MOLECULAR AND GENE THERAPY STUDY FOR TYPE VII MUCOPOLYSACCHARIDOSIS. (Q3144292)
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Project Q3144292 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MOLECULAR AND GENE THERAPY STUDY FOR TYPE VII MUCOPOLYSACCHARIDOSIS. |
Project Q3144292 in Spain |
Statements
60,750.0 Euro
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121,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2016
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31 March 2020
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
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41°29'27.71"N, 2°8'15.00"E
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08266
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Poco se sabe acerca de los mecanismos moleculares implicados en la temprana neurodegeneración en las Mucopolisacharidosis (MPS). Por otra parte, estudios a largo plazo en modelos de MPS VII sugieren que la patología ósea en la columna vertebral puede ser difícil de corregir, incluso con niveles séricos elevados del enzima. El objetivo principal de este proyecto es por una parte entender cómo la acumulación de los glicosaminoglicanos en los lisosomas conduce a la neurodegeneración y por otra comprobar si nuevas estrategias de terapia génica pueden restaurar la función neuronal y evitar la progresión de la patología ósea en un modelo de ratón MPS VII. Para ello utilizaremos vectores adeno-asociados para transferir el gen terapéutico al líquido cefalorraquídeo (LCR) de ratones MPS VII mediante un método poco invasivo como es la administración intratecal y correlacionaremos los niveles de enzima recombinante en tejidos, LCR y sangre con la recuperación de la función neuronal y la progresión de la deformación ósea. En cultivos primarios de neuronas del cerebro estudiaremos la homeostasis de estas neuronas mediante marcadores de autofagia y del contenido y función sináptica para identificar qué vías están afectadas y encontrar nuevas dianas terapéuticas. Los datos preclínicos que obtendremos nos permitirán avanzar en la propuesta de un ensayo clínico de terapia génica para MPS VII. (Spanish)
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Little is known about the molecular mechanisms involved in early neurodegeneration in the Mucopolysaccharidosis (MPS). On the other hand, long-term studies in MPS VII models suggest that bone pathology in the spine may be difficult to correct, even with elevated serum enzyme levels. The main objective of this project is on the one hand to understand how the accumulation of glycosaminoglycans in lysosomes leads to neurodegeneration and on the other to check whether new gene therapy strategies can restore neuronal function and prevent the progression of bone pathology in a mouse model MPS VII. To do this we will use adeno-associated vectors to transfer the therapeutic gene to the cerebrospinal fluid (CSF) of mice MPS VII using a non-invasive method such as intrathecal administration and correlate the levels of recombinant enzyme in tissues, CSF and blood with the recovery of neuronal function and progression of bone deformation. In primary brain neuron cultures we will study the homeostasis of these neurons using markers of autophagia and the content and synaptic function to identify which pathways are affected and find new therapeutic targets. The preclinical data we will obtain will allow us to advance the proposal of a gene therapy clinical trial for MPS VII. (English)
12 October 2021
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On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la neurodégénérescence précoce dans la mucopolysaccharidose (SMP). D’autre part, des études à long terme sur des modèles MPS VII suggèrent que la pathologie osseuse dans la colonne vertébrale peut être difficile à corriger, même avec des niveaux élevés d’enzymes sériques. L’objectif principal de ce projet est, d’une part, de comprendre comment l’accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes conduit à une neurodégénérescence et, d’autre part, de vérifier si de nouvelles stratégies de thérapie génique peuvent restaurer la fonction neuronale et prévenir la progression de la pathologie osseuse dans un modèle de souris MPS VII. Pour ce faire, nous utiliserons des vecteurs adéno-associés pour transférer le gène thérapeutique au liquide cérébrospinal (CSF) de souris MPS VII en utilisant une méthode non invasive comme l’administration intrathécale et corréler les niveaux d’enzyme recombinant dans les tissus, le LCR et le sang avec la récupération de la fonction neuronale et la progression de la déformation osseuse. Dans les cultures primaires de neurones du cerveau, nous étudierons l’homéostasie de ces neurones à l’aide de marqueurs d’autophagie et du contenu et de la fonction synaptique afin d’identifier les voies qui sont affectées et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Les données précliniques que nous obtiendrons nous permettront de faire avancer la proposition d’un essai clinique de thérapie génique pour la MPS VII. (French)
2 December 2021
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Über die molekularen Mechanismen, die an der frühen Neurodegeneration in der Mucopolysaccharidosis (MPS) beteiligt sind, ist wenig bekannt. Auf der anderen Seite deuten Langzeitstudien an MPS VII-Modellen darauf hin, dass die Knochenpathologie in der Wirbelsäule selbst bei erhöhten Serumenzymspiegeln schwierig zu korrigieren sein kann. Das Hauptziel dieses Projekts ist einerseits zu verstehen, wie die Akkumulation von Glykosaminoglykanen bei Lysosomen zur Neurodegeneration führt, und andererseits zu prüfen, ob neue Gentherapiestrategien neuronale Funktion wiederherstellen und das Fortschreiten der Knochenpathologie in einem Mausmodell MPS VII verhindern können. Dazu verwenden wir Adeno-assoziierte Vektoren, um das therapeutische Gen auf die zerebrospinale Flüssigkeit (CSF) von Mäusen MPS VII mit einer nicht-invasiven Methode wie intrathekale Verabreichung zu übertragen und die Werte des rekombinanten Enzyms in Geweben, CSF und Blut mit der Wiederherstellung der neuronalen Funktion und der Progression der Knochendeformation zu korrelieren. In primären Neuronenkulturen des Gehirns werden wir die Homöostase dieser Neuronen unter Verwendung von Markern der Autophagie und des Inhalts und der synaptischen Funktion untersuchen, um festzustellen, welche Pfade betroffen sind und neue therapeutische Ziele zu finden. Die präklinischen Daten, die wir erhalten, ermöglichen es uns, den Vorschlag für eine klinische Gentherapie-Studie für MPS VII voranzubringen. (German)
9 December 2021
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Cerdanyola del Vallès
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Identifiers
PI15_01271
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