Integrated model of new generation cytometry and ultrasequencing to unveil the pathogenesis of acute myeloblastic leukemia and define new response criteria (Q3139784)
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Project Q3139784 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Integrated model of new generation cytometry and ultrasequencing to unveil the pathogenesis of acute myeloblastic leukemia and define new response criteria |
Project Q3139784 in Spain |
Statements
97,875.0 Euro
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195,750.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2017
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31 March 2020
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FUNDACION INSTITUTO DE INVESTIGACION SANITARIA DE NAVARRA
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42°49'6.42"N, 1°38'39.34"W
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31201
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El reto para la curación de la leucemia mieloblástica aguda (LMA) pasa ineludiblemente por entender los mecanismos de leucemogénesis y quimioresistencia. Muchos pacientes con LMA tienen un antecedente de síndrome mielodisplásico (SMD), pero el realizar una investigación longitudinal es enormemente complejo. Sin embargo, un estudio en profundidad de los distintos subclones de la LMA, incluidas las poblaciones displásicas y el clon residual tras tratamiento (enfermedad mínima residual: EMR), podría obviar la dificultad de los estudios longitudinales. En este proyecto proponemos un modelo innovador basado en la integración de citometría de flujo (CMF) y secuenciación masiva de nueva generación para determinar en pacientes con LMA, la firma genética y funcional de los distintos subclones leucémicos pero también de poblaciones displásicas, con el fin de recrear la historia de la enfermedad. Además, si comparamos la firma molecular de blastos al diagnóstico frente al clon que persiste tras tratamiento (EMR), estaremos ante una situación única para entender los mecanismos asociados a la quimioresistencia de las células leucémicas, y a través de ello diseñar nuevas estrategias terapéuticas capaces de erradicarlas. Por otra parte, nuestra hipótesis de trabajo postula que una mejora del límite de detección de EMR mediante CMF de nueva generación contribuirá, por un lado, a identificar células madre leucémicas resistentes y responsables de la recaída de la enfermedad, y por otro, a optimizar e incluso definir nuevos criterios de respuesta dando paso a una medicina de precisión en LMA que evitaría tanto el infra- como el sobre-tratamiento de los enfermos. Este proyecto representa uno de los estudios más completos realizado en España sobre una serie amplia de pacientes con LMA, tanto en jóvenes como en ancianos, que constituye el subgrupo mayoritario en esta enfermedad, el de peor pronóstico, y donde la identificación de nuevas dianas terapéuticas es una necesidad urgente. (Spanish)
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The challenge for the healing of acute myeloblastic leukemia (AML) goes unavoidably by understanding the mechanisms of leukamogenesis and chemoresistance. Many patients with AML have a history of myelodysplastic syndrome (MDS), but longitudinal research is extremely complex. However, an in-depth study of the different sub-clones of AML, including dysplastic populations and residual clone after treatment (minimum residual disease: MRS), the difficulty of longitudinal studies could be avoided. In this project we propose an innovative model based on the integration of flow cytometry (CMF) and new generation mass sequencing to determine in patients with AML, the genetic and functional signature of the different leukemia subclones but also of dysplastic populations, in order to recreate the history of the disease. In addition, if we compare the molecular signature of blasts to the diagnosis against the clone that persists after treatment (EMR), we will be faced with a unique situation to understand the mechanisms associated with chemoresistance of leukemia cells, and through this to design new therapeutic strategies capable of eradicating them. On the other hand, our working hypothesis postulates that an improvement in the limit of detection of MRS by new generation CMF will contribute, on the one hand, to identify resistant leukemia stem cells responsible for the relapse of the disease, and on the other, to optimise and even define new response criteria giving way to a precision medicine in AML that would avoid both the infra- and the over-treatment of the patients. This project represents one of the most comprehensive studies carried out in Spain on a wide range of patients with AML, both in young people and in the elderly, which constitutes the majority subgroup in this disease, the worst prognosis, and where the identification of new therapeutic targets is an urgent need. (English)
