ERDF — CLCC Baclesse — CIER ToxiP3 (Q3680268)
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Project Q3680268 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — CLCC Baclesse — CIER ToxiP3 |
Project Q3680268 in France |
Statements
74,500.00 Euro
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149,000.0 Euro
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50.0 percent
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1 October 2019
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30 September 2022
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CENTRE REGIONAL FRANCOIS BACLESSE
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49°12'52.78"N, 0°21'38.20"W
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14076
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Dans le cadre du développement du centre ARCHADE à Caen avec la mise en place des premiers traitements par protonthérapie, nous proposons une étude des effets secondaires de traitements innovants par protons combinés avec un agent radiosensibilisant limitant la réparation de l'ADN : le projet ToxIP3. Ce projet vise donc à évaluer la toxicité dans les tissus sains de l'olaparib, un traitement inhibiteur de PARP (poly(ADP-ribose) polymérases), en combinaison avec la protonthérapie versus la radiothérapie conventionnelle (photons). Il fait suite aux RIN Recherche et Doctorant 2017 ESPRITS (Effets Secondaires de la PRotonthérapie liés à l'Irradiation des Tissus Sains) qui visent à évaluer la toxicité des 2 modalités de délivrance du faisceau de protonthérapie : par faisceau fixe ou par faisceau balayé. Les résultats préliminaires du projet ESPRITS, mené en collaboration avec le Centre de Protonthérapie de l'Institut Curie, ont montré qu'il existe des différences de réponse chez la souris entre une irradiation par un faisceau fixe (DS : Double Scattering) ou par un faisceau balayé (PBS : Pencil Beam Scanning) de protons en terme de survie, de génotoxicité et de stress oxydant. L'utilisation d'un inhibiteur de PARP (PARPi) en combinaison avec la radiothérapie conventionnelle ou la protonthérapie pourrait permettre de potentialiser les effets toxiques de l'irradiation sur les cellules cancéreuses via l'inhibition de voies de réparation de l'ADN mises en jeu après exposition aux rayonnements. Cependant, même si les premières études cliniques sont prometteuses, la toxicité de ce traitement combiné par [PARPi + photons] sur lestissus sains reste à déterminer car celle-ci n'a été que très peu étudiée et encore moins in vivo. Les effets sur les tissus sains de la combinaison [PARPi + protons] n'ont, à notre connaissance, pas été rapportés dans la littérature. Nous proposons donc d'évaluer la toxicité in vivo aux tissus sains des traitements combinés [PARPi + photons] versus [PARPi + protons] en comparaison des traitements par radiothérapie photons ou protons seuls. Dans ce but, des souris C57Bl6 seront irradiées corpsentier par des photons ou par des protons PBS +/- un PARPi déjà utilisé en clinique, l'olaparib. Un suivi vétérinaire et par imagerie sera effectué toutes les 4 semaines. Le sang et divers organes (peau, poumons, intestin, moelle épinière, coeur, cerveau) seront prélevés environ 40 semaines après irradiation lorsque les effets secondaires tardifs seront apparus. Des marqueurs degénotoxicité, de stress oxydant et d'inflammation seront quantifiés. Les résultats obtenus pourront servir à proposer des traitements combinés adaptés aux patients traités par le faisceau de protons PBS du S2C2 d'ARCHADE et répondront à certaines demandes du SAB (scientific advisory board) qui s'est réuni en 2018. (French)
