ONCOGENIC VASCULAR MALFORMATIONS FROM BIOLOGY TO MODELLING (Q3140735)

LAS MALFORMACIONES VASCULARES SON LESIONES DE TEJIDOS BLANDOS QUE ESTAN FORMADAS POR UNA VASCULATURA HIPERPLASICA, QUE AFECTA PRINCIPALMENTE A LOS BEBES, NIÑOS Y ADULTOS JOVENES. ESTAS LESIONES SON DOLOROSAS Y EN MUCHOS CASOS CAUSAN SANGRADO, INFECCIONES, DISFUNCION DE ORGANOS E INCLUSO PUEDEN DAÑAR E INFILTRARSE EN OTROS TEJIDOS. LAS ESTRATEGIAS DE TRATAMIENTO ACTUALES NO SON COMPLETAMENTE EFICIENTES Y ADEMAS HAY RIESGO DE RECURRENCIA. AUNQUE HAY UN INCREMENTO DE OPCIONES FARMACOLOGICAS PARA TRATAR LAS MALFORMACIONES VASCULARES, AUN NO SE HAN DESARROLLADO TERAPIAS DIRIGIDAS ESPECIFICAS PARA COMBATIRLAS. NUESTRO GRUPO DE INVESTIGACION HA DESCUBIERTO RECIENTEMENTE QUE MUTACIONES ONCOGENICAS EN PIK3CA, EL GEN QUE CODIFICA PARA LA ISOFORMA P110 DE LA CLASE I DE PI3K, SON CAUSANTES DE MALFORMACIONES VASCULARES VENOSAS. ADEMAS, HEMOS DEMOSTRADO LA EFICACIA DE INHIBIDORES DE LA VIA PI3K PARA EL TRATAMIENTO DE ESTAS ENFERMEDADES. SIN EMBARGO, LA ADMINISTRACION SISTEMICA DE ESTOS INHIBIDORES DE LA VIA PI3K EN PACIENTES TIENE CIERTA TOXICIDAD Y PUEDE CAUSAR MUCOSITIS, ESTOMATITIS, HIPERTENSION, RESISTENCIA A LA INSULINA E HIPERGLUCEMIA, ENTRE OTROS EFECTOS SECUNDARIOS. EN ESTA PROPUESTA DE PROYECTO, PRETENDEMOS DESVELAR LOS MECANISMOS BIOLOGICOS DESENCADENADOS POR LA SEÑALIZACION ONCOGENICA DE PI3K QUE CAUSA MALFORMACIONES VASCULARES CON EL OBJETIVO DE DEFINIR NUEVOS TRATAMIENTOS DIRIGIDOS A ESTOS PACIENTES. EN PARALELO, CONTRIBUIREMOS AL CONOCIMIENTO TANTO DE LA ANGIOGENESIS COMO DE LA TRANSDUCCION DE SEÑALES MEDIADA POR PI3K, Y GENERAREMOS MODELOS PRECLINICOS UNICOS PARA ESTAS ENFERMEDADES VASCULARES. VASBIOMODEL TIENE COMO OBJETIVOS: I) DESCIFRAR CUANDO/DONDE SE PRODUCEN LAS MUTACIONES DE PIK3CA PARA DAR LUGAR A MALFORMACIONES VASCULARES, Y II) IDENTIFICAR EL PERFIL METABOLICO INDUCIDO POR MUTACIONES ONCOLOGICAS EN PIK3CA. PARA ELLO, LLEVAREMOS A CABO ESTUDIOS DE METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGEN Y MODELOS MURINOS. ESTOS HALLAZGOS SERAN VALIDADOS EN UNA AMPLIA COLECCION DE LESIONES VASCULARES DE PACIENTES EN COLABORACION CON LA DRA. EULALIA BASELGA (HOSPITAL SANTA CREU I SANT PAU) Y EL DR. JAUME MORA (HOSPITAL SANT JOAN DE DEU, BARCELONA). ES IMPORTANTE DESTACAR QUE ESTAS COLABORACIONES NOS PERMITIRAN TRADUCIR NUESTROS RESULTADOS EN LA CLINICA. ESTE PROYECTO PRETENDE AMPLIAR NUESTRA COMPRENSION EN LA ACTIVACION DE LA VIA PI3K EN LA BIOLOGIA VASCULAR Y DEL CANCER Y, EN ULTIMA INSTANCIA, MEJORAR LA CALIDAD DE VIDA DE LOS PACIENTES (Spanish)

