ORGANOCATALISIS AND PHOTO-REDOX CATALYSIS AS TOOLS OF SYNTHESIS OF NEW CHEMICAL ENTITIES (Q3139901)

EL PRESENTE PROYECTO ABORDA, DE MANERA GENERAL, LA SINTESIS DE NUEVAS ESTRUCTURAS QUIMICAS DE INTERES MEDIANTE LA UTILIZACION DE NUEVAS METODOLOGIAS RECIENTEMENTE INCORPORADAS AL ARSENAL DE HERRAMIENTAS DE LA QUIMICA ORGANICA. ES INDUDABLE EL GRAN AUGE QUE LA ORGANOCATALISIS ASIMETRICA Y LA CATALISIS FOTO-REDOX HAN ADQUIRIDO EN LA ULTIMA DECADA DEBIDO, ENTRE OTROS ASPECTOS, A LA SIMPLICIDAD OPERACIONAL DE AMBAS METODOLOGIAS Y A LA INCORPORACION DE NUEVOS MODOS DE ACTIVACION DE MOLECULAS ORGANICAS, A TRAVES DE MECANISMOS DISTINTOS A LOS TRADICIONALES, QUE PERMITEN LLEVAR A CABO NUEVAS TRANSFORMACIONES DE FORMA MUY EFICIENTE. _x000D_ EN ESTE CONTEXTO, NOS PROPONEMOS, EN PRIMER LUGAR, IMPLEMENTAR UN PROCESO DE DESIMETRIZACION ENANTIOSELECTIVA MEDIANTE EL USO DE LA REACCION AZA-MICHAEL INTRAMOLECULAR, LO QUE NOS PERMITIRA ACCEDER A NUEVAS FAMILIAS DE PIPERIDINAS Y PIRROLIDINAS DISUSTITUIDAS, QUE SON ESTRUCTURAS PRIVILEGIADAS DADA LA AMPLIA GAMA DE ACTIVIDADES BIOLOGICAS QUE INDUCEN. _x000D_ EN SEGUNDO LUGAR, PRETENDEMOS DISEÑAR NUEVOS PROCESOS TANDEM ORGANOCATALITICOS, COMBINANDO DOS ADICIONES CONJUGADAS INTRAMOLECULARES CONSECUTIVAS. DE ESTA FORMA, SE SINTETIZARAN HETEROCICLOS NITROGENADOS POLICICLICOS, CONCRETAMENTE SULTAMAS Y LACTAMAS, EN FORMA ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDA, CON GENERACION SIMULTANEA DE VARIOS ESTEREOCENTROS. _x000D_ EL TERCER OBJETIVO DE LA PRESENTE PROPUESTA ESTA RELACIONADO CON EL DESARROLLO DE UNA METODOLOGIA ADECUADA PARA LLEVAR A CABO UNA REACCION DE CICLOADICION 1,3-DIPOLAR INTRAMOLECULAR ENANTIOSELECTIVA DE NITRONAS CON TRIFLUOROMETIL ESTIRENOS COMO DIPOLAROFILOS. EN ESTE PROCESO SE OBTENDRAN DERIVADOS DE TETRAHIDRONAFTALENO CON UN CENTRO ESTEREOGENICO CUATERNARIO PORTADOR DE UNA AGRUPACION TRIFLUOROMETILO. LA GENERACION DE ESTE TIPO DE ESTEREOCENTROS ES UN RETO SINTETICO MUY IMPORTANTE, RESUELTO SOLO PARCIALMENTE MEDIANTE ADICIONES CONJUGADAS. _x000D_ COMO CUARTO OBJETIVO, NOS PROPONEMOS ADENTRARNOS EN EL CAMPO DE LA CATALISIS FOTO-REDOX. DADA NUESTRA EXPERIENCIA PREVIA EN EL EMPLEO DE "BUILDING BLOCKS" FLUORADOS PARA LLEVAR A CABO DIFERENTES TRANSFORMACIONES QUIMICAS, Y LA GRAN VARIEDAD DE RADICALES FLUOROALQUILO QUE SE HAN DESCRITO UTILIZANDO PROCEDIMIENTOS