NEW METALOFARMACOS DESIGNED TO INCREASE SELECTIVITY IN CANCER TREATMENTS. USE OF PHOTOTHERAPY AND VEHICULISATION WITH LIGANDS AIMED AT TUMORS. (Q3145224)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q3145224 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | NEW METALOFARMACOS DESIGNED TO INCREASE SELECTIVITY IN CANCER TREATMENTS. USE OF PHOTOTHERAPY AND VEHICULISATION WITH LIGANDS AIMED AT TUMORS. |
Project Q3145224 in Spain |
Statements
87,144.98 Euro
0 references
108,174.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2019
0 references
30 September 2022
0 references
UNIVERSIDAD DE CASTILLA-LA MANCHA
0 references
13071
0 references
EN ESTE PROYECTO SE PREPARAN NUEVOS METALOFARMACOS CON SELECTIVIDAD Y EFICACIA EN EL TRATAMIENTO DEL CANCER. HOY EN DIA, LOS TRATAMIENTOS QUIMIOTERAPEUTICOS OCASIONAN SEVEROS EFECTOS SECUNDARIOS Y RESISTENCIA. EL PROYECTO TIENE COMO OBJETIVO DISEÑAR Y DESARROLLAR MEDICAMENTOS QUE PUEDAN CONTRIBUIR A SUPERAR ESTOS PROBLEMAS A TRAVES DE DOS ESTRATEGIAS COMPLEMENTARIAS. EN PRIMER LUGAR, SE PREPARAN COMPLEJOS METALICOS PARA FOTOQUIMIOTERAPIA QUE SE ACTIVARAN CON IRRADIACION CON LUZ LO QUE PERMITE UN CONTROL ESPACIO-TEMPORAL DE LA ACTIVIDAD DEL FARMACO. EN SEGUNDO LUGAR, LOS LIGANDOS DE LOS COMPLEJOS MAS ACTIVOS SE FUNCIONALIZARAN CON EL FIN DE PERMITIR LA PREPARACION DE BIOCONJUGADOS CON PEPTIDOS QUE SE DIRIJAN A RECEPTORES SOBREEXPRESADOS EN LAS CELULAS CANCEROSAS. ESTOS BIOCONJUGADOS SE PREPARARAN MEDIANTE TECNICAS DE ACOPLAMIENTO TIPO CLICK Y POSEERAN GRUPOS FUNCIONALES ESCINDIBLES, SENSIBLES AL PH ACIDO DE LOS LISOSOMAS, PARA LIBERAR EL FARMACO DENTRO DE LAS CELULAS. SE SINTETIZARAN VARIAS FAMILIAS DE COMPLEJOS DE IR (III) O RU (II) DE LOS TIPOS [IR(C^N)2(N'^N'')]N+ (N = 0, 1) O [RU(N^N)2(N'^N'')]N+ (N = 1, 2) (C^N = LIGANDOS CICLOMETALADOS, N'^N'' = LIGANDOS BIDENTADOS N-DADORES) PARA SU USO EN TERAPIA FOTODINAMICA (PDT). LOS LIGANDOS N'^N'' SE HAN SELECCIONADO CONSIDERANDO PROPIEDADES FOTOQUIMICAS FAVORABLES DE COMPLEJOS YA PUBLICADOS: DESLOCALIZACION ELECTRONICA QUE ENSANCHE LAS BANDAS DE ABSORCION O CON UN DESPLAZAMIENTO BATOCROMICO (PARA FACILITAR LA EXCITACION EN LA VENTANA TERAPEUTICA CON MAYOR PENETRACION TISULAR), O EL BALANCE ENTRE HIDRO Y LIPOFILIA. ADEMAS, SE DISEÑARAN COMPLEJOS DE IR CON COLAS LIPOFILICAS PARA INSERTARSE EN LA MEMBRANA CELULAR DE MANERA QUE LA IRRADIACION PUEDA OXIDAR LOS FOSFOLIPIDOS Y DAÑARLA. TAMBIEN HEMOS PLANEADO PREPARAR COMPLEJOS DE RU (II) DE TIPO [RU(N^N^N)(N'^N'')L]2+ COMO POTENCIALES AGENTES DE QUIMIOTERAPIA FOTOACTIVADA (PACT). LOS LIGANDOS L SERAN CONOCIDOS INHIBIDORES DE LA GLUCOLISIS, QUE SE LIBERARAN SELECTIVAMENTE DESPUES DE LA IRRADIACION, RESTRINGIENDO LA GLUCOLISIS EN CELULAS CANCEROSAS. TAMBIEN SE ENSAYARA UNA ESTRATEGIA PACT SIN PRECEDENTES, BASADA EN LA UNION DE FRAGMENTOS [CP'RU]+ (CP' = CICLOPENTADIENILO) A LOS LIGANDOS CON DESLOCALIZACION ELECTRONICA TIPO POLIPIRIDINA YA COORDINADOS, CON EL OBJETIVO DE QUE LA FOTOACTIVACION PROMUEVA LA PERDIDA DE [CP'RU]+ ACTIVANDO EL COMPLEJO FRENTE AL ADN. EL CARACTER HIDROFILICO Y LIPOFILICO TAMBIEN SE MODULARA CON LOS ANIONES. TAMBIEN SE LLEVARAN A CABO ESTUDIOS COMPUTACIONALES PARA ANALIZAR LA INTERACCION DE LOS MEJORES FARMACOS CON BIOMOLECULAS COMO EL ADN Y PROTEINAS MODELO. LOS ESTUDIOS BIOLOGICOS CON LOS METALOFARMACOS Y CON LOS CONJUGADOS SE ABORDARAN EN EL SUBPROYECTO COORDINADO 2. (Spanish)
