ERDF — INSERM — Alloc cofin — Eugénie GARNIER (Q3673362)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3673362 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — INSERM — Alloc cofin — Eugénie GARNIER |
Project Q3673362 in France |
Statements
44,149.00 Euro
0 references
89,149.0 Euro
0 references
49.52 percent
0 references
1 October 2015
0 references
31 March 2019
0 references
INSTITUT NATIONAL DE LA SANTE ET DE LA RECHERCHE MEDICALE
0 references
59016
0 references
L hémorragie sous-arachnoïdienne (HSA) appelée plus communément hémorragie méningée (HM) correspond à une issue brutale de sang au sein des espaces sous-arachnoïdiens. L HSA est une affection grave, et son impact socio-économique est majeur puisqu elle touche des sujets jeunes, dont 1/3 des survivants conservent de lourdes séquelles neurologiques. Le principal facteur associé à l importance du handicap post HSA est la survenue d une ischémie cérébrale retardée (ICR). Or, à ce jour, en dépit de plusieurs décennies de recherche, aucune thérapeutique testée chez l homme n a fait la preuve de son efficacité pour réduire l incidence de l ICR. C est ainsi qu est à présent fortement suspecté une dysfonction post HSA de la microcirculation cérébrale pouvant participer à la genèse de l ICR. Notre hypothèse principale est que la présence de sang dans les espaces sous-arachnoïdiens va induire une dysfonction vasculaire, qui va être à l origine d une microthrombose, elle-même responsable d une défaillance microcirculatoire et de la constitution de lésions d ICR. Dans ce contexte, l activation de la coagulation au niveau de la microcirculation par des mécanismes pour l instant méconnus pourrait jouer un rôle clef. Nous nous intéressons plus particulièrement à la voie intrinsèque de la coagulation, ou phase contact, parce que cette voie ne semble pas avoir de fonction dans le maintien de l hémostase chez l homme. C est-à-dire que son inhibition n entraîne pas de saignements, bien qu elle empêche la formation de thrombus dans les artères. Cette particularité est intéressante pour notre projet, car l inhibition de la coagulation est associée à un risque de re-saignement important chez les patients atteint d une HSA. La voie intrinsèque de la coagulation fait intervenir 4 protéines, dont le facteur XII (FXII). Alors qu il n a probablement pas de rôle dans l hémostase, le FXII a une contribution essentielle dans la thrombose. Des études expérimentales ont démontré que des souris déficientes en FXII sont protégées contre la thrombose dans un modèle d ischémie cérébrale. Ces effets protecteurs sont dus à l incapacité de générer correctement de la fibrine dans la microvasculature du tissu ischémié. Ces résultats suggèrent qu une inhibition pharmacologique de l activité du FXII pourrait être une cible thérapeutique pour bloquer la microthrombose survenant à la suite d une HSA. Nous nous proposons donc dans le présent projet : 1. La mise au point d un modèle préclinique de HSA chez la souris 2. L étude sur ce modèle de l implication de l activation du système contact de la coagulation, principalement le rôle du Facteur XII, dans la genèse de l ICR. 3. La mise au point de stratégies qui, en bloquant cette voie de la coagulation, permettent de diminuer l incidence de l ICR et d améliorer in fine les scores comportementaux à distance de l HSA sur notre modèle préclinique. (French)
0 references
Subarachnoid haemorrhage (HSA) more commonly known as meningeal haemorrhage (MH) is a brutal outcome of blood within sub-arachnoid spaces. HSA is a serious condition, and its socio-economic impact is major as it affects young subjects, 1/3 of the survivors retain heavy neurological sequelae. The main factor associated with the importance of post-HSA disability is the occurrence of delayed cerebral ischemia (CRI). However, to date, despite decades of research, no therapeutics tested in humans have demonstrated its effectiveness in reducing the incidence of RCI. Thus, there is now a high suspicion of post-HSA dysfunction of cerebral microcirculation that may be involved in the genesis of ICR. Our main hypothesis is that the presence of blood in subarachnoid spaces will induce vascular dysfunction, which will cause microthrombosis, which is itself responsible for microcirculatory failure and the formation of ICR lesions. In this context, the activation of coagulation at the microcirculation level by currently unknown mechanisms could play a key role. We are particularly interested in the intrinsic pathway of coagulation, or contact phase, because this pathway does not appear to have any function in maintaining hemostase in humans. Inhibition does not result in bleeding, although it prevents thrombus formation in the arteries. This is an interesting feature for our project, as inhibition of coagulation is associated with a significant risk of re-bleeding in patients with HSA. The intrinsic route of coagulation involves 4 proteins, including factor XII (FXII). While it probably has no role in hemostasis, FXII has an essential contribution to thrombosis. Experimental studies have shown that FXII-deficient mice are protected against thrombosis in a brain ischemia model. These protective effects are due to the inability to properly generate fibrin in the microvasculature of ischemic tissue. These results suggest that pharmacological inhibition of FXII activity may be a therapeutic target for blocking microthrombosis following HSA. We therefore propose in this project: 1. Development of a preclinical model of HSA in mice 2. The study of this model of the involvement of the activation of the contact system of coagulation, mainly the role of Factor XII, in the genesis of the ICR. 3. The development of strategies that, by blocking this route of coagulation, reduce the incidence of RCI and ultimately improve the remote behavioral scores of HSA on our preclinical model. (English)
18 November 2021
0.3760271935770918
0 references
Subarachnoidale Blutungen (HSA), die am häufigsten als Meninge Hämorrhagie (MH) bezeichnet werden, entsprechen einem brutalen Blutaustritt innerhalb der subarachnoidalen Räume. Die HSA ist eine schwere Erkrankung und hat erhebliche sozioökonomische Auswirkungen, da sie junge Menschen betrifft, von denen ein Drittel der Überlebenden schwere neurologische Folgen behalten. Der Hauptfaktor für die Bedeutung einer Behinderung nach HSA ist das Auftreten einer verzögerten Hirnischämie (ICR). Trotz jahrzehntelanger Forschung hat sich jedoch bisher keine am Menschen getestete Therapie zur Verringerung der Inzidenz von ICR als wirksam erwiesen. Es besteht nun ein starker Verdacht auf eine post-HSA-Dysfunktion der Hirnmikrozirkulation, die an der ICR-Genese beteiligt sein könnte. Unsere Haupthypothese ist, dass das Vorhandensein von Blut in den subachnoidalen Räumen eine vaskuläre Dysfunktion induzieren wird, die zu einer Mikrothrombose führen wird, die wiederum für einen mikrozirkulativen Versagen und die Bildung von ICR-Verletzungen verantwortlich ist. In diesem Zusammenhang könnte die Aktivierung der Gerinnung auf Mikrozirkulationsebene durch momentan unbekannte Mechanismen eine Schlüsselrolle spielen. Wir interessieren uns insbesondere für den intrinsischen Weg der Gerinnung oder Kontaktphase, weil dieser Weg keine Funktion bei der Aufrechterhaltung der Hämostase beim Menschen zu haben scheint. Das heißt, seine Hemmung führt nicht zu Blutungen, obwohl es die Bildung von Thrombus in den Arterien verhindert. Diese Besonderheit ist für unser Projekt interessant, da die Gerinnungshemmung mit einem hohen Risiko einer erneuten Blutung bei Patienten mit HSA verbunden ist. Der intrinsische Blutgerinnungsweg besteht aus 4 Proteinen, darunter Faktor XII (FXII). Während es wahrscheinlich keine Rolle in der Hämostase hat, hat FXII einen wesentlichen Beitrag zur Thrombose. Experimentelle Studien haben gezeigt, dass FXII-behinderte Mäuse in einem Hirnischämiemodell vor Thrombosen geschützt sind. Diese schützenden Wirkungen sind darauf zurückzuführen, dass es nicht möglich ist, Fibrin in der Mikrovaskulatur des ischämischten Gewebes richtig zu erzeugen. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass eine pharmakologische Hemmung der FXII-Aktivität ein therapeutisches Ziel zur Blockierung der Mikrothrombose nach einer HSA sein könnte. Daher schlagen wir in diesem Projekt vor: 1. Entwicklung eines präklinischen HSA-Modells bei Mäusen 2. Die Studie über dieses Modell der Beteiligung der Aktivierung des Gerinnungskontaktsystems, vor allem die Rolle von Faktor XII, bei der Entstehung der ICR. 3. Entwicklung von Strategien, die durch Blockieren dieses Gerinnungswegs die Inzidenz der ICR verringern und letztlich die HSA-Fernverhaltenswerte in unserem präklinischen Modell verbessern. (German)