FOTOCATALITICOS, PENSAMOS QUE UNA BUENA FORMA DE INTRODUCIRNOS EN ESTA INTERESANTE AREA ES EXTENDER LA GENERACION DE ESTE TIPO DE RADICALES A PRECURSORES QUE NUNCA SE HAN UTILIZADO CON ESTE FIN, COMO SON LOS SISTEMAS BROMODIFLUOROPROPARGILICOS Y LOS HALUROS DE IMIDOILO FLUORADOS. ASI PUES, SE ESTUDIARA LA VIABILIDAD DE ESTOS INTERMEDIOS RADICALARIOS Y SE EVALUARA DE FORMA PRELIMINAR SU REACTIVIDAD EN REACCIONES DE INSERCION SOBRE DIVERSOS SISTEMAS INSATURADOS. COMO UNA APLICACION DE ESTA METODOLOGIA, SE PROCEDERA A LA SINTESIS DE GAMMA-AMINOACIDOS FLUORADOS. _x000D_ FINALMENTE, NOS HEMOS PLANTEADO UTILIZAR ALGUNOS DE LOS COMPUESTOS NITROGENADOS ENANTIOMERICAMENTE ENRIQUECIDOS, PREVIAMENTE SINTETIZADOS, PARA LA FORMACION DE COMPLEJOS CON METALES DE TRANSICION, QUE SE EVALUARAN COMO AGENTES DE RECONOCIMIENTO DEL ADN Y QUE NOS PERMITIRAN POTENCIALMENTE OBTENER METALONUCLEASAS EFECTIVAS Y SELECTIVAS. DE ESTE MODO, PRETENDEMOS EXTRAER CONCLUSIONES DE CARACTER FUNDAMENTAL SOBRE LA INTERACCION DE DICHOS COMPLEJOS CON EL ADN EN LAS QUE SE PUEDA APOYAR UN DISEÑO RACIONAL DE NUEVOS COMPLEJOS CON ACTIVIDAD ANTITUMORAL. (Spanish)

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THE PRESENT PROJECT ADDRESSES, IN A BROAD SENSE, THE SYNTHESIS OF NEW CHEMICAL ENTITIES OF INTEREST MAKING USE OF NOVEL SYNTHETIC METHODOLOGIES RECENTLY INCORPORATED INTO THE TOOLBOX OF ORGANIC CHEMISTRY: ORGANOCATALYSIS AND PHOTOREDOX CATALYSIS. BOTH METHODOLOGIES HAVE WITNESSED AN IMPRESIVE DEVELOPMENT IN THE LAST DECADES. THIS SUCCESS IS MAINLY DUE TO TWO FACTORS, THE OPERATIONAL SIMPLICITY AND THE INCORPORATION OF NEW ACTIVATION MODES OF ORGANIC MOLECULES, BY MEANS OF NON-CONVENTIONAL MECHANISMS, THAT ALLOW TO CARRY OUT NEW TRANSFORMATIONS IN A VERY EFFICIENT MANNER._x000D_ IN THIS CONTEXT, THE FIRST GOAL OF THIS PROPOSAL IS THE IMPLEMENTATION OF AN ENANTIOSELECTIVE DESYMMETRIZATION PROCESS BASED ON THE USE OF THE INTRAMOLECULAR AZA-MICHAEL REACTION. THIS PROTOCOL WOULD GIVE ACCESS TO NEW FAMILIES OF DISUBSTITUTED PIPERIDINES AND PYRROLIDINES, WHICH ARE PRIVILEGED STRUCTURES GIVEN THE WIDE VARIETY OF BIOLOGICAL ACTIVITIES INDUCED BY THESE SCAFFOLDS. _x000D_ SECONDLY, WE INTEND TO DESIGN NEW ORGANOCATALYTIC TANDEM PROCESSES, COMBINING TWO CONSECUTIVE INTRAMOLECULAR CONJUGATE ADDITIONS. IN THIS MANNER, SEVERAL POLYCYCLIC NITROGEN-CONTAINING HETEROCYCLES, NAMELY