0 references
THIS PROJECT HAS BEEN CONCEIVED TO PREPARE NEW METALLO-DRUGS THAT COULD ACT WITH SELECTIVITY AND EFFICIENCY IN THE CANCER TREATMENT. NOWADAYS, THE CHEMOTHERAPEUTIC TREATMENTS SUFFER FROM SEVERE SIDE EFFECTS AND RESISTANCE. THE PROJECT IS AIMED TO DESIGN AND DEVELOP DRUGS THAT COULD CONTRIBUTE TO OVERCOME THESE PROBLEMS THROUGH TWO COMPLEMENTARY STRATEGIES. FIRSTLY, WE INTEND TO SYNTHESIZE METAL COMPLEXES AS POTENTIAL PHOTOCHEMOTHERAPY AGENTS THAT WILL BE ACTIVATED UPON IRRADIATION WITH LIGHT TO GET SPATIO-TEMPORAL CONTROL ON THE DRUG ACTIVITY. SECONDLY, THE LIGANDS OF THE MOST ACTIVE COMPLEXES WILL BE FUNCTIONALIZED IN ORDER TO ALLOW THE PREPARATION OF METALLO-BIOCONJUGATES WITH PEPTIDES THAT TARGET RECEPTORS OVEREXPRESSED IN THE CANCER CELLS. THESE CONJUGATES WILL BE PREPARED BY CLICK-TYPE COUPLING TECHNIQUES AND WILL HAVE CLEAVABLE FUNCTIONAL GROUPS, SENSITIVE TO THE ACID PH OF THE LYSOSOMES, TO RELEASE THE DRUG INSIDE THE CELLS. SEVERAL FAMILIES OF IR(III) OR RU(II) COMPLEXES OF THE TYPES [IR(C^N)2(N'^N'')]N+ (N = 0,1) OR [RU(N^N)2(N'^N'')]N+ (N = 1,2) (C^N = CYCLOMETALLATED LIGANDS, N'^N'' = BIDENTATE N-DONOR LIGANDS) WILL BE SYNTHESIZED TO BE USED IN PHOTODYNAMIC THERAPY (PDT). THE N'^N'' LIGANDS HAVE BEEN SELECTED CONSIDERING THE POSITIVE EFFECTS IN COMPLEXES REPORTED PREVIOUSLY, ELECTRON DELOCALIZATION OR ASYMMETRY TO GET A SHIFTING OR BROADENING IN THE ABSORPTION BANDS TOWARDS LONGER WAVELENGTHS (TO FACILITATE THE EXCITATION IN THE THERAPEUTIC WINDOW WHICH SHOWS HIGHER TISSUE PENETRATION), OR THE BALANCE BETWEEN HYDRO AND LIPOPHILICITY. MOREOVER, IR COMPLEXES WITH LIPOPHILIC TAILS WILL BE DESIGNED TO BE INSERTED INTO THE CELL MEMBRANE SO THAT IRRADIATION CAN OXIDIZE PHOSPHOLIPIDS AND DAMAGE THE MEMBRANE. THEN, WE HAVE PLANNED TO PREPARE RU(II) COMPLEXES OF TYPE [RU(N^N^N)(N'^N'')L]2+ AS POTENTIAL PHOTO-ACTIVATED CHEMOTHERAPY (PACT) AGENTS. WE HAVE SELECTED DIFFERENT INHIBITORS OF GLYCOLYSIS AS THE MONODENTATE LIGANDS (L), WHICH SHOULD BE SELECTIVELY RELEASED UPON IRRADIATION TO RESTRAIN THE GLYCOLYTIC PROCESS ON WHICH CANCER CELLS ARE DEPENDENT. AN UNPRECEDENTED PACT STRATEGY BASED IN THE COORDINATION OF [CP'RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIENYL) FRAGMENTS TO ELECTRON DELOCALIZED AROMATIC LIGANDS OF POLYPYRIDYL METAL COMPLEXES WILL ALSO BE ASSAYED IN THE HOPE THAT THE PHOTOACTIVATED LOSS OF [CP'RU]+ WILL ALLOW THE INTERCALATION OF THE POLYPYRIDYL SPECIES INTO DNA. THE HYDRO AND LIPOPHILIC CHARACTER WILL BE ALSO MODULATED WITH THE ANIONS. COMPUTATIONAL STUDIES WILL ALSO BE CARRIED OUT TO ANALYSE THE INTERACTION OF THE BEST DRUGS WITH BIOMOLECULES SUCH AS DNA AND MODEL PROTEINS. THE BIOLOGICAL STUDIES WITH THE METAL-PHARMACEUTICALS AND WITH THE CONJUGATES WILL BE ADDRESSED IN THE COORDINATED SUB-PROJECT 2. (English)
0 references