1 December 2021
0 references
Subarachnoid hemorragie (HSA), beter bekend als meningeale bloeding (MH) is een brute uitkomst van bloed in sub-arachnoïde ruimtes. HSA is een ernstige aandoening en de sociaal-economische impact ervan is groot omdat het jonge proefpersonen treft, 1/3 van de overlevenden behoudt zware neurologische gevolgen. De belangrijkste factor in verband met het belang van post-HSA invaliditeit is het optreden van vertraagde cerebrale ischemie (CRI). Echter, tot op heden, ondanks decennia van onderzoek, geen enkele therapie getest bij mensen hebben aangetoond zijn effectiviteit in het verminderen van de incidentie van RCI. Zo is er nu een hoog vermoeden van post-HSA disfunctie van cerebrale microcirculatie die betrokken kan zijn bij de ontstaansgeschiedenis van ICR. Onze hoofdhypothese is dat de aanwezigheid van bloed in subarachnoïde ruimtes vasculaire disfunctie zal veroorzaken, die microtrombose zal veroorzaken, die zelf verantwoordelijk is voor microcirculatiefalen en de vorming van ICR-laesies. In dit verband zou de activering van coagulatie op microcirculatieniveau door momenteel onbekende mechanismen een sleutelrol kunnen spelen. We zijn vooral geïnteresseerd in de intrinsieke weg van coagulatie of contactfase, omdat deze weg geen enkele functie lijkt te hebben in het handhaven van Hemostase bij mensen. Remming leidt niet tot bloedingen, hoewel het trombusvorming in de slagaders voorkomt. Dit is een interessante eigenschap voor ons project, omdat remming van coagulatie geassocieerd wordt met een significant risico op re-bloeding bij patiënten met HSA. De intrinsieke coagulatieroute omvat 4 eiwitten, waaronder factor XII (FXII). Hoewel het waarschijnlijk geen rol heeft in hemostase, heeft FXII een essentiële bijdrage aan trombose. Experimentele studies hebben aangetoond dat FXII-deficiënte muizen worden beschermd tegen trombose in een hersenischemiemodel. Deze beschermende effecten zijn te wijten aan het onvermogen om fibrine in de microvasculatuur van ischemisch weefsel goed te genereren. Deze resultaten suggereren dat farmacologische remming van FXII-activiteit een therapeutisch doelwit kan zijn voor het blokkeren van microtrombose na HSA. Daarom stellen wij in dit project het volgende voor: 1. Ontwikkeling van een preklinische HSA-model bij muizen 2. De studie van dit model naar de betrokkenheid van de activering van het contactsysteem van coagulatie, voornamelijk de rol van Factor XII, in de ontstaansgeschiedenis van het ICR. 3. De ontwikkeling van strategieën die, door deze coagulatieroute te blokkeren, de incidentie van RCI verminderen en uiteindelijk de externe gedragsscores van HSA op ons preklinische model verbeteren. (Dutch)
6 December 2021
0 references
L'emorragia subaracnoide (HSA) più comunemente conosciuta come emorragia meningeale (MH) è un risultato brutale di sangue all'interno degli spazi subaracnoidi. HSA è una condizione grave, e il suo impatto socio-economico è importante in quanto colpisce soggetti giovani, 1/3 dei sopravvissuti mantiene pesanti sequele neurologiche. Il fattore principale associato all'importanza della disabilità post-HSA è il verificarsi di ischemia cerebrale ritardata (CRI). Tuttavia, ad oggi, nonostante decenni di ricerca, nessuna terapia testata nell'uomo ha dimostrato la sua efficacia nel ridurre l'incidenza di RCI. Così, c'è ora un alto sospetto di disfunzione post-HSA della microcircolazione cerebrale che può essere coinvolto nella genesi di ICR. La nostra ipotesi principale è che la presenza di sangue negli spazi subaracnoidi induca disfunzione vascolare, che causerà la microtrombosi, che è a sua volta responsabile dell'insufficienza microcircolare e della formazione di lesioni ICR. In questo contesto, l'attivazione della coagulazione a livello di microcircolazione da parte di meccanismi attualmente sconosciuti potrebbe svolgere un ruolo chiave. Siamo particolarmente interessati al percorso intrinseco della coagulazione, o fase di contatto, perché questo percorso non sembra avere alcuna funzione nel mantenere l'Emostasi negli esseri umani. L'inibizione non provoca sanguinamento, anche se previene la formazione di trombo nelle arterie. Questa è una caratteristica interessante per il nostro progetto, in quanto l'inibizione della coagulazione è associata ad un rischio significativo di riemorramento nei pazienti con HSA. La via intrinseca della coagulazione coinvolge 4 proteine, tra cui il fattore XII (FXII). Anche se probabilmente non ha alcun ruolo nella hemostasis, FXII ha un contributo essenziale alla trombosi. Studi sperimentali hanno dimostrato che i topi deficitari di FXII sono protetti contro la trombosi in un modello di ischemia cerebrale. Questi effetti protettivi sono dovuti all'incapacità di generare correttamente fibrina nella microvascolatura del tessuto ischemico. Questi risultati suggeriscono che l'inibizione farmacologica dell'attività FXII può essere un obiettivo terapeutico per bloccare la microtrombosi dopo HSA. In questo progetto proponiamo pertanto: 1. Sviluppo di un modello preclinico di HSA nei topi 2. Lo studio di questo modello di coinvolgimento dell'attivazione del sistema di contatto della coagulazione, principalmente il ruolo del fattore XII, nella genesi dell'ICR. 3. Lo sviluppo di strategie che, bloccando questa via di coagulazione, riducono l'incidenza di RCI e, infine, migliorano i punteggi comportamentali remoti di HSA sul nostro modello preclinico. (Italian)
13 January 2022
0 references
La hemorragia subaracnoidea (HSA) más comúnmente conocida como hemorragia meningeal (MH) es un resultado brutal de la sangre dentro de los espacios subaracnoideos. La HSA es una condición grave, y su impacto socioeconómico es mayor, ya que afecta a sujetos jóvenes, 1/3 de los supervivientes conservan fuertes secuelas neurológicas. El principal factor asociado a la importancia de la discapacidad post-HSA es la ocurrencia de isquemia cerebral retardada (IRC). Sin embargo, hasta la fecha, a pesar de décadas de investigación, ninguna terapéutica probada en humanos ha demostrado su eficacia en la reducción de la incidencia de ICR. Por lo tanto, ahora hay una alta sospecha de disfunción post-HSA de la microcirculación cerebral que puede estar involucrado en la génesis del ICR. Nuestra hipótesis principal es que la presencia de sangre en los espacios subaracnoideos inducirá disfunción vascular, lo que causará microtrombosis, la cual es a su vez responsable del fracaso microcirculador y de la formación de lesiones ICR. En este contexto, la activación de la coagulación a nivel de microcirculación por mecanismos actualmente desconocidos podría desempeñar un