SULTAMS AND LACTAMS, WILL BE SYNTHESIZED IN ENANTIOMERICALLY ENRICHED MANNER, WITH THE SIMULTANEOUS GENERATION OF SEVERAL STEREOCENTERS. _x000D_ THE THIRD OBJECTIVE OF THE PRESENT PROPOSAL RELIES ON THE DEVELOPMENT OF AN ADEQUATE METHODOLOGY TO PERFORM AN ENANTIOSELECTIVE INTRAMOLECULAR 1,3-DIPOLAR CYCLOADDITION REACTION OF NITRONES AND TRIFLUOROMETHYL STYRENES AS DIPOLAROPHILES. IN THIS PROCESS, NEW TETRAHYDRONAPHTHALENE DERIVATIVES BEARING A QUATERNARY STEREOGENIC CENTER WITH A TRIFLUOROMETHYL MOIETY WILL BE OBTAINED. THE GENERATION OF THIS TYPE OF STEREOCENTERS IS AN IMPORTANT SYNTHETIC CHALLENGE, SOLVED ONLY PARTIALLY BY MENAS OF CONJUGATE ADDITION REACTIONS. _x000D_ IN THE FOURTH SECTION OF THE PROPOSAL WE INTEND TO DELVE INTO THE FIELD OF PHOTOREDOX CATALYSIS. GIVEN OUR EXPERIENCE IN THE USE OF FLUORINATED BUILDING BLOCKS TO CARRY OUT DIFFERENT CHEMICAL TRANSFORMATIONS, AND THE GREAT VARIETY OF FLUOROALKYL RADICALS GENERATED BY MEANS OF PHOTOCATALYTIC PROCEDURES, WE THINK THAT A GOOD WAY TO INTRODUCE OURSELVES IN THIS INTERESTING AREA IS TO EXTEND THE GENERATION OF THESE RADICALS TO PRECURSORS THAT HAVE NEVER BEEN EMPLOYED FOR THIS PURPOSE, SUCH AS BROMODIFLUOROPROPARGYLIC SYSTEMS AND FLUORINATED IMIDOYL HALIDES. THUS, THE FEASIBILITY OF THESE RADICAL INTERMEDIATES WILL BE STUDIED AND THEIR REACTIVITY WILL BE PRELIMINARILY EVALUATED IN INSERTION REACTIONS OVER DIFFERENT UNSATURATED SYSTEMS. TO EXEMPLIFY THE UTILITY OF THIS METHODOLOGY, WE WILL ATTEMPT THE SYNTHESIS OF FLUORINATED GAMMA-AMINO ACIDS. _x000D_ FINALLY, WE ARE PLANNING TO UTILIZE SOME OF THE PREVIOUSLY SYNTHESIZED ENANTIOMERICALLY ENRICHED NITROGEN HETEROCYCLES FOR THE FORMATION OF TRANSITION METAL COMPLEXES WHICH WILL BE FURTHER EVALUATED AS DNA RECOGNITION AGENTS AND WHICH WILL ALLOW US TO POTENTIALLY OBTAIN EFFECTIVE AND SELECTIVE METALLONUCLEASES. THESE EXPERIMENTS WILL HELP US IN THE UNDERSTANDING OF THE FUNDAMENTAL MECHANISMS OF THE INTERACTION OF THESE COMPLEXES WITH DNA AND WILL LET US TO TACKLE A RATIONAL DESIGN OF NEW COMPLEXES WITH ANTITUMOR ACTIVITY. (English)