DANS CE PROJET, DE NOUVEAUX METALOFARMACS SONT PRÉPARÉS AVEC SÉLECTIVITÉ ET EFFICACITÉ DANS LE TRAITEMENT DU CANCER. AUJOURD’HUI, LES TRAITEMENTS CHIMIOTHÉRAPEUTIQUES PROVOQUENT DES EFFETS SECONDAIRES GRAVES ET DE L’ENDURANCE. LE PROJET VISE À CONCEVOIR ET À DÉVELOPPER DES MÉDICAMENTS QUI PEUVENT AIDER À SURMONTER CES PROBLÈMES AU MOYEN DE DEUX STRATÉGIES COMPLÉMENTAIRES. TOUT D’ABORD, LES COMPLEXES MÉTALLIQUES SONT PRÉPARÉS POUR LA PHOTOCHIMIOTHÉRAPIE QUI SERA ACTIVÉE PAR IRRADIATION À LA LUMIÈRE, CE QUI PERMET UN CONTRÔLE SPATIAL-TEMPORAIRE DE L’ACTIVITÉ DE LA PHARMACO. DEUXIÈMEMENT, LES LIGANDS DES COMPLEXES LES PLUS ACTIFS SONT FUNCIONALISÉS AFIN DE PERMETTRE LA PRÉPARATION DE BIOCONJUGUÉS AVEC DES PEPTIDES QUI CIBLENT LES RÉCEPTEURS SUREXPRIMÉS DANS LES CELLULES CANCÉREUSES. CES BIOCONJUGUÉS DOIVENT ÊTRE PRÉPARÉS À L’AIDE DE TECHNIQUES DE COUPLAGE PAR CLIC ET AVOIR DES GROUPES FONCTIONNELS EXCERPTIBLE, SENSIBLES AU PH ACIDE DES LYSOSOMES, AFIN DE LIBÉRER LA PHARMACO À L’INTÉRIEUR DES CELLULES. PLUSIEURS FAMILLES DE COMPLEXES GO (III) OU RU (II) DE TYPES [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0, 1) OU [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1, 2) (C^N = LIGANDS CYCLOMETALISÉS, N'^N" = LIGANDS BIDENTS DE N-DATORS) DOIVENT ÊTRE SYNTHÉTISÉES EN VUE D’UNE UTILISATION EN PHOTODYNAMIQUE (PDT). LES LIGANDS N'^N ONT ÉTÉ SÉLECTIONNÉS EN TENANT COMPTE DES PROPRIÉTÉS PHOTOCHIMIQUES FAVORABLES DES COMPLEXES DÉJÀ PUBLIÉS: DÉPLACEMENT ÉLECTRONIQUE QUI ÉLARGIT LES BANDES D’ABSORPTION OU AVEC UN DÉPLACEMENT BATOCROMIQUE (POUR FACILITER L’EXCITATION DANS LA FENÊTRE THÉRAPEUTIQUE AVEC UNE PLUS GRANDE PÉNÉTRATION TISSULAIRE), OU L’ÉQUILIBRE ENTRE L’HYDRO ET LIPOPHILIA. EN OUTRE, LES COMPLEXES SERONT CONÇUS POUR ALLER AVEC DES COLLES LIPOPHILES À INSÉRER DANS LA MEMBRANE CELLULAIRE AFIN QUE L’IRRADIATION PUISSE OXYDER LES PHOSPHOLIPIDES ET LES ENDOMMAGER. NOUS AVONS ÉGALEMENT PRÉVU DE PRÉPARER DES COMPLEXES RU (II) DE TYPE [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ EN TANT QU’AGENTS POTENTIELS DE LA CHIMIOTHÉRAPIE PHOTO-ACTIVÉE (PACT). LES LIGANDS L SERONT DES INHIBITEURS CONNUS DE LA GLYCOLYSE, QUI SERONT LIBÉRÉS SÉLECTIVEMENT APRÈS IRRADIATION, CE QUI LIMITERA LA GLYCOLYSE DANS LES CELLULES CANCÉREUSES. UNE STRATÉGIE DE PACTE SANS PRÉCÉDENT FONDÉE SUR L’UNION DES FRAGMENTS [CP’RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIÉNYL) A ÉGALEMENT ÉTÉ TESTÉE POUR LES LIGANDS AVEC LA RELOCALISATION ÉLECTRONIQUE DE TYPE POLIPIRIDINE DÉJÀ COORDONNÉE, DANS LE BUT QUE PHOTOACTIVACION FAVORISE LA PERTE DE [CP’RU]+ EN ACTIVANT LE COMPLEXE CONTRE L’ADN. LE CARACTÈRE HYDROPHILIQUE ET LIPOPHILIQUE EST ÉGALEMENT MODULÉ AVEC LES ANIONS. DES ÉTUDES COMPUTATIONNELLES SERONT ÉGALEMENT MENÉES POUR ANALYSER L’INTERACTION DES MEILLEURS PHARMACOS AVEC DES BIOMOLÉCULES TELLES QUE L’ADN ET LES PROTÉINES MODÈLES. LES ÉTUDES BIOLOGIQUES AVEC METALOFARMACOS ET LES CONJUGUÉS SERONT ABORDÉES DANS LE SOUS-PROJET COORDONNÉ 2. (French)
2 December 2021
0 references