papel clave. Estamos particularmente interesados en la vía intrínseca de la coagulación, o fase de contacto, porque esta vía no parece tener ninguna función en el mantenimiento de Hemostase en los seres humanos. La inhibición no produce sangrado, aunque previene la formación de trombos en las arterias. Esta es una característica interesante para nuestro proyecto, ya que la inhibición de la coagulación se asocia con un riesgo significativo de re-sangrado en pacientes con ASH. La vía intrínseca de coagulación involucra 4 proteínas, incluyendo el factor XII (FXII). Aunque probablemente no tenga ningún papel en la hemostasia, FXII tiene una contribución esencial a la trombosis. Estudios experimentales han demostrado que los ratones con deficiencia de FXII están protegidos contra la trombosis en un modelo de isquemia cerebral. Estos efectos protectores se deben a la incapacidad de generar adecuadamente fibrina en la microvasculatura del tejido isquémico. Estos resultados sugieren que la inhibición farmacológica de la actividad FXII puede ser una diana terapéutica para bloquear la microtrombosis después de la HSA. Por lo tanto, proponemos en este proyecto: 1. Desarrollo de un modelo preclínico de HSA en ratones 2. El estudio de este modelo de implicación de la activación del sistema de contacto de coagulación, principalmente el papel del Factor XII, en la génesis del ICR. 3. El desarrollo de estrategias que, al bloquear esta vía de coagulación, reducen la incidencia de ICR y, en última instancia, mejoran las puntuaciones conductuales remotas de HSA en nuestro modelo preclínico. (Spanish)
14 January 2022
0 references
Subarachnoidne hemorraagia (HSA), mida tuntakse sagedamini kui meningeaalne verejooks (MH), on vere brutaalne tulemus sub-arahhnoidsetes ruumides. HSA on tõsine seisund ja selle sotsiaal-majanduslik mõju on suur, sest see mõjutab noori, 1/3 ellujäänutest säilitavad rasked neuroloogilised tagajärjed. Peamine tegur, mis on seotud HSA-järgse puude olulisusega, on aju isheemia hilinemine (CRI). Kuid vaatamata aastakümnetepikkusele uuringutele ei ole ükski inimesel uuritud ravimeetod näidanud oma tõhusust RCI esinemissageduse vähendamisel. Seega on nüüd suur kahtlus aju mikrotsirkulatsiooni HSA-järgse düsfunktsiooni suhtes, mis võib olla seotud ICR tekkega. Meie peamine hüpotees on, et vere olemasolu subarachnoidses ruumis põhjustab veresoonte düsfunktsiooni, mis põhjustab mikrotromboosi, mis ise vastutab mikrovereringepuudulikkuse ja ICR-i kahjustuste tekkimise eest. Selles kontekstis võib võtmerolli mängida hüübimise aktiveerimine mikrotsirkulatsiooni tasandil praegu tundmatute mehhanismide abil. Me oleme eriti huvitatud hüübimis- või kontaktfaasi olemuslikust rajast, sest sellel rajal ei näi olevat mingit funktsiooni inimese hemostaasi säilitamisel. Inhibeerimine ei põhjusta verejooksu, kuigi see takistab trombide teket arterites. See on meie projekti jaoks huvitav omadus, kuna hüübimise pärssimine on seotud märkimisväärse riskiga vereringe taasverejooksuks HSA-ga patsientidel. Hüübimisviis hõlmab 4 valku, sealhulgas XII faktorit (FXII). Kuigi see ilmselt ei ole rolli hemostaasi, FXII on oluline panus tromboosi. Eksperimentaalsed uuringud on näidanud, et FXII-puudulikkusega hiired on aju isheemiamudelil tromboosi eest kaitstud. Need kaitsvad toimed on tingitud võimetusest tekitada fibriini isheemilise koe mikrovaskulatuuris. Need tulemused näitavad, et FXII aktiivsuse farmakoloogiline inhibeerimine võib olla terapeutiline eesmärk mikrotromboosi blokeerimisel pärast HSA-d. Seetõttu teeme käesolevas projektis ettepaneku: 1. HSA prekliinilise mudeli väljatöötamine hiirtel 2. Selle mudeli uuring koagulatsiooni kontaktsüsteemi aktiveerimise kohta, peamiselt XII faktori roll varude muutuse aruande tekkes. 3. Strateegiate väljatöötamine, mis blokeerides seda hüübimisviisi, vähendavad RCI esinemissagedust ja parandavad lõpuks HSA kaugkäitumist meie prekliinilises mudelis. (Estonian)
11 August 2022
0 references
Subarachnoidinis kraujavimas (HSA), dažniau vadinamas meninginiu kraujavimu (MH), yra brutalus kraujo rezultatas subarachnoidinėse erdvėse. HSA yra rimta būklė, o jos socialinis ir ekonominis poveikis yra didelis, nes jis paveikia jaunus dalykus, 1/3 išgyvenusių asmenų išlaiko sunkias neurologines pasekmes. Pagrindinis veiksnys, susijęs su neįgalumo po HSA svarba, yra uždelstos smegenų išemijos (CRI) atsiradimas. Tačiau iki šiol, nepaisant dešimtmečių mokslinių tyrimų, nė vienas žmonėms išbandytas gydymas neparodė jo veiksmingumo mažinant RCI paplitimą. Taigi, dabar yra didelis įtarimas dėl po HSA atsiradusios smegenų mikrocirkuliacijos disfunkcijos, kuri gali būti susijusi su ICR geneze. Mūsų pagrindinė hipotezė yra ta, kad kraujo buvimas subarachnoidinėse erdvėse sukels kraujagyslių disfunkciją, kuri sukels mikrotrombozę, kuri pati yra atsakinga už mikrocirkuliacijos nepakankamumą ir ICR pažeidimų susidarymą. Šiomis aplinkybėmis pagrindinį vaidmenį galėtų atlikti krešėjimo mikrocirkuliacijos lygmeniu aktyvinimas taikant šiuo metu nežinomus mechanizmus. Mus ypač domina vidinis koaguliacijos kelias arba kontaktinė fazė, nes atrodo, kad šis kelias neturi jokios funkcijos palaikyti hemostazę žmonėms. Slopinimas nesukelia kraujavimo, nors jis apsaugo nuo trombų susidarymo arterijose. Tai įdomus mūsų projekto bruožas, nes krešėjimo slopinimas yra susijęs su didele pakartotinio kraujavimo rizika pacientams, sergantiems HSA. Pagrindinis krešėjimo būdas apima 4 baltymus, įskaitant XII faktorių (FXII). Nors jis tikriausiai neturi jokio vaidmens hemostazėje, FXII turi esminį indėlį į trombozę. Eksperimentiniai tyrimai parodė, kad pelių FXII trūkumas yra apsaugotas nuo trombozės smegenų išemijos modelyje. Šis apsauginis poveikis atsiranda dėl nesugebėjimo tinkamai generuoti fibrino išeminio audinio mikrovaskultūroje. Šie rezultatai rodo, kad farmakologinis FXII aktyvumo slopinimas gali būti gydomasis mikrotrombozės blokavimas po HSA. Todėl šiame projekte siūlome: 1. Ikiklinikinio HSA modelio kūrimas pelėms 2. Šio krešėjimo kontaktinės sistemos aktyvinimo modelio tyrimas, daugiausia XII faktoriaus vaidmuo ICR genezėje. 3. Strategijų, kurios blokuoja šį krešėjimo kelią, kūrimas sumažina RCI dažnį ir galiausiai pagerina HSA nuotolinio elgesio balus mūsų ikiklinikiniame modelyje. (Lithuanian)
11 August 2022
0 references
Subarahnoidno krvarenje (HSA) poznatije kao meningealno krvarenje (MH) brutalan je ishod krvi unutar subarachnoidnih prostora. HSA je ozbiljno stanje, a njezin društveno-gospodarski učinak je velik jer utječe na mlade ispitanike, 1/3 preživjelih zadržava teške neurološke posljedice. Glavni čimbenik povezan s važnošću invalidnosti nakon HSA-e je pojava odgođene cerebralne ishemije (CRI). Međutim, do danas, unatoč desetljećima istraživanja, nijedan terapeutski lijek testiran na ljudima nije pokazao svoju učinkovitost u smanjenju incidencije RCI-ja. Dakle, sada postoji velika sumnja na post-HSA disfunkciju cerebralne mikrocirkulacije koja može biti uključena u genezu ICR-a. Naša glavna hipoteza je da će prisutnost krvi u subarahnoidnim prostorima izazvati disfunkciju krvnih žila, što će uzrokovati mikrotrombozu, koja je sama odgovorna za zatajenje mikrocirkulacije i stvaranje ICR lezija. U tom kontekstu, aktivacija koagulacije na razini mikrocirkulacije pomoću trenutačno nepoznatih mehanizama mogla bi imati ključnu ulogu. Posebno nas zanima intrinzični put koagulacije ili kontaktna faza, jer se čini da ovaj put nema nikakvu funkciju u održavanju hemostaze kod ljudi. Inhibicija ne rezultira krvarenjem, iako sprječava stvaranje tromba u arterijama. To je zanimljiva značajka za naš projekt, jer je inhibicija koagulacije povezana sa značajnim rizikom od ponovnog krvarenja u bolesnika s HSA. Intrinzični put koagulacije uključuje 4 proteina, uključujući faktor XII (FXII). Iako vjerojatno nema ulogu u hemostazi, FXII ima bitan doprinos trombozi. Eksperimentalna ispitivanja pokazala su da su miševi s manjkom FXII zaštićeni od tromboze u modelu ishemije mozga. Ti zaštitni učinci posljedica su nemogućnosti pravilnog stvaranja fibrina u mikrovaskulaturi ishemijskog tkiva. Ti rezultati ukazuju na to da farmakološka inhibicija FXII aktivnosti može biti terapijski cilj za blokiranje mikrotromboze nakon HSA. Stoga u ovom projektu predlažemo sljedeće: 1. Razvoj pretkliničkog modela HSA u miševa 2. Proučavanje ovog modela uključivanja aktivacije kontaktnog sustava koagulacije, uglavnom uloge faktora XII, u genezi ICR-a. 3. Razvoj strategija koje, blokirajući ovaj put koagulacije, smanjuju incidenciju RCI-ja i u konačnici poboljšavaju udaljene rezultate ponašanja HSA na našem pretkliničkom modelu. (Croatian)