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LE PRÉSENT PROJET PORTE, D’UNE MANIÈRE GÉNÉRALE, SUR LA SYNTHÈSE DE NOUVELLES STRUCTURES CHIMIQUES D’INTÉRÊT GRÂCE À L’UTILISATION DE NOUVELLES MÉTHODES RÉCEMMENT INCORPORÉES DANS L’ARSENAL DES OUTILS DE LA CHIMIE ORGANIQUE. IL N’Y A PAS DE DOUTE LE GRAND BOOM QUE L’ORGANOCATALISIS ASYMÉTRIQUE ET LA CATALYSE PHOTO-REDOX ONT ACQUIS AU COURS DE LA DERNIÈRE DÉCENNIE EN RAISON, ENTRE AUTRES, DE LA SIMPLICITÉ OPÉRATIONNELLE DES DEUX MÉTHODES ET DE L’INCORPORATION DE NOUVEAUX MODES D’ACTIVATION DES MOLÉCULES ORGANIQUES, À TRAVERS DES MÉCANISMES AUTRES QUE LES TRADITIONNELS, QUI PERMETTENT DE RÉALISER DE NOUVELLES TRANSFORMATIONS D’UNE MANIÈRE TRÈS EFFICACE. _x000D_ dans CE CONTEXTE, NOUS PROPONES, EN PREMIÈRE PLACE, MISE EN OEUVRE D’UNE DESIMETRIATION ÉNALIFIANTE L’UTILISATEUR DE LA REACTION AZA-MICHAEL intramoléculaire, QU’IL EST D’ACCORD À LA NOUVELLE PYPERIDINE ET DES Pyrrolidines FAMILYSÉES, qui sont des STRUCTURES PRIVILEGITES recouvrant L’AMPLEMENT DES ACTIVITÉS BODYES qu’ils induisent. _x000D_ dans SECOND PLACE, nous avons l’intention de DESIGNER DE NOUVELLES PROCESSES TANDEM ORGANOCATALITICOS, COMBINANING DEUX ADDITIONS CONJUGÉES consécutives intramoléculaires. DE CETTE FAÇON, LES HÉTÉROCYCLES HÉTÉROCYCLIQUES POLYCYCLIQUES DE L’AZOTE, EN PARTICULIER LES SULTAMAS ET LES LACTAMES, SERONT SYNTHÉTISÉS SOUS FORME ENRICHIE ENANTIOMERICALY, AVEC LA GÉNÉRATION SIMULTANÉE DE PLUSIEURS STÉRÉOCENTERS. _x000D_ le THIRD OBJECTIF DE LA présente proposition est lié au développement d’une méthodologie énantiosélective pour conduire à une réaction intramoléculaire intramoléculaire intramoléculaire 1,3-dipolaire des nitrons avec les styrènes trifluorométhyles comme dipolaires. DANS CE PROCESSUS, LES DÉRIVÉS TÉTRAHYDRONAPHTALÈNES SERONT OBTENUS AVEC UN CENTRE ESTEREOGENIQUE QUATERNAIRE PORTEUR D’UN GROUPEMENT TRIFLUOROMÉTHYLE. LA GÉNÉRATION DE CE TYPE DE STÉRÉOCENTRES EST UN DÉFI SYNTHÉTIQUE TRÈS IMPORTANT, RÉSOLU QUE PARTIELLEMENT PAR DES AJOUTS CONJUGUÉS. _x000D_ comme FOUR OBJECTIF, NOUS PROPONES pour entrer dans la bride de photo-REDOX Catalisis. COMPTE TENU DE NOTRE EXPÉRIENCE ANTÉRIEURE DANS L’UTILISATION DE «BLOCS DE CONSTRUCTION» FLUORÉS POUR EFFECTUER DIFFÉRENTES TRANSFORMATIONS CHIMIQUES, ET DE LA GRANDE VARIÉTÉ DE RADICAUX FLUOROALQUIL QUI ONT ÉTÉ DÉCRITS À L’AIDE DE PROCÉDÉS PHOTOCATALITIQUES, NOUS PENSONS QU’UN BON MOYEN DE NOUS INTRODUIRE DANS CE DOMAINE INTÉRESSANT EST D’ÉTENDRE LA GÉNÉRATION DE CE TYPE DE RADICAUX À DES PRÉCURSEURS QUI N’ONT JAMAIS ÉTÉ UTILISÉS À CETTE FIN, TELS QUE LES SYSTÈMES BROMODIFLUOROPROPARGILIC ET LES HALOGÉNURES