IN DIESEM PROJEKT WERDEN NEUE METALOFARMACS MIT SELEKTIVITÄT UND WIRKSAMKEIT BEI DER BEHANDLUNG VON KREBS VORBEREITET. HEUTE VERURSACHEN CHEMOTHERAPEUTISCHE BEHANDLUNGEN SCHWERE NEBENWIRKUNGEN UND AUSDAUER. DAS PROJEKT ZIELT DARAUF AB, ARZNEIMITTEL ZU ENTWERFEN UND ZU ENTWICKELN, DIE DAZU BEITRAGEN KÖNNEN, DIESE PROBLEME DURCH ZWEI ERGÄNZENDE STRATEGIEN ZU ÜBERWINDEN. ZUNÄCHST WERDEN METALLKOMPLEXE AUF PHOTOCHEMOTHERAPIE VORBEREITET, DIE DURCH BESTRAHLUNG MIT LICHT AKTIVIERT WERDEN UND EINE RÄUMLICH-TEMPORÄRE KONTROLLE DER AKTIVITÄT DES PHARMAKO ERMÖGLICHEN. ZWEITENS SIND DIE LIGANDEN DER AKTIVSTEN KOMPLEXE FUNCIONALISED, UM DIE HERSTELLUNG VON BIOKONJUGATE MIT PEPTIDEN ZU ERMÖGLICHEN, DIE ÜBEREXPRIMIERTE REZEPTOREN IN KREBSZELLEN ANSPRECHEN. DIESE BIOKONJUGATE WERDEN MIT KLICK-KUPPLUNGSTECHNIKEN HERGESTELLT UND VERFÜGEN ÜBER EXCERPTIBLE FUNKTIONSGRUPPEN, DIE EMPFINDLICH AUF DEN SAUREN PH-WERT DER LYSOSOMEN REAGIEREN, UM DAS PHARMAKO INNERHALB DER ZELLEN FREIZUSETZEN. MEHRERE FAMILIEN VON GO (III) ODER RU (II) KOMPLEXEN DER TYPEN [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0, 1) ODER [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1, 2) (C^N = CYCLOMETALISED LIGANDS, N'^N" = N-DATORS BIDENT LIGANDS) WERDEN ZUR VERWENDUNG IN DER PHOTODYNAMISCHEN THERAPIE (PDT) SYNTHETISIERT. N'^N LIGANDEN WURDEN UNTER BERÜCKSICHTIGUNG DER GÜNSTIGEN PHOTOCHEMISCHEN EIGENSCHAFTEN BEREITS VERÖFFENTLICHTER KOMPLEXE AUSGEWÄHLT: ELEKTRONISCHE VERLAGERUNG, DIE DIE ABSORPTIONSBÄNDER ERWEITERT ODER MIT EINER BATOCROMIC VERSCHIEBUNG (UM ERREGUNG IM THERAPEUTISCHEN FENSTER MIT GRÖSSERER GEWEBEDURCHDRINGUNG ZU ERLEICHTERN) ODER DAS GLEICHGEWICHT ZWISCHEN HYDRO UND LIPOPHILIA. DARÜBER HINAUS WERDEN KOMPLEXE ENTWORFEN, UM MIT LIPOPHILEN KLEBSTOFFEN IN DIE ZELLMEMBRAN EINZUFÜGEN, SO DASS DIE BESTRAHLUNG DIE PHOSPHOLIPIDE OXIDIEREN UND BESCHÄDIGEN KANN. WIR HABEN AUCH GEPLANT, RU (II) KOMPLEXE DES TYPS [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ ALS POTENZIELLE WIRKSTOFFE DER PHOTOAKTIVIERTEN CHEMOTHERAPIE (PACT) VORZUBEREITEN. L LIGANDEN WERDEN BEKANNTE GLYKOLYSEINHIBITOREN SEIN, DIE NACH BESTRAHLUNG SELEKTIV FREIGESETZT WERDEN UND DIE GLYKOLYSE IN KREBSZELLEN EINSCHRÄNKEN. EINE BEISPIELLOSE STRATEGIE DES PAKTS, DIE AUF DER UNION DER FRAGMENTE [CP'RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIENYL) BERUHT, WURDE AUCH AUF LIGANDEN MIT BEREITS KOORDINIERTER ELEKTRONISCHER UMSIEDLUNG VON POLIPIRIDINE GETESTET, UM DEN VERLUST VON [CP'RU]+ DURCH AKTIVIERUNG DES KOMPLEXES GEGEN DNA ZU FÖRDERN. DER HYDROPHILE UND LIPOPHILE CHARAKTER WIRD AUCH MIT DEN ANIONEN MODULIERT. ES WERDEN AUCH RECHENSTUDIEN DURCHGEFÜHRT, UM DIE WECHSELWIRKUNG DER BESTEN PHARMAKOSE MIT BIOMOLEKÜLEN WIE DNA UND MODELLPROTEINEN ZU ANALYSIEREN. BIOLOGISCHE STUDIEN MIT METALOFARMACOS UND KONJUGATEN WERDEN IM KOORDINIERTEN TEILPROJEKT 2 BEHANDELT. (German)
9 December 2021
0 references