12 October 2021
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Le défi pour la guérison de la leucémie myéloblastique aiguë (LAM) passe inévitablement par la compréhension des mécanismes de la leucogenèse et de la chimorésistance. De nombreux patients atteints de LAM ont des antécédents de syndrome myélodysplasique (SMD), mais la recherche longitudinale est extrêmement complexe. Cependant, une étude approfondie des différents sous-clones de la LAM, y compris les populations dysplasiques et les clones résiduels après traitement (maladie résiduelle minimale: Mme), la difficulté des études longitudinales pourrait être évitée. Dans ce projet, nous proposons un modèle innovant basé sur l’intégration de la cytométrie de flux (CMF) et du séquençage de masse de nouvelle génération pour déterminer chez les patients atteints de LAM, la signature génétique et fonctionnelle des différentes sous-clones de leucémie mais aussi des populations dysplasiques, afin de recréer l’histoire de la maladie. En outre, si l’on compare la signature moléculaire des explosions au diagnostic contre le clone qui persiste après le traitement (EMR), nous serons confrontés à une situation unique pour comprendre les mécanismes associés à la chimoresistance des cellules de leucémie, et à travers cela pour concevoir de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de les éradiquer. D’autre part, notre hypothèse de travail postule qu’une amélioration de la limite de détection des SMR par le FMC de nouvelle génération contribuera, d’une part, à identifier les cellules souches de leucémie résistantes responsables de la rechute de la maladie et, d’autre part, à optimiser et même à définir de nouveaux critères de réponse laissant place à un médicament de précision en LAM qui permettrait d’éviter à la fois l’infra- et le surtraitement des patients. Ce projet représente l’une des études les plus complètes menées en Espagne sur un large éventail de patients atteints de LAM, tant chez les jeunes que chez les personnes âgées, qui constitue le sous-groupe majoritaire de cette maladie, le pire pronostic, et où l’identification de nouvelles cibles thérapeutiques est un besoin urgent. (French)
2 December 2021
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Die Herausforderung für die Heilung akuter myeloblastischer Leukämie (AML) geht unvermeidbar, indem man die Mechanismen der Leukamogenese und Chemoresistanz versteht. Viele Patienten mit AML haben eine Geschichte des myelodysplastischen Syndroms (MDS), aber die Längsschnittforschung ist extrem komplex. Eine eingehende Untersuchung der verschiedenen Subklone der AML, einschließlich dysplastischer Populationen und Restklone nach der Behandlung (Mindestresterkrankung: Frau), die Schwierigkeit der Längsschnittstudien könnte vermieden werden. In diesem Projekt schlagen wir ein innovatives Modell vor, das auf der Integration der Flusszytometrie (CMF) und der Massensequenzierung der neuen Generation basiert, um bei Patienten mit AML die genetische und funktionelle Signatur der verschiedenen Leukämie-Subklonen, aber auch der dysplastischen Populationen zu bestimmen, um die Krankheitsgeschichte neu zu gestalten. Darüber hinaus werden wir, wenn wir die molekulare Signatur von Strahlen mit der Diagnose gegen den Klon vergleichen, der nach der Behandlung (EMR) fortbesteht, mit einer einzigartigen Situation konfrontiert werden, um die Mechanismen zu verstehen, die mit der Chemoresistenz von Leukämiezellen verbunden sind, und dadurch neue therapeutische Strategien zu entwickeln, die sie auslöschen können. Andererseits postuliert unsere Arbeitshypothese, dass eine Verbesserung der Nachweisgrenze von MRS durch die neue Generation CMF zum einen dazu beitragen wird, resistente Leukämiestammzellen zu identifizieren, die für den Rückfall der Krankheit verantwortlich sind, und zum anderen, um neue Ansprechkriterien zu optimieren und sogar zu definieren, die einem Präzisionsarzneimittel in AML den Weg geben, das sowohl die Infra- als auch die Überbehandlung der Patienten vermeiden würde. Dieses Projekt ist eine der umfassendsten Studien, die in Spanien an einer Vielzahl von AML-Patienten durchgeführt wurden, sowohl bei jungen Menschen als auch bei älteren Menschen, die die Mehrheitsuntergruppe dieser Krankheit bildet, die schlechteste Prognose, und wo die Identifizierung neuer therapeutischer Ziele dringend erforderlich ist. (German)
9 December 2021
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Pamplona/Iruña
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Identifiers
PI16_01661
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