11 August 2022
0 references
Η υποαραχνοειδής αιμορραγία (HSA) είναι μια βάναυση έκβαση του αίματος μέσα σε υπο-αραχνοειδικούς χώρους. Η HSA είναι μια σοβαρή κατάσταση και ο κοινωνικοοικονομικός αντίκτυπός της είναι σημαντικός καθώς επηρεάζει νεαρά άτομα, το 1/3 των επιζώντων διατηρεί βαριές νευρολογικές συνέπειες. Ο κύριος παράγοντας που συνδέεται με τη σημασία της αναπηρίας μετά την HSA είναι η εμφάνιση καθυστερημένης εγκεφαλικής ισχαιμίας (CRI). Ωστόσο, μέχρι σήμερα, παρά τις δεκαετίες έρευνας, καμία θεραπευτική αγωγή στον άνθρωπο δεν έχει αποδείξει την αποτελεσματικότητά της στη μείωση της συχνότητας εμφάνισης του RCI. Έτσι, υπάρχει τώρα μια μεγάλη υποψία για μετα-HSA δυσλειτουργία της εγκεφαλικής μικροκυκλοφορίας που μπορεί να εμπλέκεται στη γένεση του ICR. Η κύρια υπόθεση μας είναι ότι η παρουσία αίματος σε υποαραχνοειδείς χώρους θα προκαλέσει αγγειακή δυσλειτουργία, η οποία θα προκαλέσει μικροθρομβώσεις, η οποία είναι υπεύθυνη για την μικροκυκλοφορία και το σχηματισμό βλαβών ICR. Στο πλαίσιο αυτό, η ενεργοποίηση της πήξης σε επίπεδο μικροκυκλοφορίας από άγνωστους σήμερα μηχανισμούς θα μπορούσε να διαδραματίσει βασικό ρόλο. Ενδιαφερόμαστε ιδιαίτερα για την εγγενή πορεία της πήξης, ή της φάσης επαφής, επειδή αυτή η οδός δεν φαίνεται να έχει καμία λειτουργία στη διατήρηση της Ημοστάσης στους ανθρώπους. Η αναστολή δεν οδηγεί σε αιμορραγία, αν και αποτρέπει το σχηματισμό θρόμβου στις αρτηρίες. Αυτό είναι ένα ενδιαφέρον χαρακτηριστικό για το έργο μας, καθώς η αναστολή της πήξης συνδέεται με σημαντικό κίνδυνο επαναιμάτωσης σε ασθενείς με HSA. Η εγγενής οδός πήξης περιλαμβάνει 4 πρωτεΐνες, συμπεριλαμβανομένου του παράγοντα XII (FXII). Ενώ πιθανώς δεν έχει κανένα ρόλο στην αιμόσταση, το FXII έχει ουσιαστική συμβολή στη θρόμβωση. Πειραματικές μελέτες έχουν δείξει ότι τα ποντίκια που παρουσιάζουν έλλειψη FXII προστατεύονται από τη θρόμβωση σε ένα μοντέλο ισχαιμίας του εγκεφάλου. Αυτά τα προστατευτικά αποτελέσματα οφείλονται στην αδυναμία σωστής παραγωγής ινώδους στο μικροαγγειακό σύστημα του ισχαιμικού ιστού. Τα αποτελέσματα αυτά υποδηλώνουν ότι η φαρμακολογική αναστολή της δραστικότητας του FXII μπορεί να είναι θεραπευτικός στόχος για την παρεμπόδιση της μικροθρομβώσεως μετά από HSA. Ως εκ τούτου, προτείνουμε σε αυτό το σχέδιο: 1. Ανάπτυξη προκλινικού μοντέλου HSA σε ποντίκια 2. Η μελέτη αυτού του μοντέλου της εμπλοκής της ενεργοποίησης του συστήματος επαφής της πήξης, κυρίως του ρόλου του παράγοντα XII, στη γένεση του ICR. 3. Η ανάπτυξη στρατηγικών που, εμποδίζοντας αυτή την οδό πήξης, μειώνουν την επίπτωση του RCI και τελικά βελτιώνουν τις απομακρυσμένες βαθμολογίες συμπεριφοράς της HSA στο προκλινικό μας μοντέλο. (Greek)
11 August 2022
0 references
Subarachnoidné krvácanie (HSA) častejšie známe ako meningeálne krvácanie (MH) je brutálny výsledok krvi v subarachnoidných priestoroch. HSA je vážny stav a jeho sociálno-ekonomický vplyv je veľký, pretože postihuje mladých jedincov, 1/3 ľudí, ktorí prežili, si zachovávajú ťažké neurologické následky. Hlavným faktorom spojeným s významom postihnutia post-HSA je výskyt oneskorenej cerebrálnej ischémie (CRI). K dnešnému dňu, napriek desaťročiam výskumu, žiadna liečba testovaná u ľudí nepreukázala svoju účinnosť pri znižovaní výskytu RCI. Preto je teraz vysoké podozrenie na post-HSA dysfunkciu mozgovej mikrocirkulácie, ktorá môže byť zapojená do genézy ICR. Naša hlavná hypotéza je, že prítomnosť krvi v subarachnoidných priestoroch vyvolá vaskulárnu dysfunkciu, ktorá spôsobí mikrotrombózu, ktorá je sama zodpovedná za mikrocirkulárne zlyhanie a tvorbu ICR lézií. V tejto súvislosti by mohla zohrávať kľúčovú úlohu aktivácia koagulácie na úrovni mikrocirkulácie prostredníctvom v súčasnosti neznámych mechanizmov. Zaujíma nás najmä vnútorná cesta koagulácie alebo kontaktná fáza, pretože táto cesta zrejme nemá žiadnu funkciu pri udržiavaní Hemostase u ľudí. Inhibícia nevedie ku krvácaniu, hoci zabraňuje tvorbe trombu v tepnách. To je zaujímavá vlastnosť pre náš projekt, pretože inhibícia koagulácie je spojená s významným rizikom opätovného krvácania u pacientov s HSA. Vnútorná cesta koagulácie zahŕňa 4 proteíny vrátane faktora XII (FXII). Hoci pravdepodobne nemá žiadnu úlohu v hemostáze, FXII má zásadný prínos k trombóze. Experimentálne štúdie ukázali, že myši s nedostatkom FXII sú chránené pred trombózou v modeli ischémie mozgu. Tieto ochranné účinky sú spôsobené neschopnosťou správne vytvárať fibrín v mikrovaskulatúre ischemického tkaniva. Tieto výsledky naznačujú, že farmakologická inhibícia aktivity FXII môže byť terapeutickým cieľom blokovania mikrotrombózy po HSA. Preto v tomto projekte navrhujeme: 1. Vývoj predklinického modelu HSA u myší 2. Štúdia tohto modelu zapojenia aktivácie kontaktného systému koagulácie, najmä úloha faktora XII, v genéze ICR. 3. Vývoj stratégií, ktoré blokovaním tejto cesty koagulácie, znižujú výskyt RCI a nakoniec zlepšujú vzdialené skóre správania HSA na našom predklinickom modeli. (Slovak)
11 August 2022
0 references
Subarachnoidinen verenvuoto (HSA) tunnetaan yleisemmin nimellä meningeaalinen verenvuoto (MH) on raju veritulos ala-arachnoidisissa tiloissa. HSA on vakava sairaus, ja sen sosioekonominen vaikutus on merkittävä, koska se vaikuttaa nuoriin, 1/3 eloonjääneistä säilyttää raskaita neurologisia jälkiseurauksia. Tärkein tekijä, joka liittyy HSA-vamman merkitykseen, on viivästyneen aivoiskemian (CRI) esiintyminen. Vuosikymmenten tutkimuksesta huolimatta yksikään ihmisillä testattu hoito ei kuitenkaan ole osoittanut sen tehoa RCI:n esiintyvyyden vähentämisessä. Näin ollen on olemassa suuri epäily aivojen mikroverenkierron jälkeisestä HSA:n toimintahäiriöstä, joka voi liittyä ICR:n syntyperään. Tärkein hypoteesi on, että veren läsnäolo subarachnoid-tiloissa aiheuttaa verisuonten toimintahäiriöitä, jotka aiheuttavat mikrotromboosia, joka itse on vastuussa mikroverenkiertohäiriöstä ja ICR-vaurioiden muodostumisesta. Tässä yhteydessä tällä hetkellä tuntemattomilla mekanismeilla hyytymisen aktivoiminen mikroverenkiertotasolla voisi olla keskeisessä asemassa. Olemme erityisen kiinnostuneita luontaisesta hyytymistiestä tai kosketusvaiheesta, koska tällä polulla ei näytä olevan mitään tehtävää Hemostaasin ylläpitämisessä ihmisissä. Esto ei aiheuta verenvuotoa, vaikka se ehkäisee veritulpan muodostumista valtimoissa. Tämä on mielenkiintoinen piirre projektissamme, sillä hyytymishäiriön estämiseen liittyy merkittävä riski verenvuodon uusiutumisesta HSA-potilailla. Luontaiseen hyytymisreittiin kuuluu 4 proteiinia, mukaan lukien tekijä XII (FXII). Vaikka sillä ei todennäköisesti ole mitään roolia hemostaasissa, FXII: llä on olennainen vaikutus tromboosiin. Kokeelliset tutkimukset ovat osoittaneet, että FXII-puutos hiirillä on suojattu tromboosilta aivojen iskemiamallissa. Nämä suojaavat vaikutukset johtuvat kyvyttömyydestä tuottaa fibriinia iskeemisen kudoksen mikrovaskulatyypeissä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että FXII-aktiivisuuden farmakologinen estyminen voi olla terapeuttinen kohde mikrotromboosin estämisessä HSA:n jälkeen. Tämän vuoksi ehdotamme tässä hankkeessa seuraavaa: 1. HSA:n prekliinisen mallin kehittäminen hiirille 2. Tutkimus tämän mallin osallistumisesta kosketusjärjestelmän hyytymisjärjestelmän, pääasiassa tekijä XII:n rooliin, ICR:n syntyhistoriaan. 3. Kehitetään strategioita, jotka estämällä tämän hyytymisreitin, vähentävät RCI: n ilmaantuvuutta ja lopulta parantavat HSA: n etäkäyttäytymistä prekliinisessä mallissamme. (Finnish)