IN DIT PROJECT WORDEN NIEUWE METALOFARMACS VOORBEREID MET SELECTIVITEIT EN WERKZAAMHEID BIJ DE BEHANDELING VAN KANKER. VANDAAG, CHEMOTHERAPEUTISCHE BEHANDELINGEN VEROORZAKEN ERNSTIGE BIJWERKINGEN EN UITHOUDINGSVERMOGEN. HET PROJECT IS GERICHT OP HET ONTWERPEN EN ONTWIKKELEN VAN GENEESMIDDELEN DIE DEZE PROBLEMEN KUNNEN HELPEN OVERWINNEN DOOR MIDDEL VAN TWEE COMPLEMENTAIRE STRATEGIEËN. TEN EERSTE WORDEN METALEN COMPLEXEN VOORBEREID VOOR FOTOCHEMOTHERAPIE DIE GEACTIVEERD ZAL WORDEN MET BESTRALING MET LICHT, WAARDOOR EEN RUIMTE-TIJDELIJKE CONTROLE VAN DE ACTIVITEIT VAN DE FARMACOKINETIEK MOGELIJK IS. TEN TWEEDE, ZIJN DE LIGANDEN VAN DE MEEST ACTIEVE COMPLEXEN FUNCIONALISED OM DE VOORBEREIDING VAN BIOCONJUGAATEN MET PEPTIDEN TOE TE STAAN DIE OVEREXPRESSIERECEPTOREN IN KANKERCELLEN RICHTEN. DEZE BIOCONJUGATEN MOETEN WORDEN BEREID MET BEHULP VAN KLIKKOPPELINGSTECHNIEKEN EN BESCHIKKEN OVER EXCERPTIBLE FUNCTIONELE GROEPEN, GEVOELIG VOOR DE ZURE PH VAN DE LYSOSOMEN, OM DE FARMACOKINETIEK IN DE CELLEN VRIJ TE GEVEN. VERSCHEIDENE FAMILIES VAN GO (III) OF RU (II) COMPLEXEN VAN TYPEN [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0, 1) OF [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1, 2) (C^N = CYCLOMETALISED LIGANDS, N'^N" = N-DATORS BIDENT LIGANDS) MOETEN WORDEN SAMENGESTELD VOOR GEBRUIK IN FOTODYNAMISCHE THERAPIE (PDT). N'^N LIGANDS ZIJN GESELECTEERD REKENING HOUDEND MET GUNSTIGE FOTOCHEMISCHE EIGENSCHAPPEN VAN REEDS GEPUBLICEERDE COMPLEXEN: ELEKTRONISCHE VERPLAATSING DIE DE ABSORPTIEBANDEN VERBREEDT OF MET EEN BATOCROMIC-VERPLAATSING (OM EXCITATIE IN HET THERAPEUTISCHE VENSTER TE VERGEMAKKELIJKEN MET EEN GROTERE WEEFSELPENETRATIE), OF DE BALANS TUSSEN HYDRO EN LIPOPHILIA. BOVENDIEN ZULLEN COMPLEXEN WORDEN ONTWORPEN OM MET LIPOFIELE LIJMEN TE GAAN OM IN HET CELMEMBRAAN IN TE VOEGEN, ZODAT DE BESTRALING DE FOSFOLIPIDEN KAN OXIDEREN EN HET KAN BESCHADIGEN. WE HEBBEN OOK GEPLAND OM RU (II) COMPLEXEN VAN HET TYPE [RU(N^N^N)(N'^N") L]2+ VOOR TE BEREIDEN ALS POTENTIËLE AGENTEN VAN FOTO-GEACTIVEERDE CHEMOTHERAPIE (PACT). L-LIGANDEN ZULLEN BEKENDE GLYCOLYSEREMMERS ZIJN, DIE SELECTIEF ZULLEN WORDEN VRIJGEGEVEN NA BESTRALING, WAARDOOR GLYCOLYSE IN KANKERCELLEN WORDT BEPERKT. EEN ONGEKENDE STRATEGIE VAN HET PACT OP BASIS VAN DE UNIE VAN FRAGMENTEN [CP’RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIENYL) WERD OOK GETEST OP LIGANDEN MET AL GECOÖRDINEERD POLIPIRIDINE-TYPE ELEKTRONISCHE VERHUIZING, MET ALS DOEL DAT PHOTOACTIVACION HET VERLIES VAN [CP’RU]+ BEVORDERT DOOR HET COMPLEX TEGEN DNA TE ACTIVEREN. HET HYDROFIELE EN LIPOFIELE KARAKTER WORDT OOK GEMODULEERD MET DE ANIONEN. COMPUTATIONELE STUDIES ZULLEN OOK WORDEN UITGEVOERD OM DE INTERACTIE VAN DE BESTE PHARMACOS MET BIOMOLECULEN ZOALS DNA EN MODELEIWITTEN TE ANALYSEREN. BIOLOGISCHE STUDIES MET METALOFARMACOS EN CONJUGATEN ZULLEN WORDEN BEHANDELD IN HET GECOÖRDINEERDE SUBPROJECT 2. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IN QUESTO PROGETTO, I NUOVI METALOFARMACS SONO PREPARATI CON SELETTIVITÀ ED EFFICACIA NEL TRATTAMENTO DEL CANCRO. OGGI, I TRATTAMENTI CHEMIOTERAPICI CAUSANO GRAVI EFFETTI COLLATERALI E RESISTENZA. IL PROGETTO MIRA A PROGETTARE E SVILUPPARE FARMACI CHE POSSANO CONTRIBUIRE A SUPERARE QUESTI PROBLEMI ATTRAVERSO DUE STRATEGIE COMPLEMENTARI. IN PRIMO LUOGO, I COMPLESSI METALLICI SONO PREPARATI PER LA FOTOCHEMIOTERAPIA CHE SI ATTIVA CON L'IRRADIAZIONE CON LA LUCE, CONSENTENDO UN CONTROLLO SPAZIALE-TEMPORANEO DELL'ATTIVITÀ DELLA FARMACO. IN SECONDO LUOGO, I LEGANTI DEI COMPLESSI PIÙ ATTIVI SONO FUNCIONALIZZATI AL FINE