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VASCULAR MALFORMATIONS ARE RARE SOFT TISSUE LESIONS FORMED BY HYPERPLASIC VASCULATURE, WHICH MAINLY AFFECT INFANTS, CHILDREN AND YOUNG ADULTS. THESE LESIONS ARE PAINFUL, MANY LEAD TO BLEEDING, INFECTIONS, ORGAN DYSFUNCTION, AND THEY CAN DAMAGE AND INFILTRATE TO OTHER TISSUES. CURRENT TREATMENT STRATEGIES ARE NOT FULLY EFFICIENT AND THERE IS A RISK OF RECURRENCE. THERE ARE GROWING PHARMACOLOGIC OPTIONS FOR THESE VASCULAR MALFORMATIONS, BUT STILL NOT SPECIFIC TARGETED THERAPIES HAVE BEEN DEVELOPED. OUR GROUP DISCOVERED THAT ONCOGENIC MUTATIONS IN THE PIK3CA GENE, WHICH CODES FOR THE P110 ISOFORM OF CLASS I PI3KS, CAUSE VASCULAR MALFORMATIONS, AND DEMONSTRATED THE EFFICACY OF PI3K PATHWAY INHIBITORS TO TREAT THESE DISEASES. HOWEVER, PI3K PATHWAY INHIBITORS ARE ASSOCIATED WITH VARIOUS TOXICITIES UPON SYSTEMIC ADMINISTRATION IN PATIENTS INCLUDING MUCOSITIS, STOMATITIS, HYPERTENSION, INSULIN RESISTANCE, AND HYPERGLYCAEMIA AMONG OTHERS. IN THIS PROPOSAL, WE AIM TO UNVEIL THE BIOLOGICAL MECHANISMS TRIGGERED BY ONCOGENIC PI3K SIGNALLING CAUSING VASCULAR MALFORMATIONS TO ULTIMATELY DEFINE NEW TARGETED TREATMENTS FOR THESE PATIENTS. IN PARALLEL, WE WILL CONTRIBUTE TO THE FUNDAMENTAL KNOWLEDGE IN ANGIOGENESIS AND PI3K SIGNAL TRANSDUCTION, AND GENERATE UNIQUE PRE-CLINICAL MOUSE MODELS FOR THESE VASCULAR DISEASES. VASBIOMODEL AIMS TO DECIPHER; I) WHEN/WHERE PIK3CA MUTATIONS OCCUR TO GIVE RISE TO VASCULAR MALFORMATIONS, AND II) THE METABOLIC SIGNATURE INDUCED BY MUTANT PIK3CA. FOR THIS, WE WILL PERFORM STATE OF THE ART TECHNIQUES INCLUDING METABOLOMICS, TRANSLATOMICS, IMAGING, AND MOUSE MODELLING. THESE FINDINGS WILL BE VALIDATED IN A LARGE COLLECTION OF VASCULAR LESIONS FROM PATIENTS IN COLLABORATION WITH DR. EULALIA BASELGA (SANTA CREU I SANT PAU HOSPITAL) AND DR. JAUME MORA (SANT JOAN DE DEU HOSPITAL FOR CHILDREN, BARCELONA). IMPORTANTLY, THESE COLLABORATIONS WILL ALLOW US TO TRANSLATE OUR FINDINGS INTO THE CLINIC. THIS PROJECT PROPOSAL SEEKS TO BROAD OUR UNDERSTANDING OF PI3K ACTIVATION IN VASCULAR AND CANCER BIOLOGY AND TO ULTIMATELY IMPROVE PATIENTS¿ QUALITY OF LIFE (English)

