ROLE OF POTASSIUM CHANNELS INLET RECTIFIERS COUPLED TO PROTEIN G (GIRK) IN ALZHEIMER’S DISEASE (Q3140951)
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Project Q3140951 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ROLE OF POTASSIUM CHANNELS INLET RECTIFIERS COUPLED TO PROTEIN G (GIRK) IN ALZHEIMER’S DISEASE |
Project Q3140951 in Spain |
Statements
125,840.0 Euro
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157,300.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2015
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31 December 2018
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UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
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38°59'42.32"N, 1°51'21.31"W
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02003
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LAS ULTIMAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE, EN LAS ETAPAS TEMPRANAS DE LA ENFERMEDAD DE ALZHEIMER (EA), EL PEPTIDO ß-AMILOIDE (Aß) INDUCE UN DESEQUILIBRIO ENTRE LOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION INHIBITORIA Y EXCITATORIA CUYO RESULTADO ES LA ALTERACION FUNCIONAL DE LAS REDES NEURONALES. ESTAS ALTERACIONES, QUE PRESUMIBLEMENTE LLEVAN AL DETERIORO COGNITIVO TEMPRANO Y LOS DEFICITS DE MEMORIA Y APRENDIZAJE EN LA EA, SE PUEDEN PRODUCIR A NIVEL MOLECULAR, EN SINAPSIS, EN NEURONAS Y CIRCUITOS LOCALES, O EN REDES NEURONALES DE ORDEN SUPERIOR. ESTO ES ESPECIALMENTE IMPORTANTE EN EL SISTEMA SEPTOHIPOCAMPAL, QUE JUEGA UN PAPEL CRITICO EN LOS PROCESOS DE APRENDIZAJE Y MEMORIA, Y ES UNA DE LAS PRIMERAS REGIONES AFECTADAS EN LA EA. RECIENTEMENTE SE HA IDENTIFICADO LA HIPERACTIVIDAD EN LA RED HIPOCAMPAL COMO UN EVENTO INICIAL EN LA PATOGENESIS DE LA EA. SIN EMBARGO, NO SE HAN LLEVADO A CABO ESTUDIOS EXHAUSTIVOS A NIVEL MOLECULAR O SINAPTICO DE LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LAS DEFICIENCIAS EN LA ACTIVIDAD DE ESTA RED NEURONAL. EN ESTE SENTIDO, RECIENTEMENTE OBSERVAMOS QUE LAS FORMAS TEMPRANAS SOLUBLES DE Aß MODIFICAN LA NEUROTRANSMISION GABAERGICA SEPTOHIPOCAMPAL, LLEVANDO A LA HIPERACTIVIDAD DEL HIPOCAMPO. EN CONCRETO, ENCONTRAMOS QUE Aß DISMINUYE TANTO LA CONDUCTANCIA DE LOS CANALES GIRK (EFECTORES DE LOS RECEPTORES GABAB) COMO LA EXPRESION GENICA DE LAS SUBUNIDADES GIRK1, 2 Y 4 DEL CANAL. _x000D_ EN CONJUNTO, ESTAS EVIDENCIAS SUGIEREN QUE LA RESTAURACION DE LA ACTIVIDAD OSCILATORIA HIPOCAMPAL POR FARMACOS QUE ACTUEN SOBRE GIRK PUEDE SER UNA DIANA DE INVESTIGACION PROMETEDORA PARA EL DESARROLLO DE UN TRATAMIENTO EFICIENTE EN FASES PRECLINICAS DE LA EA. _x000D_ POR TANTO, COMO