DI CONSENTIRE LA PREPARAZIONE DI BIOCONIUGATI CON PEPTIDI CHE SI RIVOLGONO AI RECETTORI SOVRAESPRESSI NELLE CELLULE TUMORALI. QUESTI BIOCONIUGATI DEVONO ESSERE PREPARATI CON TECNICHE DI ACCOPPIAMENTO A CLICK E AVERE GRUPPI FUNZIONALI EXCERPTIBLE, SENSIBILI AL PH ACIDO DEI LISOSOMI, PER RILASCIARE IL FARMACO ALL'INTERNO DELLE CELLULE. DIVERSE FAMIGLIE DI COMPLESSI GO (III) O RU (II) DI TIPI [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0, 1) O [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1, 2) (C^N = LEGANTI CYCLOMETALISED, N'^N" = N-DATORS BIDENT LIGANDS) DEVONO ESSERE SINTETIZZATE PER ESSERE UTILIZZATE NELLA TERAPIA FOTODINAMICA (PDT). I LEGANTI N'^N SONO STATI SELEZIONATI CONSIDERANDO LE PROPRIETÀ FOTOCHIMICHE FAVOREVOLI DI COMPLESSI GIÀ PUBBLICATI: TRASFERIMENTO ELETTRONICO CHE ALLARGA LE BANDE DI ASSORBIMENTO O CON UNO SPOSTAMENTO BATOCROMICO (PER FACILITARE L'ECCITAZIONE NELLA FINESTRA TERAPEUTICA CON MAGGIORE PENETRAZIONE DEI TESSUTI), O L'EQUILIBRIO TRA IDRO E LIPOPHILIA. INOLTRE, I COMPLESSI SARANNO PROGETTATI PER ANDARE CON COLLE LIPOFILI DA INSERIRE NELLA MEMBRANA CELLULARE IN MODO CHE L'IRRADIAZIONE POSSA OSSIDARE I FOSFOLIPIDI E DANNEGGIARLA. ABBIAMO ANCHE PIANIFICATO DI PREPARARE I COMPLESSI RU (II) DI TIPO [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ COME POTENZIALI AGENTI DI CHEMIOTERAPIA FOTOATTIVATA (PATTO). I LEGANTI L SARANNO NOTI INIBITORI DELLA GLICOLISI, CHE SARANNO RILASCIATI SELETTIVAMENTE DOPO L'IRRADIAZIONE, LIMITANDO LA GLICOLISI NELLE CELLULE TUMORALI. È STATA INOLTRE TESTATA UNA STRATEGIA SENZA PRECEDENTI BASATA SULL'UNIONE DEI FRAMMENTI [CP'RU]+ (CP' = CICLOPENTADIENILE) PER I LEGANTI CON RICOLLOCAZIONE ELETTRONICA DI TIPO POLIPIRIDINE GIÀ COORDINATA, CON L'OBIETTIVO CHE PHOTOACTIVACION PROMUOVA LA PERDITA DI [CP'RU]+ ATTIVANDO IL COMPLESSO CONTRO IL DNA. ANCHE IL CARATTERE IDROFILO E LIPOFILO È MODULATO CON GLI ANIONI. SARANNO INOLTRE EFFETTUATI STUDI COMPUTAZIONALI PER ANALIZZARE L'INTERAZIONE DELLE MIGLIORI FARMACOS CON BIOMOLECOLE COME IL DNA E LE PROTEINE MODELLO. GLI STUDI BIOLOGICI CON METALOFARMACOS E CONIUGATI SARANNO TRATTATI NEL SOTTOPROGETTO COORDINATO 2. (Italian)
16 January 2022
0 references
SEE PROJEKT ON KAVANDATUD SELLEKS, ET VALMISTADA ETTE UUSI METALLO-RAVIMEID, MIS VÕIVAD TOIMIDA SELEKTIIVSUSE JA TÕHUSUSEGA VÄHIRAVIS. TÄNAPÄEVAL KANNATAVAD KEMOTERAPEUTILINE RAVI RASKETE KÕRVALTOIMETE JA RESISTENTSUSE ALL. PROJEKTI EESMÄRK ON KAVANDADA JA ARENDADA NARKOOTIKUME, MIS VÕIKSID AIDATA NEID PROBLEEME LAHENDADA KAHE TÄIENDAVA STRATEEGIA ABIL. ESITEKS KAVATSEME SÜNTEESIDA METALLKOMPLEKSE POTENTSIAALSETE FOTOKEMOTERAAPIA AINETENA, MIS AKTIVEERITAKSE KIIRITAMISEL VALGUSEGA, ET SAADA SÜVAAJALINE KONTROLL RAVIMI AKTIIVSUSE ÜLE. TEISEKS FUNKTSIONEERITAKSE KÕIGE AKTIIVSEMATE KOMPLEKSIDE LIGANDID, ET VÕIMALDADA METALLO-BIOKONJUGAATIDE VALMISTAMIST PEPTIIDIDEGA, MIS ON SUUNATUD VÄHIRAKKUDES ÜLEEKSPRESSEERITUD RETSEPTORITELE. NEED KONJUGAADID VALMISTATAKSE KLIKI TÜÜPI SIDESTAMISE TEHNIKATE ABIL JA NEIL ON LÕHUSTATAVAD FUNKTSIONAALSED RÜHMAD, MIS ON TUNDLIKUD LÜSOSOOMIDE HAPPE PH SUHTES, ET VABASTADA RAVIM RAKKUDE SEES. FOTODÜNAAMILISES