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LES MALFORMATIONS VASCULAIRES SONT DES LÉSIONS DES TISSUS MOUS FORMÉES PAR UNE VASCULATURE HYPERPLASIQUE, QUI AFFECTE PRINCIPALEMENT LES BÉBÉS, LES ENFANTS ET LES JEUNES ADULTES. CES LÉSIONS SONT DOULOUREUSES ET, DANS DE NOMBREUX CAS, CAUSENT DES SAIGNEMENTS, DES INFECTIONS, DES DYSFONCTIONNEMENTS D’ORGANES ET PEUVENT MÊME ENDOMMAGER ET INFILTRER D’AUTRES TISSUS. LES STRATÉGIES DE TRAITEMENT ACTUELLES NE SONT PAS COMPLÈTEMENT EFFICACES ET IL Y A AUSSI UN RISQUE DE RÉCIDIVE. BIEN QU’IL Y AIT UNE AUGMENTATION DES OPTIONS PHARMACOLOGIQUES POUR TRAITER LES MALFORMATIONS VASCULAIRES, DES THÉRAPIES CIBLÉES SPÉCIFIQUES POUR LES COMBATTRE N’ONT PAS ENCORE ÉTÉ MISES AU POINT. NOTRE GROUPE DE RECHERCHE A RÉCEMMENT DÉCOUVERT QUE LES MUTATIONS ONCOGÈNES DE PIK3CA, LE GÈNE QUI CODE POUR L’ISOFORME PI3K DE CLASSE I P110, PROVOQUENT DES MALFORMATIONS VASCULAIRES VEINEUSES. EN OUTRE, NOUS AVONS DÉMONTRÉ L’EFFICACITÉ DU PI3K PAR L’INTERMÉDIAIRE D’INHIBITEURS DANS LE TRAITEMENT DE CES MALADIES. CEPENDANT, L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE DE CES INHIBITEURS DU PI3K CHEZ LES PATIENTS PRÉSENTE UNE CERTAINE TOXICITÉ ET PEUT ENTRAÎNER, ENTRE AUTRES EFFETS SECONDAIRES, UNE MUCITE, UNE STOMATITE, UNE HYPERTENSION, UNE RÉSISTANCE À L’INSULINE ET UNE HYPERGLYCÉMIE. DANS CETTE PROPOSITION DE PROJET, NOUS VISONS À DÉVOILER LES MÉCANISMES BIOLOGIQUES DÉCLENCHÉS PAR LA SIGNALISATION ONCOGENICA DU PI3K QUI PROVOQUE DES MALFORMATIONS VASCULAIRES DANS LE BUT DE DÉFINIR DE NOUVEAUX TRAITEMENTS DESTINÉS À CES PATIENTS. PARALLÈLEMENT, NOUS CONTRIBUERONS À LA CONNAISSANCE À LA FOIS DE L’ANGIOGENÈSE ET DE LA TRANSDUCTION DES SIGNAUX MÉDIÉES PAR PI3K, ET NOUS ALLONS GÉNÉRER DES MODÈLES PRÉCLINIQUES UNIQUES POUR CES MALADIES VASCULAIRES. VASBIOMODEL VISE À: DÉCHIFFRER QUAND/OÙ DES MUTATIONS PIK3CA SE PRODUISENT POUR PROVOQUER DES MALFORMATIONS VASCULAIRES, ET II) IDENTIFIER LE PROFIL MÉTABOLIQUE INDUIT PAR LES MUTATIONS ONCOLOGIQUES CHEZ PIK3CA. POUR CE FAIRE, NOUS RÉALISERONS DES ÉTUDES SUR LES MODÈLES METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGE ET MURINE. CES RÉSULTATS SERONT VALIDÉS DANS UNE VASTE COLLECTION DE LÉSIONS VASCULAIRES DE PATIENTS EN COLLABORATION AVEC LA DR. EULALIA BASELGA (HÔPITAL SANTA CREU I SANT PAU) ET DR. JAUME MORA (HÔPITAL SANT JOAN DE DEU, BARCELONE). IL EST IMPORTANT DE NOTER QUE CES COLLABORATIONS NOUS ONT PERMIS DE TRADUIRE NOS RÉSULTATS EN CLINIQUE. CE PROJET VISE À ÉLARGIR NOTRE COMPRÉHENSION DE L’ACTIVATION DU PI3K PAR LE BIAIS DE LA BIOLOGIE VASCULAIRE ET DU CANCER ET, EN FIN DE COMPTE, À AMÉLIORER LA QUALITÉ DE VIE DES PATIENTS (French)