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As part of the development of the archade centre in Caen with the implementation of the first proton therapy treatments, we propose a study of the side effects of innovative proton treatments combined with a radiosensitising agent limiting DNA repair: the ToxIP3 project. The aim of this project is to assess the toxicity in healthy tissues of olaparib, an inhibitory treatment of PARP (poly(ADP-ribose) polymerases), in combination with proton therapy versus conventional radiotherapy (photons). It follows RIN Research and Doctoral Officer 2017 ESPRITS (Secondary Effects of Proton Therapy Related to Irradiation of Healthy Fabrics) which aim to assess the toxicity of the 2 methods of delivery of the proton therapy beam: by fixed beam or swept beam. Preliminary results of the ESPRITS project, carried out in collaboration with the Centre for Proton Therapy of the Institut Curie, showed that there are differences in response in mice between irradiation by a fixed beam (DS: Double Scattering) or by a scanned beam (PBS: Pencil Beam Scanning) protons in terms of survival, genotoxicity and oxidising stress. The use of a PARP inhibitor (PARPi) in combination with conventional radiotherapy or proton therapy could potentiate the toxic effects of irradiation on cancer cells by inhibition of DNA repair pathways involved after exposure to radiation. However, although the first clinical studies are promising, the toxicity of this combination therapy with [PARPi + photons] on healthy tissues remains to be determined as it has been very little studied, let alone in vivo. The effects on healthy tissues of the combination [PARPi + protons] have not, to our knowledge, been reported in the literature. Therefore, we propose to evaluate the in vivo toxicity to healthy tissues of the combination [PARPi + photons] versus [PARPi + protons] treatments in comparison with photon or proton radiotherapy alone. For this purpose, C57Bl6 mice will be irradiated body by photons or by PBS ± a PARPi previously used clinically, olaparib. A veterinary and imaging follow-up will be carried out every 4 weeks. Blood and various organs (skin, lungs, intestines, spinal cord, heart, brain) will be collected about 40 weeks after irradiation when late side effects have occurred. Markers of genotoxicity, oxidising stress and inflammation will be quantified. The results obtained may be used to propose combination treatments adapted to patients treated with the archade S2C2 PBS proton beam and will respond to some requests from the SAB (scientific advisory board) that met in 2018. (English)
18 November 2021
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Im Rahmen der Entwicklung des Archade-Zentrums in Caen mit der Einführung der ersten Protonentherapie bieten wir eine Studie über die Nebenwirkungen innovativer Protonenbehandlungen in Kombination mit einem radiosensibilisierenden Mittel an, das die DNA-Reparatur einschränkt: das Projekt ToxIP3. Das Projekt zielt daher darauf ab, die Toxizität in gesunden Geweben von Olaparib, einer inhibitorischen Behandlung von PARP (Poly(ADP-Ribose)-Polymerasen) in Kombination mit Protonentherapie gegenüber konventioneller Strahlentherapie (Photonen) zu bewerten. Es folgt auf die RIN Research and Doctorant 2017 ESPRITS (Sekundärwirkungen der Protonentherapie im Zusammenhang mit der Bestrahlung von Geweben), mit denen die Toxizität der beiden Arten der Protonentherapie-Ausgabe bewertet werden soll: mit festem oder gebürstetem Strahl. Die vorläufigen Ergebnisse des ESPRITS-Projekts, das in Zusammenarbeit mit dem Protonentherapiezentrum des Curie-Instituts durchgeführt wurde, haben gezeigt, dass es bei Mäusen unterschiedliche Reaktionen auf eine Bestrahlung mit festem Strahlen gibt (DS: Double Scattering) oder durch einen gebürsteten Strahl (PBS: Pencil Beam Scanning) Protonen in Bezug auf Überleben, Genotoxizität und Oxidationsstress. Die Anwendung eines PARP-Inhibitors (PARPi) in Kombination mit konventioneller Strahlentherapie oder Protonentherapie könnte dazu beitragen, die toxischen Wirkungen der Bestrahlung auf Krebszellen durch die Hemmung von DNA-Reparaturwegen nach Strahlenexposition zu verstärken. Auch wenn die ersten klinischen Studien vielversprechend sind, bleibt die Toxizität dieser Kombinationstherapie mit [PARPi + Photon] an gesunden Geweben noch zu bestimmen, da diese nur sehr wenig untersucht wurde, geschweige denn in vivo. Die Auswirkungen