11 August 2022
0 references
Krwotok podpajęczynówkowy (HSA) powszechnie znany jako krwotok meningowy (MH) jest brutalnym wynikiem krwi w przestrzeniach podpajęczynówkowych. HSA jest poważnym schorzeniem, a jego skutki społeczno-gospodarcze są poważne, ponieważ dotykają młodych uczestników, 1/3 osób, które przeżyły, zachowuje ciężkie następstwa neurologiczne. Głównym czynnikiem związanym ze znaczeniem niepełnosprawności po HSA jest występowanie opóźnionej niedokrwienia mózgu (CRI). Jednak do tej pory, pomimo dziesięcioleci badań, nie wykazano skuteczności leczenia badanego u ludzi w zmniejszaniu częstości występowania RCI. W związku z tym istnieje obecnie wysokie podejrzenie wystąpienia zaburzeń mikrokrążenia mózgu po HSA, które mogą być zaangażowane w genezę ICR. Nasza główna hipoteza jest taka, że obecność krwi w przestrzeniach podpajęczynówkowych wywoła dysfunkcję naczyń, co spowoduje mikrozakrzepicę, która sama jest odpowiedzialna za niewydolność mikrokrążenia i powstawanie zmian ICR. W tym kontekście kluczową rolę może odegrać uruchomienie krzepnięcia na poziomie mikrokrążenia za pomocą obecnie nieznanych mechanizmów. Jesteśmy szczególnie zainteresowani wewnętrzną ścieżką koagulacji lub fazy kontaktu, ponieważ ta ścieżka nie wydaje się pełnić żadnej funkcji w utrzymaniu hemostazy u ludzi. Hamowanie nie powoduje krwawienia, chociaż zapobiega powstawaniu zakrzepów w tętnicach. Jest to interesująca cecha naszego projektu, ponieważ hamowanie krzepnięcia wiąże się ze znacznym ryzykiem ponownego krwawienia u pacjentów z HSA. Właściwa droga krzepnięcia obejmuje 4 białka, w tym czynnik XII (FXII). Chociaż prawdopodobnie nie ma roli w hemostazie, FXII ma istotny wkład w zakrzepicę. Badania eksperymentalne wykazały, że myszy z niedoborem FXII są chronione przed zakrzepicą w modelu niedokrwienia mózgu. Te działania ochronne wynikają z niezdolności do prawidłowego wytwarzania fibryny w mikronaczyniowej tkance niedokrwiennej. Wyniki te sugerują, że farmakologiczne hamowanie aktywności FXII może być celem terapeutycznym blokowania mikrozakrzepicy po HSA. W związku z tym proponujemy w tym projekcie: 1. Opracowanie przedklinicznego modelu HSA u myszy 2. Badanie tego modelu zaangażowania w aktywację systemu kontaktowego krzepnięcia, głównie roli czynnika XII, w genezie ICR. 3. Opracowanie strategii, które blokując tę drogę krzepnięcia, zmniejszają częstość występowania RCI i ostatecznie poprawiają zdalne wyniki behawioralne HSA na naszym przedklinicznym modelu. (Polish)
11 August 2022
0 references
Subarachnoid haemorrhage (HSA), ismertebb nevén meningealis vérzés (MH) a vér brutális kimenetele a szubarachnoid terekben. A HSA súlyos állapot, társadalmi-gazdasági hatása jelentős, mivel fiatal alanyokat érint, a túlélők 1/3-a súlyos neurológiai következményeket tart fenn. A HSA utáni fogyatékosság fontosságához kapcsolódó fő tényező a késleltetett agyi ischaemia (CRI) előfordulása. Mindeddig azonban a több évtizedes kutatások ellenére az embereken végzett terápiás vizsgálatok nem igazolták hatékonyságát az RCI előfordulásának csökkentésében. Így most nagy a gyanúja a poszt-HSA diszfunkciónak az agyi mikrocirkulációban, amely szerepet játszhat az ICR keletkezésében. Fő hipotézisünk az, hogy a vér jelenléte a szubarachnoid terekben érrendszeri diszfunkciót okoz, ami mikrotrombózist okoz, amely maga is felelős a mikrocirkulációs elégtelenségért és az ICR elváltozások kialakulásáért. Ebben az összefüggésben kulcsfontosságú szerepet játszhat a koaguláció mikrocirkuláció szintjén történő aktiválása a jelenleg ismeretlen mechanizmusok révén. Különösen érdekel a véralvadási vagy érintkezési fázis belső útja, mert úgy tűnik, ennek az útnak nincs semmilyen funkciója a Hemostase emberi életben való fenntartásában. A gátlás nem vezet vérzéshez, bár megakadályozza a trombus kialakulását az artériákban. Ez egy érdekes tulajdonság a projektünk számára, mivel a véralvadás gátlása a HSA-ban szenvedő betegeknél az ismételt vérzés jelentős kockázatával jár. A belső véralvadási útvonal 4 fehérjét foglal magában, beleértve a XII-es faktort (FXII). Bár valószínűleg nincs szerepe a hemosztázisban, az FXII alapvetően hozzájárul a trombózishoz. Kísérleti vizsgálatok kimutatták, hogy az FXII-hiányos egerek védettek a trombózis ellen az agy ischaemia modelljében. Ezek a védőhatások annak köszönhetők, hogy nem képesek megfelelően előállítani a fibrint az ischaemiás szövetek mikrovaszkulációjában. Ezek az eredmények arra utalnak, hogy az FXII-aktivitás farmakológiai gátlása terápiás cél lehet a mikrotrombózis blokkolására a HSA-t követően. Ezért ebben a projektben a következőket javasoljuk: 1. A HSA preklinikai modelljének kifejlesztése egerekben 2. Ennek a modellnek a tanulmánya az alvadási kontaktrendszer aktiválásának bevonásáról, elsősorban a XII-es faktornak az ICR keletkezésében betöltött szerepéről. 3. Olyan stratégiák kidolgozása, amelyek az alvadási útvonal blokkolásával csökkentik az RCI előfordulását, és végső soron javítják a HSA távoli viselkedési pontszámait a preklinikai modellünkön. (Hungarian)
11 August 2022
0 references
Subarachnoidové krvácení (HSA) je brutálním výsledkem krve v subarachnoidních prostorech. HSA je vážný stav a její sociálně-ekonomický dopad je významný, protože postihuje mladé subjekty, 1/3 přeživších si zachovává těžké neurologické následky. Hlavním faktorem spojeným s významem post-HSA postižení je výskyt zpožděné mozkové ischemie (CRI). Navzdory desetiletím výzkumu však dosud žádná terapeutika testovaná na lidech neprokázala svou účinnost při snižování výskytu RCI. Nyní existuje vysoké podezření na post-HSA dysfunkci mozkové mikrocirkulace, která může být zapojena do geneze ICR. Naší hlavní hypotézou je, že přítomnost krve v subarachnoidních prostorech vyvolá cévní dysfunkci, která způsobí mikrotrombózu, která je sama zodpovědná za mikrocirkulační selhání a tvorbu lézí ICR. V této souvislosti by mohla hrát klíčovou úlohu aktivace koagulace na úrovni mikrocirkulace pomocí v současnosti neznámých mechanismů. Zajímá nás zejména vnitřní cesta koagulace nebo kontaktní fáze, protože tato cesta zřejmě nemá žádnou funkci při udržování hemostázy u lidí. Inhibice nevede ke krvácení, i když zabraňuje tvorbě trombu v tepnách. To je pro náš projekt zajímavým rysem, protože inhibice koagulace je spojena se značným rizikem opětovného krvácení u pacientů s HSA. Vnitřní cesta koagulace zahrnuje 4 proteiny, včetně faktoru XII (FXII). I když to pravděpodobně nemá žádnou roli v hemostáze, FXII má zásadní přínos k trombóze. Experimentální studie ukázaly, že myši s nedostatkem FXII jsou chráněny před trombózou v modelu mozkové ischemie. Tyto ochranné účinky jsou způsobeny neschopností správně generovat fibrin v mikrovaskulaturě ischemické tkáně. Tyto výsledky naznačují, že farmakologická inhibice aktivity FXII může být terapeutickým cílem blokování mikrotrombózy po HSA. Proto v tomto projektu navrhujeme: 1. Vývoj preklinického modelu HSA u myší 2. Studie tohoto modelu zapojení aktivace kontaktního systému koagulace, zejména role faktoru XII, v genezi ICR. 3. Vývoj strategií, které blokováním této cesty koagulace snižují výskyt RCI a nakonec zlepšují vzdálené behaviorální skóre HSA na našem preklinickém modelu. (Czech)