SIGUIENTE PASO Y OBJETIVO PRINCIPAL EN NUESTRA INVESTIGACION PRETENDEMOS EVALUAR, A NIVEL DE REDES NEURONALES Y DE COMPORTAMIENTO, EL PAPEL DE LOS CANALES GIRK EN LA PATOLOGIA DE EA UTILIZANDO UN MODELO IN VIVO. ESTE OBJETIVO GENERAL SE ALCANZARA MEDIANTE LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS:_x000D_ 1. ESTUDIAR PROPIEDADES SINAPTICAS Y ACTIVIDAD OSCILATORIA DEL HIPOCAMPO EN UN MODELO IN VIVO DE EA _x000D_ 2. CORRELACIONAR LAS CAPACIDADES DE APRENDIZAJE Y MEMORIA CON LA ACTIVIDAD OSCILATORIA DEL HIPOCAMPO EN NUESTRO MODELO DE RATON CON EA, MEDIANTE PRUEBAS DE COMPORTAMIENTO Y REGISTROS EEG SIMULTANEOS._x000D_ 3. EVALUAR LOS EFECTOS DE LAS MANIPULACIONES FARMACOLOGICAS SOBRE EL CANAL GIRK EN LA ACTIVIDAD SINAPTICA/OSCILATORIA DEL HIPOCAMPO (OBJ. 1) Y EN CAPACIDADES DE APRENDIZAJE Y MEMORIA (OBJ. 2) EN NUESTRO MODELO. _x000D_ 4. ESTUDIAR LA EXPRESION, DISTRIBUCION Y COMPOSICION DE SUBUNIDADES DEL CANAL GIRK EN EL HIPOCAMPO EN NUESTRO MODELO PARA CORRELACIONARLAS CON DATOS FUNCIONALES Y CONDUCTUALES EVALUADOS EN OBJ. 1-3. PARA ELLO SE REALIZARAN QPCR, WESTERN-BLOT E INMUNOHISTOQUIMICA._x000D_ LOS TRATAMIENTOS ACTUALES COLINERGICOS O GLUTAMATERGICOS EN LA EA HAN DEMOSTRADO UN EXITO LIMITADO. PARA RESTAURAR EL BALANCE ENTRE LOS SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION INHIBIDORA Y EXCITADORA, LA REDUCCION DE LA EXCITABILIDAD DE LA RED NEURONAL JUNTO CON UNA MEJORA DE LA RITMICIDAD PUEDE SER UN ENFOQUE MAS PROMETEDOR EN LA EA. TERAPIAS QUE COMBINEN MODULADORES DE LOS DIFERENTES SISTEMAS DE NEUROTRANSMISION DEBERIAN INCLUIR EL SISTEMA INHIBIDOR GABAERGICO. POR TANTO, FARMACOS ANTIEPILEPTICOS TALES COMO LOS ACTIVADORES DE GIRK PODRIAN MEJORAR LOS DEFICITS SINAPTICOS Y COGNITIVOS EN LA EA, LO QUE PERMITIRIA EXPLORAR NUEVAS TERAPIAS EN UN FUTURO PROXIMO. (Spanish)
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The LAST EVIDENCES suggest that, in the temporary stages of the disease of Alzheimer (EA), the PEPTIDO ß-AMILOIDE (Aß) INDURES a DESEQUILIBRIUM BETWEEN the inhibitory and excitatory neurotransmission systems WHY RESULTED IS THE FUNCIONAL ALTERATION OF NEURONAL Networks. THESE ALTERATIONS, WHICH PRESUMABLY LEAD TO EARLY COGNITIVE DETERIORATION AND MEMORY AND LEARNING DEFICITS IN EA, CAN OCCUR AT THE MOLECULAR LEVEL, IN SYNAPSES, IN LOCAL NEURONS AND CIRCUITS, OR IN HIGHER ORDER NEURAL NETWORKS. THIS IS ESPECIALLY IMPORTANT IN THE SEPTOHIPOCAMPAL SYSTEM, WHICH PLAYS A CRITICAL ROLE IN LEARNING AND MEMORY PROCESSES, AND IS ONE OF THE FIRST REGIONS AFFECTED IN EA. HYPERACTIVITY IN THE HIPPOCAMPAL NETWORK HAS RECENTLY BEEN IDENTIFIED AS AN INITIAL EVENT IN