RAVIS SÜNTEESITAKSE MITU TÜÜPI [IR(C^N)2(N’^N")]N+ (N = 0,1) VÕI [RU(N^N)2(N’^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = TSÜKLOMETALLATED LIGANDS, N’^N" = BIDENTAAT N-DOONORI LIGANDID) PEREKONDI. N’^N" LIGANDID ON VALITUD, VÕTTES ARVESSE POSITIIVSET MÕJU KOMPLEKSIDELE, MILLEST ON VAREM TEATATUD, ELEKTRONIDE DELOKALISEERUMIST VÕI ASÜMMEETRIAT, ET SAAVUTADA NEELDUMISRIBADE NIHKUMINE VÕI LAIENEMINE PIKEMATE LAINEPIKKUSTE SUUNAS (ET HÕLBUSTADA ERGUTUST TERAPEUTILISES AKNAS, MIS NÄITAB SUUREMAT KOE TUNGIMIST), VÕI TASAKAALU HÜDRO- JA LIPOFIILSUSE VAHEL. LISAKS SELLELE KAVANDATAKSE LIPOFIILSETE SABADEGA IR KOMPLEKSID RAKUMEMBRAANI NII, ET KIIRITAMINE VÕIB OKSÜDEERIDA FOSFOLIPIIDID JA KAHJUSTADA MEMBRAANI. SIIS OLEME PLAANINUD VALMISTADA RU(II) KOMPLEKSID TÜÜPI [RU(N^N^N)(N’^N")L]2+ POTENTSIAALSETE FOTOAKTIVEERITUD KEMOTERAAPIA (PACT) AINED. ME OLEME VALINUD ERINEVAID GLÜKOLÜÜSINHIBIITOREID MONODENTSETE LIGANDITENA (L), MIS TULEKS KIIRITAMISEL SELEKTIIVSELT VABASTADA, ET PIIRATA GLÜKOLÜÜTILIST PROTSESSI, MILLEST VÄHIRAKUD SÕLTUVAD. PRETSEDENDITUT PAKTI STRATEEGIAT, MIS PÕHINEB [CP’RU]+ (CP’ = TSÜKLOPENTADIENÜÜL) FRAGMENTIDE KOORDINEERIMISEL ELEKTRONIDE DELOKALISEERUNUD POLÜPÜRIDÜÜLMETALLKOMPLEKSIDE AROMAATSETE LIGANTIDENI, ANALÜÜSITAKSE KA LOOTUSES, ET [CP’RU]+ FOTOAKTIVEERITUD KADU VÕIMALDAB POLÜPÜRIDÜÜLLIIKIDE INTERKALEERIMIST DNA-SSE. HÜDRO- JA LIPOFIILSET ISELOOMU MODULEERITAKSE KA ANIOONIDEGA. ARVUTUSLIKKE UURINGUID TEHAKSE KA SELLEKS, ET ANALÜÜSIDA PARIMATE RAVIMITE KOOSTOIMET BIOMOLEKULIDEGA, NAGU DNA JA MUDELVALGUD. BIOLOOGILISI UURINGUID METALLFARMATSEUTILISTE PREPARAATIDE JA KONJUGAATIDEGA KÄSITLETAKSE KOORDINEERITUD ALLPROJEKTIS 2. (Estonian)
4 August 2022
0 references
ŠIS PROJEKTAS BUVO SUKURTAS SIEKIANT PARENGTI NAUJUS METALLO NARKOTIKUS, KURIE GALĖTŲ VEIKTI SELEKTYVIAI IR VEIKSMINGAI GYDANT VĖŽĮ. ŠIAIS LAIKAIS CHEMOTERAPINIAI VAISTAI KENČIA NUO SUNKIŲ ŠALUTINIŲ POVEIKIŲ IR ATSPARUMO. PROJEKTU SIEKIAMA KURTI IR PLĖTOTI NARKOTIKUS, KURIE GALĖTŲ PADĖTI ĮVEIKTI ŠIAS PROBLEMAS TAIKANT DVI VIENA KITĄ PAPILDANČIAS STRATEGIJAS. PIRMA, MES KETINAME SINTETINTI METALO KOMPLEKSUS KAIP GALIMUS FOTOCHEMOTERAPIJOS AGENTUS, KURIE BUS AKTYVUOTI ŠVITINANT ŠVIESA, KAD BŪTŲ GALIMA KONTROLIUOTI VAISTO AKTYVUMĄ. ANTRA, AKTYVIAUSIŲ KOMPLEKSŲ LIGANDAI BUS FUNKCIONALIZUOTI, KAD BŪTŲ GALIMA PARUOŠTI METALLO-BIOKONJUGATUS SU PEPTIDAIS, KURIE NUKREIPIA VĖŽINĖSE LĄSTELĖSE PERNELYG IŠREIKŠTUS RECEPTORIUS. ŠIE KONJUGATAI BUS PARUOŠTI SPUSTELĖJUS TIPO SUJUNGIMO METODUS IR TURĖS SUSKAIDYTAS FUNKCINES GRUPES, JAUTRIAS LIZOSOMŲ RŪGŠTIES PH, IŠLAISVINTI VAISTĄ LĄSTELIŲ VIDUJE. KAI KURIOS IR(III) ARBA RU(II) TIPŲ [IR(C^N)2(N’^N")]N+ (N = 0,1) ARBA [RU(N^N)2(N’^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CIKLOMETALIZUOTI LIGANDAI, N’^N" = PASIŪLYMO N DONORŲ LIGANDAI) ŠEIMOS BUS SINTEZUOJAMOS IR NAUDOJAMOS FOTODINAMINĖJE TERAPIJOJE (PDT). N’^N" LIGANDAI BUVO ATRINKTI ATSIŽVELGIANT Į TEIGIAMĄ POVEIKĮ KOMPLEKSAMS, APIE KURIUOS PRANEŠTA ANKSČIAU, ELEKTRONŲ DELOKACIJA ARBA ASIMETRIJA, KAD ABSORBCIJOS JUOSTOSE BŪTŲ PEREITA ARBA PLEČIAMA LINK ILGESNIŲ BANGŲ ILGIO (SIEKIANT PALENGVINTI