11 August 2022
0 references
Subarachnoid asiņošana (HSA) vairāk pazīstams kā meningeal hemorāģija (MH) ir brutāls rezultāts asins sub-arachnoid telpās. HSA ir nopietns stāvoklis, un tās sociālekonomiskā ietekme ir būtiska, jo tā skar jaunus subjektus, 1/3 no izdzīvojušajiem saglabā smagas neiroloģiskas sekas. Galvenais faktors, kas saistīts ar post-HSA invaliditātes nozīmi, ir aizkavētas smadzeņu išēmijas (CRI) rašanās. Tomēr līdz šim, neraugoties uz gadu desmitiem veikto pētījumu, neviens no cilvēkiem pārbaudītajiem terapeitiskajiem līdzekļiem nav pierādījis savu efektivitāti RCI sastopamības samazināšanā. Tādējādi tagad pastāv lielas aizdomas par smadzeņu mikrocirkulācijas pēc HSA disfunkciju, kas var būt iesaistīta ICR ģenēzi. Mūsu galvenā hipotēze ir tāda, ka asins klātbūtne subarachnoid telpās izraisīs asinsvadu disfunkciju, kas izraisīs mikrotrombozi, kas pati ir atbildīga par mikrocirkulācijas neveiksmi un ICR bojājumu veidošanos. Šajā sakarā būtiska nozīme varētu būt koagulācijas aktivizēšanai mikrocirkulācijas līmenī, izmantojot pašlaik nezināmus mehānismus. Mēs esam īpaši ieinteresēti iekšējā koagulācijas ceļā vai kontakta fāzē, jo šim ceļam, šķiet, nav nekādas funkcijas Hemostāzes uzturēšanā cilvēkiem. Inhibīcija neizraisa asiņošanu, lai gan tā novērš trombu veidošanos artērijās. Šī ir interesanta iezīme mūsu projektam, jo koagulācijas inhibīcija ir saistīta ar ievērojamu atkārtotas asiņošanas risku pacientiem ar HSA. Raksturīgais koagulācijas ceļš ietver 4 olbaltumvielas, tostarp XII faktoru (FXII). Lai gan tam, iespējams, nav nozīmes hemostāzi, FXII ir būtisks ieguldījums trombozē. Eksperimentālie pētījumi ir parādījuši, ka FXII deficīta peles ir aizsargātas pret trombozi smadzeņu išēmijas modelī. Šie aizsargājošie efekti ir saistīti ar nespēju pareizi ģenerēt fibrīnu išēmisko audu mikrovaskultūrā. Šie rezultāti liecina, ka FXII aktivitātes farmakoloģiskā inhibīcija var būt terapeitisks mērķis mikrotrombozes bloķēšanai pēc HSA. Tāpēc mēs šajā projektā ierosinām: 1. HSA preklīniskā modeļa izstrāde pelēm 2. Pētījums par šī koagulācijas kontaktsistēmas aktivizēšanas modeļa iesaistīšanu, galvenokārt XII faktora lomu ICR ģenēzi. 3. Stratēģiju izstrāde, kas, bloķējot šo koagulācijas ceļu, samazina RCI sastopamību un galu galā uzlabo HSA attālinātos uzvedības rādītājus mūsu preklīniskajā modelī. (Latvian)
11 August 2022
0 references
Is toradh brúidiúil ar fhuil laistigh de spásanna fo-arachnoid é haemorrhage fo-arachnoid (HSA) ar a dtugtar níos coitianta ná fuil. Is coinníoll tromchúiseach é HSA, agus is mór an tionchar socheacnamaíoch atá aige toisc go mbíonn tionchar aige ar ábhair óga, coinníonn 1/3 de na marthanóirí sequelae troma néareolaíoch. Is é an príomhfhachtóir a bhaineann leis an tábhacht a bhaineann le míchumas iar-HSA go dtarlaíonn ischemia ceirbreach moillithe (CRI). Mar sin féin, go dtí seo, in ainneoin na mblianta taighde, níor léirigh aon theiripí a tástáladh i ndaoine a éifeachtacht maidir le minicíocht RCI a laghdú. Dá bhrí sin, tá amhras ard ann anois maidir le mífheidhmiú iar-HSA de mhicreachiorclú ceirbreach a d’fhéadfadh a bheith páirteach i genesis ICR. Is é ár bpríomh-hipitéis ná go spreagfaidh láithreacht fola i spásanna subarachnoid mífheidhmiú soithíoch, rud a chuirfidh le microthrombosis, atá freagrach as cliseadh micrea-imshruthaithe agus as loit ICR a fhoirmiú. Sa chomhthéacs sin, d’fhéadfadh ról lárnach a bheith ag gníomhachtú téachtaithe ar leibhéal an mhicreachiorclaithe trí shásraí anaithnide faoi láthair. Tá suim ar leith againn i gconair intreach an téachta, nó sa chéim teagmhála, toisc nach cosúil go bhfuil aon fheidhm ag an gcosán seo chun hemostase i ndaoine a chothabháil. Ní bhíonn fuiliú mar thoradh ar chosc, cé go gcuireann sé cosc ar fhoirmiú thrombus sna hartairí. Is gné shuimiúil é seo dár dtionscadal, toisc go mbaineann cosc ar théachtadh le baol suntasach ath-bleeding in othair le HSA. Tá 4 phróitéin i gceist le bealach intreach an téachta, lena n-áirítear fachtóir XII (FXii). Cé nach dócha go bhfuil aon ról aige i hemostasis, tá rannchuidiú riachtanach ag FXii le thrombosis. Léirigh staidéir thurgnamhacha go bhfuil lucha easnamhacha FXii cosanta i gcoinne trombosis i samhail ischemia inchinn. Tá na héifeachtaí cosanta seo mar gheall ar an neamhábaltacht fibrin a ghiniúint i gceart i microvasculature fíochán ischemic. Tugann na torthaí seo le fios go bhféadfadh cosc cógaseolaíoch ar ghníomhaíocht FXii a bheith ina sprioc theiripeach chun micreathrombóis a chosc tar éis HSA. Dá bhrí sin, molaimid sa tionscadal seo: 1. Samhail réamhchliniciúil HSA a fhorbairt i lucha 2. Staidéar a dhéanamh ar an tsamhail seo maidir le rannpháirtíocht an chórais teagmhála téachtaithe a ghníomhachtú, go príomha ról Fachtóir XII, i ngéins an ICR. 3. Forbairt straitéisí a laghdaíonn minicíocht RCI trí chosc a chur ar an mbealach téachta seo agus ar deireadh thiar feabhsaíonn siad scóir iompraíochta iargúlta HSA ar ár samhail réamhchliniciúil. (Irish)
11 August 2022
0 references
Subarahnoidna krvavitev (HSA), bolj znana kot meningealna krvavitev (MH), je brutalen izid krvi v subarahnoidnih prostorih. HSA je resno stanje in njegov socialno-ekonomski vpliv je velik, saj prizadene mlade osebe, tretjina preživelih ohrani težke nevrološke posledice. Glavni dejavnik, povezan s pomembnostjo po-HSA invalidnosti, je pojav zapoznele možganske ishemije (CRI). Vendar pa do danes kljub desetletjem raziskav nobena preizkušena terapija pri ljudeh ni pokazala učinkovitosti pri zmanjševanju incidence RCI. Tako obstaja zdaj velik sum na disfunkcijo možganske mikrocirkulacije po HSA, ki bi lahko bila vpletena v nastanek ICR. Naša glavna hipoteza je, da bo prisotnost krvi v subarahnoidnih prostorih povzročila vaskularno disfunkcijo, ki bo povzročila mikrotrombozo, ki je sama odgovorna za odpoved mikrocirkulacije in nastanek ICR lezij. V tem okviru bi lahko imela ključno vlogo aktiviranje koagulacije na ravni mikrocirkulacije s trenutno neznanimi mehanizmi. Še posebej nas zanima intrinzična pot koagulacije ali kontaktne faze, saj se zdi, da ta pot nima nobene funkcije pri ohranjanju Hemostase pri ljudeh. Zaviranje ne povzroči krvavitve, čeprav preprečuje tvorbo tromba v arterijah. To je zanimiva značilnost našega projekta, saj je zaviranje koagulacije povezano s precejšnjim tveganjem ponovne krvavitve pri bolnikih s HSA. Intrinzična pot koagulacije vključuje 4 beljakovine, vključno s faktorjem XII (FXII). Čeprav verjetno nima vloge pri hemostazi, ima FXII bistven prispevek k trombozi. Eksperimentalne študije so pokazale, da so miši s pomanjkanjem FXII zaščitene pred trombozo v modelu možganske ishemije. Ti zaščitni učinki so posledica nezmožnosti pravilnega ustvarjanja fibrina v mikrovaskulaturi ishemičnega tkiva. Ti rezultati kažejo, da je farmakološko zaviranje aktivnosti FXII lahko terapevtska tarča za zaviranje mikrotromboze po HSA. Zato v tem projektu predlagamo: 1. Razvoj predkliničnega modela HSA pri miših 2. Študija tega modela o vpletenosti aktivacije kontaktnega sistema koagulacije, predvsem vloge faktorja XII, v genezo ICR. 3. Razvoj strategij, ki z blokiranjem te poti koagulacije zmanjšajo incidenco RCI in na koncu izboljšajo oddaljene vedenjske ocene HSA na našem predkliničnem modelu. (Slovenian)
11 August 2022
0 references