auf das gesunde Gewebe der Kombination [PARPi + Protonen] wurden nach unserem Wissen in der Literatur nicht berichtet. Daher schlagen wir vor, die In-vivo-Toxizität von gesunden Geweben bei Kombinationstherapien [PARPi + Photon] gegenüber [PARPi + Protonen] im Vergleich zu Photonen- oder Protonenstrahlen allein zu bewerten. Zu diesem Zweck werden C57Bl6 Mäuse körperlich mit Photonen oder PBS-Protonen ± einem bereits in der Klinik verwendeten PARPi, Olaparib, bestrahlt. Eine tierärztliche und bildgebende Überwachung wird alle 4 Wochen durchgeführt. Blut und verschiedene Organe (Haut, Lunge, Darm, Rückenmark, Herz, Gehirn) werden etwa 40 Wochen nach Bestrahlung entnommen, wenn die späten Nebenwirkungen auftreten. Es werden Genotoxizitäts-, Oxidations- und Entzündungsmarker quantifiziert. Die Ergebnisse können genutzt werden, um maßgeschneiderte Kombinationstherapien für Patienten anzubieten, die mit dem PBS-Protonenstrahl des S2C2 von Archade behandelt werden, und einige Anforderungen des SAB (SAB) erfüllen, das 2018 zusammentrat. (German)
1 December 2021
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Als onderdeel van de ontwikkeling van het archadecentrum in Caen met de implementatie van de eerste protontherapiebehandelingen, stellen we een studie voor van de bijwerkingen van innovatieve protonenbehandelingen in combinatie met een radiosensibiliserend middel dat DNA-reparatie beperkt: het ToxIP3-project. Het doel van dit project is het beoordelen van de toxiciteit in gezonde weefsels van olaparib, een remmende behandeling van PARP (poly(ADP-ribose) polymerasen), in combinatie met protontherapie versus conventionele radiotherapie (fotonen). Het volgt RIN Research and Doctoral Officer 2017 Esprits (Secondary Effects of Proton Therapy Related to Irradiation of Healthy Fabrics) die gericht zijn op de beoordeling van de toxiciteit van de 2 methoden voor de afgifte van de protontherapiebundel: door vaste balk of geveegde straal. Uit de voorlopige resultaten van het Esprits-project, uitgevoerd in samenwerking met het Centrum voor Protontherapie van het Institut Curie, bleek dat er bij muizen verschillen bestaan tussen bestraling door een vaste straal (DS: Dubbele verstrooiing) of door een gescande bundel (PBS: Potlood Beam Scanning) protonen in termen van overleving, genotoxiciteit en oxiderende stress. Het gebruik van een PARP-remmer (PARPi) in combinatie met conventionele radiotherapie of protontherapie kan de toxische effecten van bestraling op kankercellen versterken door remming van DNA-hersteltrajecten die betrokken zijn na blootstelling aan straling. Hoewel de eerste klinische studies veelbelovend zijn, moet de toxiciteit van deze combinatietherapie met [PARPi + fotonen] op gezonde weefsels echter nog worden bepaald omdat het zeer weinig is onderzocht, laat staan in vivo. De effecten op gezonde weefsels van de combinatie [PARPi + protonen] zijn, voor zover wij weten, niet gemeld in de literatuur. Daarom stellen wij voor om de in vivo toxiciteit voor gezonde weefsels van de combinatie [PARPi + fotonen] versus [PARPi + protonen] behandelingen te evalueren in vergelijking met foton- of protonenradiotherapie alleen. Daartoe worden C57Bl6 muizen bestraald door fotonen of door PBS ± een PARPi die eerder klinisch werd gebruikt, olaparib. Om de 4 weken wordt een veterinaire en beeldvormingsopvolging uitgevoerd. Bloed en verschillende organen (huid, longen, darmen, ruggenmerg, hart, hersenen) worden verzameld ongeveer 40 weken na bestraling wanneer late bijwerkingen zijn opgetreden. Markers van genotoxiciteit, oxidatieve stress en ontstekingen worden gekwantificeerd. De verkregen resultaten kunnen worden gebruikt om combinatiebehandelingen voor te stellen die zijn aangepast aan patiënten die zijn behandeld met de archade S2C2 PBS proton beam en zullen reageren op een aantal verzoeken van de SAB (wetenschappelijk adviesraad) die in 2018 bijeenkwam. (Dutch)
6 December 2021
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Identifiers
19P02939
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