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2 December 2021

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GEFÄSSFEHLBILDUNGEN SIND WEICHGEWEBELÄSIONEN, DIE DURCH EINE HYPERPLASISCHE VASKULATUR GEBILDET WERDEN, DIE VOR ALLEM BABYS, KINDER UND JUNGE ERWACHSENE BETRIFFT. DIESE LÄSIONEN SIND SCHMERZHAFT UND VERURSACHEN IN VIELEN FÄLLEN BLUTUNGEN, INFEKTIONEN, ORGANSTÖRUNGEN UND KÖNNEN SOGAR ANDERE GEWEBE SCHÄDIGEN UND INFILTRIEREN. AKTUELLE BEHANDLUNGSSTRATEGIEN SIND NICHT VOLLSTÄNDIG EFFIZIENT UND ES BESTEHT AUCH DAS RISIKO EINES WIEDERAUFTRETENS. OBWOHL ES EINE ZUNAHME DER PHARMAKOLOGISCHEN MÖGLICHKEITEN ZUR BEHANDLUNG VON GEFÄSSFEHLERN GIBT, WURDEN NOCH KEINE SPEZIFISCHEN GEZIELTEN THERAPIEN ENTWICKELT, UM SIE ZU BEKÄMPFEN. UNSERE FORSCHUNGSGRUPPE HAT KÜRZLICH ENTDECKT, DASS ONKOGENE MUTATIONEN IN PIK3CA, DEM GEN, DAS FÜR PI3K-KLASSE I P110 KODIERT, VENÖSE GEFÄSSFEHLBILDUNGEN VERURSACHEN. DARÜBER HINAUS HABEN WIR DIE WIRKSAMKEIT VON PI3K ÜBER INHIBITOREN BEI DER BEHANDLUNG DIESER KRANKHEITEN NACHGEWIESEN. DIE SYSTEMISCHE VERABREICHUNG DIESER PI3K-INHIBITOREN BEI PATIENTEN HAT JEDOCH EINE GEWISSE TOXIZITÄT UND KANN UNTER ANDEREM ZU EINER MUKOSITIS, STOMATITIS, HYPERTONIE, INSULINRESISTENZ UND HYPERGLYKÄMIE FÜHREN. IN DIESEM PROJEKTVORSCHLAG WOLLEN WIR DIE BIOLOGISCHEN MECHANISMEN PRÄSENTIEREN, DIE DURCH DIE ONCOGENICA-SIGNALISIERUNG VON PI3K AUSGELÖST WERDEN, DIE GEFÄSSFEHLBILDUNGEN VERURSACHT, UM NEUE BEHANDLUNGEN FÜR DIESE PATIENTEN ZU DEFINIEREN. PARALLEL DAZU WERDEN WIR ZUM WISSEN SOWOHL DER ANGIOGENESE ALS AUCH DER SIGNALTRANSDUKTION BEITRAGEN, DIE PI3K VERMITTELT, UND WIR WERDEN EINZIGARTIGE PRÄKLINISCHE MODELLE FÜR DIESE GEFÄSSERKRANKUNGEN ERSTELLEN. VASBIOMODEL ZIELT DARAUF AB, ENTSCHLÜSSELUNG, WENN/WO PIK3CA-MUTATIONEN ZU VASKULÄREN FEHLBILDUNGEN FÜHREN, UND II) DAS METABOLISCHE PROFIL IDENTIFIZIEREN, DAS DURCH ONKOLOGE MUTATIONEN IN PIK3CA INDUZIERT WIRD. DAZU WERDEN WIR STUDIEN ZU METABOLOMICA, TRANSLATOMICA, IMAGE- UND MURINE-MODELLEN DURCHFÜHREN. DIESE ERGEBNISSE WERDEN IN EINER BREITEN SAMMLUNG VON GEFÄSSLÄSIONEN VON PATIENTEN IN ZUSAMMENARBEIT MIT DR VALIDIERT. EULALIA BASELGA (KRANKENHAUS SANTA CREU I SANT PAU) UND DR. JAUME MORA (KRANKENHAUS SANT JOAN DE DEU, BARCELONA). ES IST WICHTIG ZU BEACHTEN, DASS DIESE KOOPERATIONEN ES UNS ERMÖGLICHTEN, UNSERE ERGEBNISSE IN DER KLINIK ZU ÜBERSETZEN. DIESES PROJEKT ZIELT DARAUF AB, UNSER VERSTÄNDNIS FÜR DIE AKTIVIERUNG VON PI3K DURCH GEFÄSSBIOLOGIE UND KREBS ZU ERWEITERN UND LETZTLICH DIE LEBENSQUALITÄT DER PATIENTEN ZU VERBESSERN. (German)

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9 December 2021

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Hospitalet de Llobregat, L'

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SAF2017-89116-R

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ONCOGENIC VASCULAR MALFORMATIONS FROM BIOLOGY TO MODELLING (Q3140735)

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