FLUORÉS IMIDOILO. AINSI, LA FAISABILITÉ DE CES INTERMÉDIAIRES RADICAUX SERA ÉTUDIÉE ET LEUR RÉACTIVITÉ DANS LES RÉACTIONS D’INSERTION SUR DIVERS SYSTÈMES NON SATURÉS SERA ÉVALUÉE DE MANIÈRE PRÉLIMINAIRE. POUR APPLIQUER CETTE MÉTHODE, ON PROCÉDERA À LA SYNTHÈSE DES GAMMA-AMINOACIDES FLUORÉS. _x000D_ enfin, nous avons été utilisés pour utiliser certains des composés azotés énantiomèrement ENRIQUECIED, PREVIED, pour le développement de combinaisons avec des métaux transnexions, qui seront évalués comme agents de reconnaissance de l’ADN et qui nous amèneront à tolérer des METALONUCLEAS efficaces et sélectifs. DE CETTE FAÇON, NOUS AVONS L’INTENTION DE TIRER DES CONCLUSIONS FONDAMENTALES SUR L’INTERACTION DE CES COMPLEXES AVEC L’ADN QUI PEUVENT SOUTENIR UNE CONCEPTION RATIONNELLE DE NOUVEAUX COMPLEXES À ACTIVITÉ ANTITUMORALE. (French)

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2 December 2021

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DAS VORLIEGENDE PROJEKT BEFASST SICH ALLGEMEIN MIT DER SYNTHESE NEUER INTERESSANTER CHEMISCHER STRUKTUREN DURCH DEN EINSATZ NEUER METHODEN, DIE KÜRZLICH IN DAS ARSENAL VON WERKZEUGEN DER ORGANISCHEN CHEMIE INTEGRIERT WURDEN. ES GIBT ZWEIFELLOS DEN GROSSEN BOOM, DEN DIE ASYMMETRISCHE ORGANOCATALISIS UND PHOTOREDOXKATALYSE IN DEN LETZTEN ZEHN JAHREN ERWORBEN HABEN, U. A. AUFGRUND DER OPERATIVEN EINFACHHEIT BEIDER METHODEN UND DER EINBEZIEHUNG NEUER AKTIVIERUNGSMODI ORGANISCHER MOLEKÜLE DURCH ANDERE MECHANISMEN ALS DIE TRADITIONELLEN, DIE ES ERMÖGLICHEN, NEUE TRANSFORMATIONEN AUF SEHR EFFIZIENTE WEISE DURCHZUFÜHREN. _x000D_ in DIEs CONTEXT, WIR PROPONE US, IN FIRST PLACE, IMPLEMENTIERUNG einer enanti-oselective DESIMETRIATION PROCESSIERUNG DER intramolekularen AZA-MICHAEL REACTION, wenn wir uns auf neue PYPERIDIN und Pyrrolidin FAMILYSED, die PRIVILEGITED STRUCTURES sind, die die AMPLEMENT DER BODY ACTIVITIES, die sie induzieren, sind. _x000D_ in SECOND PLACE, beabsichtigen wir, NEUE PROCESSES TANDEM ORGANOCATALITICOS, COMBINANING TWO CONJUGED ADDITIONEN Intramolekulare Konsequenzen zu entwerfen. AUF DIESE WEISE WERDEN POLYZYKLISCHE STICKSTOFF HETEROZYKLISCHE HETEROZYKLEN, INSBESONDERE SULTAMAS UND LAKTAME, IN ENANTIOMERICALY ANGEREICHERTER FORM SYNTHETISIERT, MIT GLEICHZEITIGER ERZEUGUNG MEHRERER STEREOZENTREN. _x000D_ die THIRD OBJECTIVE DES vorliegenden Vorschlags