en geactiveerd door ERK1/2 en p38MAPK en fosforylan eIF4E. Onlangs zijn de resultaten die de rol van eIF4E-fosforylatie in tumorogenese ondersteunen gepubliceerd. Hoewel sommige studies wijzen op eIF4E als een therapeutisch doel, is het feit dat deze factor een fundamentele biologische rol heeft in eiwitsynthese in normale cellen een obstakel voor deze strategieën. Aan de andere kant, overexpressie van MNK1 in borsttumoren suggereert dat dit eiwit een antitumor potentieel doel zou kunnen zijn. Farmacologische remmers gericht tegen MNK1 lijken dus een effectieve en niet-schadelijke antitumorale strategie te bieden voor niet-tumorcellen. Verscheidene studies hebben aangetoond dat de combinatie van Mnks en mTOR-remmers de antitumorrespons verhoogt door celproliferatie te remmen en apoptose te induceren, in verhouding tot het effect dat met monotherapie wordt verkregen. Het doel van het project is om een formulering te verkrijgen gebaseerd op een specifieke aptamer tegen het kinase MNK1 voor toepassing, als monotherapie, combinatietherapie of vervangingstherapie, bij de behandeling van borstkanker. Daartoe zal ApMNKQ2 aptámer, die al antitumorcapaciteit in vitro met behulp van borstkankercellijnen heeft aangetoond, worden geconjugeerd met magnetische nanodeeltjes (NPM) om het medicijn naar de tumor onder systemische toediening te richten, de effectiviteit ervan te verhogen, te beschermen tegen afbraak en de toxiciteit ervan te verminderen. (Dutch)
17 December 2021
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Madrid
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Identifiers
DTS18_00029
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