Субарахноиден кръвоизлив (HSA) по-известен като менингеален кръвоизлив (MH) е брутален резултат от кръв в субахноидните пространства. HSA е сериозно състояние и нейното социално-икономическо въздействие е значително, тъй като засяга млади индивиди, 1/3 от оцелелите запазват тежки неврологични последствия. Основният фактор, свързан със значението на увреждането след HSA, е появата на забавена мозъчна исхемия (CRI). Към днешна дата обаче, въпреки десетилетия изследвания, нито една терапевтична терапия, тествана при хора, не е показала своята ефективност за намаляване на честотата на RCI. По този начин, сега има голямо подозрение за пост-HSA дисфункция на мозъчната микроциркулация, която може да участва в генезиса на ICR. Нашата основна хипотеза е, че наличието на кръв в субарахноидните пространства ще предизвика съдова дисфункция, което ще предизвика микротромбоза, която сама по себе си е отговорна за микроциркулаторната недостатъчност и образуването на ICR лезии. В този контекст активирането на коагулацията на ниво микроциркулация чрез понастоящем неизвестни механизми може да играе ключова роля. Ние сме особено заинтересовани от присъщия път на коагулация или контактна фаза, защото този път изглежда няма никаква функция за поддържане на Хемостаза при хората. Инхибирането не води до кървене, въпреки че предотвратява образуването на тромб в артериите. Това е интересна особеност за нашия проект, тъй като инхибирането на коагулацията е свързано със значителен риск от повторно кървене при пациенти с HSA. Присъщият път на коагулация включва 4 протеина, включително фактор XII (FXII). Макар че вероятно няма роля в хемостазата, FXII има съществен принос за тромбозата. Експерименталните проучвания показват, че FXII-дефицитните мишки са защитени от тромбоза при модел на мозъчна исхемия. Тези защитни ефекти се дължат на невъзможността за правилно генериране на фибрин в микроваскулатурата на исхемичната тъкан. Тези резултати предполагат, че фармакологичното инхибиране на FXII активността може да бъде терапевтична цел за блокиране на микротромбозата след HSA. Ето защо в този проект предлагаме: 1. Разработване на предклиничен модел на HSA при мишки 2. Проучването на този модел на включване на активирането на контактната система за коагулация, главно ролята на фактор XII, в генезиса на МКР. 3. Разработването на стратегии, които, като блокират този път на коагулация, намаляват честотата на RCI и в крайна сметка подобряват резултатите от дистанционното поведение на HSA на нашия предклиничен модел. (Bulgarian)
11 August 2022
0 references
Emorraġija subaraknojde (HSA) magħrufa b’mod aktar komuni bħala emorraġija meninġi (MH) hija riżultat brutali ta’ demm fl-ispazji sub-araknojde. L-HSA hija kundizzjoni serja, u l-impatt soċjoekonomiku tagħha huwa kbir peress li jaffettwa suġġetti żgħażagħ, terz tas-superstiti jżommu konsegwenzi newroloġiċi qawwija. Il-fattur ewlieni assoċjat mal-importanza ta’ diżabbiltà ta’ wara l-HSA huwa l-okkorrenza ta’ iskemija ċerebrali mdewma (CRI). Madankollu, sal-lum, minkejja għexieren ta’ snin ta’ riċerka, l-ebda terapija ttestjata fil-bnedmin ma wriet l-effikaċja tagħha fit-tnaqqis tal-inċidenza ta’ RCI. Għalhekk, issa hemm suspett għoli ta’ disfunzjoni post-HSA ta’ mikroċirkolazzjoni ċerebrali li tista’ tkun involuta fil-ġenesi tal-ICR. Ipoteżi prinċipali tagħna hija li l-preżenza ta ‘demm fl-ispazji subarachnoid se jinduċi disfunzjoni vaskulari, li se jikkawżaw mikrotrombożi, li huwa nnifsu responsabbli għall-falliment mikroċirkolazzjoni u l-formazzjoni ta’ leżjonijiet ICR. F’dan il-kuntest, l-attivazzjoni tal-koagulazzjoni fil-livell tal-mikroċirkolazzjoni permezz ta’ mekkaniżmi li bħalissa mhumiex magħrufa jista’ jkollha rwol ewlieni. Aħna partikolarment interessati fil-passaġġ intrinsiku tal-koagulazzjoni, jew fażi ta ‘kuntatt, minħabba li dan il-passaġġ ma jidhirx li għandu xi funzjoni fiż-żamma Hemostase fil-bnedmin. Inibizzjoni ma tirriżultax fi fsada, għalkemm tipprevjeni l-formazzjoni ta’ trombus fl-arterji. Din hija karatteristika interessanti għall-proġett tagħna, peress li l-inibizzjoni tal-koagulazzjoni hija assoċjata ma’ riskju sinifikanti ta’ ħruġ ta’ demm mill-ġdid f’pazjenti b’HSA. Ir-rotta intrinsika ta’ koagulazzjoni tinvolvi 4 proteini, inkluż fattur XII (FXII). Filwaqt li probabbilment ma għandu l-ebda rwol fl-emostasi, FXII għandu kontribut essenzjali għat-trombożi. Studji sperimentali wrew li ġrieden b’defiċjenza ta’ FXII huma protetti kontra t-trombożi f’mudell ta’ iskemija tal-moħħ. Dawn l-effetti protettivi huma dovuti għan-nuqqas ta’ kapaċità li tiġġenera b’mod xieraq fibrin fil-mikrovaskulatura tat-tessut iskemiku. Dawn ir-riżultati jissuġġerixxu li l-inibizzjoni farmakoloġika tal-attività ta’ FXII tista’ tkun mira terapewtika għall-imblukkar tal-mikrotrombożi wara HSA. Għalhekk, f’dan il-proġett qed nipproponu: 1. L-iżvilupp ta’ mudell ta’ qabel l-użu kliniku ta’ HSA fil-ġrieden 2. L-istudju ta’ dan il-mudell tal-involviment tal-attivazzjoni tas-sistema ta’ kuntatt tal-koagulazzjoni, prinċipalment ir-rwol ta’ Fattur XII, fil-ġenesi tal-ICR. 3. L-iżvilupp ta ‘strateġiji li, billi timblokka din ir-rotta ta’ koagulazzjoni, tnaqqas l-inċidenza ta ‘RCI u finalment ittejjeb il-punteġġi ta’ mġiba remoti ta ‘HSA fuq il-mudell prekliniku tagħna. (Maltese)
11 August 2022
0 references
Hemorragia subaracnóidea (HSA) mais comumente conhecida como hemorragia meníngea (MH) é um resultado bestial do sangue dentro de espaços subaracnóideos. O HSA é uma condição grave, e seu impacto socioeconômico é maior, pois acomete indivíduos jovens, 1/3 dos sobreviventes retêm sequelas neurológicas pesadas. O principal fator associado à importância da incapacidade pós-HSA é a ocorrência de isquemia cerebral tardia (IRC). No entanto, até o momento, apesar de décadas de pesquisas, nenhuma terapêutica testada em humanos demonstrou sua eficácia na redução da incidência de ICR. Assim, há hoje uma alta suspeita de disfunção pós-HSA da microcirculação cerebral que pode estar envolvida na gênese do RCI. Nossa principal hipótese é que a presença de sangue em espaços subaracnóideos induz disfunção vascular, que causará microtrombose, que é ela própria responsável pela falha microcirculatória e pela formação de lesões de ICR. Neste contexto, a ativação da coagulação ao nível da microcirculação por mecanismos atualmente desconhecidos pode desempenhar um papel fundamental. Estamos particularmente interessados na via intrínseca da coagulação, ou fase de contato, porque essa via não parece ter qualquer função na manutenção da Hemostase em humanos. A inibição não resulta em sangramento, embora previne a formação de trombos nas artérias. Essa é uma característica interessante para o nosso projeto, uma vez que a inibição da coagulação está associada a um risco significativo de ressangramento em pacientes com HSA. A via intrínseca de coagulação envolve 4 proteínas, incluindo fator XII (FXII). Embora provavelmente não tenha papel na hemostasia, o FXII tem uma contribuição essencial para a trombose. Estudos experimentais mostraram que camundongos deficientes em FXII estão protegidos contra trombose em um modelo de isquemia cerebral. Esses efeitos protetores se devem à incapacidade de gerar adequadamente fibrina na microvasculatura do tecido isquêmico. Estes resultados sugerem que a inibição farmacológica da atividade FXII pode ser um alvo terapêutico para o bloqueio da microtrombose após HSA. Por conseguinte, propomos neste projeto: 1. Desenvolvimento de um modelo pré-clínico de HSA em camundongos 2. O estudo desse modelo do envolvimento da ativação do sistema de contato da coagulação, principalmente o papel do Fator XII, na gênese do RCI. 3. O desenvolvimento de estratégias que, ao bloquear essa via de coagulação, reduzam a incidência de ICR e, em última análise, melhoram os escores comportamentais remotos de HSA em nosso modelo pré-clínico. (Portuguese)
11 August 2022
0 references