bezieht sich auf die Entwicklung einer enantioselectiven Methododologie, die zu einer 1,3-dipolaren intramolekularen intramolekularen zyklodipolytischen Reaktion von Nitronen mit Trifluormethylsyrenen als Dipolar führt. IN DIESEM PROZESS WERDEN TETRAHYDRONAPHTHALINDERIVATE MIT EINEM QUATERNÄREN ESTEREOGENIC-ZENTRUM MIT EINER TRIFLUORMETHYLGRUPPE GEWONNEN. DIE ERZEUGUNG DIESER ART VON STEREOCENTERN IST EINE SEHR WICHTIGE SYNTHETISCHE HERAUSFORDERUNG, DIE NUR TEILWEISE DURCH KONJUGIERTE ZUSÄTZE GELÖST WIRD. _x000D_ als FOUR OBJECTIVE, WE PROPONE US, um den Flansch von photo-REDOX Catalisis zu betreten. ANGESICHTS UNSERER BISHERIGEN ERFAHRUNGEN MIT DER VERWENDUNG FLUORIERTER „BAUSTEINE“ ZUR DURCHFÜHRUNG VERSCHIEDENER CHEMISCHER TRANSFORMATIONEN UND DER GROSSEN VIELFALT VON FLUOROALQUIL RADIKALEN, DIE MIT PHOTOKATALITISCHEN VERFAHREN BESCHRIEBEN WURDEN, SIND WIR DER MEINUNG, DASS EIN GUTER WEG, UNS IN DIESEM INTERESSANTEN BEREICH EINZUFÜHREN, DIE GENERATION DIESER RADIKALE AUF VORLÄUFER AUSZUWEITEN IST, DIE NIE ZU DIESEM ZWECK VERWENDET WURDEN, WIE BROMODIFLUOROPROPARGILIC SYSTEME UND FLUORIERTE IMIDOILO HALIDES. DAHER WIRD DIE MACHBARKEIT DIESER RADIKALEN ZWISCHENPRODUKTE UNTERSUCHT UND IHRE REAKTIVITÄT BEI EINFÜGUNGSREAKTIONEN AUF VERSCHIEDENE UNGESÄTTIGTE SYSTEME VORLÄUFIG BEWERTET. ALS ANWENDUNG DIESER METHODE WIRD DIE SYNTHESE VON FLUORIERTEN GAMMA-AMINOACIDES FORTGESETZT. _x000D_ schließlich wurden wir verwendet, um einige der stickstoffhaltigen Verbindungen enantiomerisch ENRIQUECIED, PREVIED, für die Entwicklung von Kombinationen mit Transnexionmetallen zu verwenden, die als DNA-Erkennungsmittel bewertet werden und die uns dazu veranlassen, effektive und selektive METALONUCLEAS zu tolerieren. AUF DIESE WEISE WOLLEN WIR GRUNDLEGENDE SCHLUSSFOLGERUNGEN ÜBER DIE WECHSELWIRKUNG DIESER KOMPLEXE MIT DNA ZIEHEN, DIE EINE RATIONALE GESTALTUNG NEUER KOMPLEXE MIT ANTITUMORALISCHER AKTIVITÄT UNTERSTÜTZEN KÖNNEN. (German)

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9 December 2021

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Burjassot

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CTQ2017-85026-R

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ORGANOCATALISIS AND PHOTO-REDOX CATALYSIS AS TOOLS OF SYNTHESIS OF NEW CHEMICAL ENTITIES (Q3139901)

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