EA PATHOGENESIS. HOWEVER, NO COMPREHENSIVE STUDIES HAVE BEEN CARRIED OUT AT THE MOLECULAR OR SYNAPTIC LEVEL OF THE MECHANISMS UNDERLYING THE DEFICIENCIES IN THE ACTIVITY OF THIS NEURAL NETWORK. In THIS FEELING, RECIENTLY OBSERVING THAT THE SOLUBLE TEMPRANE FORMS OF Aß MODIFICE THE GABAERGICA Neurotransmission SEPTOHIPOCAMPAL, WITH THE HIPERACTIVITY OF HIPOCAMPO. In CONCRECTly, we find that the GIRK CANAL CONDUCTANCY (Effectors of GABAB RECEPTORs) as well as the GENIC EXPRESSION OF THE GIRK1, 2 and 4 CANAL SUBUNITIES AGAINST ASSESSMENT. _x000D_ in CONJUNT, these EVIDENCES suggest that the restoration of hippocampal oscillatory ACTIVITY FOR FARMACS THAT IS ON GIRK MUST BE a PROMETED RESEARCH DIANA FOR THE DEVELOPMENT OF EFICIENT TREATMENT IN Preclinical FASES OF THE EA. _x000D_ by TANTO, AS NEXT PASS AND PRINCIPAL OBJECTIVE IN OUR INVESTIGATION we intend to EVALUAR, TO LEVEL OF NEURONAL NATIONS AND COMPORTATION, THE PAPEL OF THE GIRK CANALS IN THE PATOLOGY OF EA using an in-live model. This GENERAL OBJECTIVE WILL MEASURE TO THE SPECIFIC OBJECTIVE OBJECTIVES:_x000D_ 1. Study Synaptic PROPERTY AND Oscillatory ACTIVITY OF HIPOCAMPO IN A LIVE MODEL OF EA _x000D_ 2. Correlate the capacity of apprehending and memory with the oscillating activity of the HIPOCAMPO in our ratton model with EA, through transport tests and SIMULTANEUS EEG REGISTERS._x000D_ 3. EVALUATE THE EFFECTS OF PHARMACOLOGICAL MANIPULATIONS ON THE GIRK CHANNEL ON THE SYNAPTIC/OSCILLATORY ACTIVITY OF THE HIPPOCAMPUS (OBJ. 1) AND IN LEARNING AND MEMORY SKILLS (OBJ. 2) IN OUR MODEL. _x000D_ 4. STUDY THE EXPRESSION, DISTRIBUTION AND COMPOSITION OF GIRK CHANNEL SUBUNITS IN THE HIPPOCAMPUS IN OUR MODEL TO CORRELATE THEM WITH FUNCTIONAL AND BEHAVIORAL DATA EVALUATED IN OBJ. 1-3. QPCR, WESTERN-BLOT and IMMUNOHISTOQUIMICA will be performed._x000D_ Collnergic ACTUAL TREATMENTS OR GLUTAMATERGIC IN THE EA HAVE DEMOSSED A LIMITED EXIT. TO RESTORE THE BALANCE BETWEEN INHIBITORY AND EXCITATORY NEUROTRANSMISSION SYSTEMS, REDUCING EXCITABILITY OF THE NEURAL NETWORK ALONG WITH AN IMPROVEMENT IN RHYTHMICITY CAN BE A MORE PROMISING APPROACH TO EA. THERAPIES THAT COMBINE MODULATORS OF DIFFERENT NEUROTRANSMISSION SYSTEMS SHOULD INCLUDE THE GABAERGICO INHIBITOR SYSTEM. THEREFORE, ANTIEPILEPTIC DRUGS SUCH AS GIRK ACTIVATORS COULD IMPROVE SINAPTIC AND COGNITIVE DEFICITS IN EA, ALLOWING NEW THERAPIES TO BE EXPLORED IN THE NEAR FUTURE. (English)
12 October 2021
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Albacete
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Identifiers
BFU2014-56164-P
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