Subarachnoid blødning (HSA) er mere almindeligt kendt som meningeal blødning (MH) er et brutalt resultat af blod i sub-arachnoide rum. HSA er en alvorlig tilstand, og dens socioøkonomiske indvirkning er stor, da den påvirker unge forsøgspersoner, 1/3 af de overlevende bevarer tunge neurologiske eftervirkninger. Den vigtigste faktor, der er forbundet med betydningen af invaliditet efter HSA, er forekomsten af forsinket cerebral iskæmi (CRI). På trods af årtiers forskning har ingen afprøvede behandlinger hos mennesker imidlertid vist, at det er effektivt med hensyn til at reducere forekomsten af RCI. Således er der nu en høj mistanke om post-HSA dysfunktion af cerebral mikrocirkulation, der kan være involveret i tilblivelsen af ICR. Vores vigtigste hypotese er, at tilstedeværelsen af blod i subarachnoide rum vil inducere vaskulær dysfunktion, hvilket vil forårsage mikrotrombose, som selv er ansvarlig for mikrokredsløbssvigt og dannelsen af ICR-læsioner. I denne forbindelse kan aktivering af koagulering på mikrocirkulationsniveau ved hjælp af i øjeblikket ukendte mekanismer spille en central rolle. Vi er særligt interesserede i koagulations- eller kontaktfasens iboende vej, fordi denne vej ikke synes at have nogen funktion i at opretholde Hemostase hos mennesker. Hæmning resulterer ikke i blødning, selv om det forhindrer trombosedannelse i arterierne. Dette er et interessant træk for vores projekt, da hæmning af koagulation er forbundet med en betydelig risiko for genblødning hos patienter med HSA. Den iboende koagulationsvej omfatter 4 proteiner, herunder faktor XII (FXII). Mens det sandsynligvis ikke har nogen rolle i hemostasis, FXII har et væsentligt bidrag til trombose. Eksperimentelle undersøgelser har vist, at FXII-mangelfulde mus er beskyttet mod trombose i en hjerneiskæmimodel. Disse beskyttende virkninger skyldes manglende evne til korrekt at generere fibrin i mikrovaskulaturen af iskæmisk væv. Disse resultater tyder på, at farmakologisk hæmning af FXII- aktivitet kan være et terapeutisk mål for blokering af mikrotrombose efter HSA. Vi foreslår derfor i dette projekt: 1. Udvikling af en præklinisk model af HSA i mus 2. Undersøgelsen af denne model af inddragelsen af aktiveringen af kontaktsystemet for koagulation, hovedsagelig Factor XII's rolle i tilblivelsen af ICR. 3. Udvikling af strategier, der ved at blokere denne koagulationsvej reducerer forekomsten af RCI og i sidste ende forbedrer de fjerntliggende adfærdsmæssige scorer af HSA på vores prækliniske model. (Danish)
11 August 2022
0 references
Hemoragia subarahnoidiană (HSA) mai frecvent cunoscută sub numele de hemoragie meningeală (MH) este un rezultat brutal al sângelui în spațiile subarahnoide. HSA este o afecțiune gravă, iar impactul său socio-economic este major, deoarece afectează subiecții tineri, 1/3 dintre supraviețuitori păstrează sechele neurologice grele. Principalul factor asociat cu importanța invalidității post-HSA este apariția ischemiei cerebrale întârziate (IRC). Cu toate acestea, până în prezent, în ciuda deceniilor de cercetare, niciun tratament testat la om nu a demonstrat eficacitatea sa în reducerea incidenței ICR. Astfel, există în prezent o suspiciune ridicată de disfuncție post-HSA a microcirculației cerebrale care poate fi implicată în geneza ICR. Ipoteza noastră principală este că prezența sângelui în spațiile subarahnoide va induce disfuncție vasculară, care va provoca microtromboză, care este ea însăși responsabilă pentru eșecul microcirculator și formarea leziunilor ICR. În acest context, activarea coagulării la nivel de microcirculație prin mecanisme necunoscute în prezent ar putea juca un rol esențial. Suntem deosebit de interesați de calea intrinsecă a coagulării sau a fazei de contact, deoarece această cale nu pare să aibă nicio funcție în menținerea hemostasei la om. Inhibarea nu duce la sângerare, deși previne formarea trombilor în artere. Aceasta este o caracteristică interesantă pentru proiectul nostru, deoarece inhibarea coagulării este asociată cu un risc semnificativ de re-sângerare la pacienții cu HSA. Calea intrinsecă de coagulare implică 4 proteine, inclusiv factorul XII (FXII). Deși probabil nu are nici un rol în hemostazie, FXII are o contribuție esențială la tromboză. Studiile experimentale au arătat că șoarecii cu deficit de FXII sunt protejați împotriva trombozei într-un model de ischemie cerebrală. Aceste efecte protectoare se datorează incapacității de a genera în mod corespunzător fibrină în microvasculatura țesutului ischemic. Aceste rezultate sugerează că inhibarea farmacologică a activității FXII poate fi o țintă terapeutică pentru blocarea microtrombozei după AAS. Prin urmare, propunem în acest proiect: 1. Dezvoltarea unui model preclinic de AAS la șoareci 2. Studiul acestui model de implicare a activării sistemului de contact al coagulării, în principal rolul factorului XII, în geneza ICR. 3. Dezvoltarea de strategii care, prin blocarea acestei căi de coagulare, reduc incidența RCI și, în cele din urmă, îmbunătățesc scorurile comportamentale de la distanță ale HSA pe modelul nostru preclinic. (Romanian)
11 August 2022
0 references
Subarachnoidblödning (HSA) mer allmänt känd som meningeal blödning (MH) är ett brutalt resultat av blod i sub-arachnoid utrymmen. HSA är ett allvarligt tillstånd, och dess socioekonomiska inverkan är stor eftersom den drabbar unga försökspersoner, 1/3 av de överlevande behåller tunga neurologiska följdtillstånd. Den viktigaste faktorn i samband med betydelsen av funktionsnedsättning efter HSA är förekomsten av fördröjd cerebral ischemi (CRI). Hittills har dock inga behandlingar som testats på människor, trots årtionden av forskning, visat sin effektivitet när det gäller att minska incidensen av RCI. Därför finns det nu en hög misstanke om efter HSA dysfunktion av cerebral mikrocirkulation som kan vara involverad i uppkomsten av ICR. Vår huvudsakliga hypotes är att närvaron av blod i subarachnoida utrymmen kommer att framkalla vaskulär dysfunktion, vilket kommer att orsaka mikrotrombos, som själv är ansvarig för mikrocirkulationssvikt och bildandet av ICR-lesioner. I detta sammanhang kan aktiveringen av koagulation på mikrocirkulationsnivå genom för närvarande okända mekanismer spela en nyckelroll. Vi är särskilt intresserade av den inneboende vägen för koagulation, eller kontaktfas, eftersom denna väg inte verkar ha någon funktion för att upprätthålla hemostas hos människor. Hämning leder inte till blödning, även om det förhindrar trombusbildning i artärerna. Detta är ett intressant inslag i vårt projekt, eftersom hämning av koagulation är förknippad med en betydande risk för återblödning hos patienter med HSA. Den inneboende koagulationsvägen omfattar 4 proteiner, inklusive faktor XII (FXII). Även om det förmodligen inte har någon roll i hemostas, har FXII ett viktigt bidrag till trombos. Experimentella studier har visat att FXII-bristande möss är skyddade mot trombos i en hjärnisokemimodell. Dessa skyddande effekter beror på oförmågan att korrekt generera fibrin i mikrovaskulaturen av ischemisk vävnad. Dessa resultat tyder på att farmakologisk hämning av FXII-aktiviteten kan vara ett terapeutiskt mål för att blockera mikrotrombos efter HSA. Vi föreslår därför följande i detta projekt: 1. Utveckling av en preklinisk modell av HSA hos möss 2. Studien av denna modell av medverkan av aktiveringen av kontaktsystemet för koagulation, främst rollen av faktor XII, i uppkomsten av ICR. 3. Utvecklingen av strategier som, genom att blockera denna koagulationsväg, minskar förekomsten av RCI och i slutändan förbättrar de avlägsna beteendepoängen för HSA på vår prekliniska modell. (Swedish)
11 August 2022
0 references
7 December 2023
0 references
Identifiers
15P03626
0 references