TERAPINIO LANGO SUŽADINIMĄ, KURIS RODO DIDESNĮ AUDINIŲ ĮSISKVERBIMĄ), ARBA HIDRO IR LIPOFILIŠKUMO PUSIAUSVYRĄ. BE TO, IR KOMPLEKSAI SU LIPOFILINĖMIS UODEGOMIS BUS SKIRTI ĮTERPTI Į LĄSTELIŲ MEMBRANĄ, KAD ŠVITINIMAS GALĖTŲ OKSIDUOTI FOSFOLIPIDUS IR PAŽEISTI MEMBRANĄ. TADA PLANAVOME PARUOŠTI RU(II) TIPO KOMPLEKSUS [RU(N^N^N)(N’^N’)L]2+ KAIP POTENCIALŲ FOTOAKTYVINTĄ CHEMOTERAPIJĄ (PACT) AGENTUS. MES PASIRINKOME SKIRTINGUS GLIKOLIZĖS INHIBITORIUS KAIP MONODENTATO LIGANDUS (L), KURIE TURĖTŲ BŪTI SELEKTYVIAI IŠSKIRIAMI ŠVITINANT, KAD SUVARŽYTŲ GLIKOLIZINĮ PROCESĄ, NUO KURIO PRIKLAUSO VĖŽIO LĄSTELĖS. PRECEDENTO NETURINTI PAKTO STRATEGIJA, GRINDŽIAMA [CP’RU]+ (CP’ = CIKLOPENTADIENILO) FRAGMENTŲ KOORDINAVIMU Į ELEKTRONŲ DELOKALIZUOTUS AROMATINIUS POLIPIRIDILO METALŲ KOMPLEKSŲ LIGANDUS, TAIP PAT BUS TIRIAMA TIKINTIS, KAD FOTOAKTYVUOTAS [CP’RU]+ PRARADIMAS LEIS POLIPIRIDILO RŪŠIS INTERKALUOTI Į DNR. HIDRO IR LIPOFILINIS POBŪDIS TAIP PAT BUS MODULIUOJAMAS SU ANIJONAIS. TAIP PAT BUS ATLIEKAMI KOMPIUTERINIAI TYRIMAI, SIEKIANT ANALIZUOTI GERIAUSIŲ VAISTŲ SĄVEIKĄ SU BIOMOLEKULĖMIS, TOKIOMIS KAIP DNR IR PAVYZDINIAI BALTYMAI. BIOLOGINIAI TYRIMAI SU METALINIAIS VAISTINIAIS PREPARATAIS IR KONJUGATAIS BUS NAGRINĖJAMI SUDERINTAME 2 PAPROJEKTYJE. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
OVAJ JE PROJEKT OSMIŠLJEN KAKO BI SE PRIPREMILI NOVI METALO-LIJEKOVI KOJI BI MOGLI DJELOVATI SELEKTIVNO I UČINKOVITO U LIJEČENJU RAKA. DANAS KEMOTERAPEUTSKI TRETMANI PATE OD TEŠKIH NUSPOJAVA I OTPORNOSTI. CILJ PROJEKTA JE OSMISLITI I RAZVITI LIJEKOVE KOJI BI MOGLI DOPRINIJETI PREVLADAVANJU TIH PROBLEMA KROZ DVIJE KOMPLEMENTARNE STRATEGIJE. PRVO, NAMJERAVAMO SINTETIZIRATI METALNE KOMPLEKSE KAO POTENCIJALNE FOTOKEMOTERAPIJSKE AGENSE KOJI ĆE SE AKTIVIRATI NAKON ZRAČENJA SVJETLOM KAKO BISMO DOBILI SPATIO-VREMENSKU KONTROLU AKTIVNOSTI LIJEKA. DRUGO, LIGANDI NAJAKTIVNIJIH KOMPLEKSA BIT ĆE FUNKCIONALIZIRANI KAKO BI SE OMOGUĆILA PRIPREMA METALLO-BIOKONJUGATA S PEPTIDIMA KOJI CILJAJU RECEPTORE PREKOMJERNO IZRAŽENE U STANICAMA RAKA. OVI KONJUGATI PRIPREMIT ĆE SE TEHNIKAMA POVEZIVANJA TIPA KLIKOVA I IMAT ĆE RAZGRADIVE FUNKCIONALNE SKUPINE, OSJETLJIVE NA PH KISELINE LIZOSOMA, KAKO BI SE LIJEK OSLOBODIO UNUTAR STANICA. NEKOLIKO OBITELJI IR(III) ILI RU(II) KOMPLEKSA [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) ILI [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CYCLOMETALLATED LIGANDS, N'^N" = BIDENTAT N-DONOR LIGANDS) SINTETIZIRAT ĆE SE ZA UPORABU U FOTODINAMIČKOJ TERAPIJI (PDT). N'^N" LIGANDI SU ODABRANI S OBZIROM NA POZITIVNE UČINKE U KOMPLEKSIMA KOJI SU PRETHODNO PRIJAVLJENI, DELOKALIZACIJU ELEKTRONA ILI ASIMETRIJU KAKO BI SE POMAKNULO ILI PROŠIRILO U APSORPCIJSKIM POJASEVIMA PREMA DULJIM VALNIM DULJINAMA (KAKO BI SE OLAKŠALO UZBUĐENJE U TERAPIJSKOM PROZORU KOJI POKAZUJE VEĆU PENETRACIJU TKIVA) ILI RAVNOTEŽU IZMEĐU HIDRO I LIPOFILNOSTI. ŠTOVIŠE, IR KOMPLEKSI S LIPOFILNIM REPOVIMA BIT ĆE DIZAJNIRANI ZA UMETANJE U STANIČNU MEMBRANU TAKO DA ZRAČENJE MOŽE OKSIDIRATI FOSFOLIPIDE I OŠTETITI MEMBRANU. ZATIM SMO PLANIRALI PRIPREMITI RU(II) KOMPLEKSE TIPA [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ KAO POTENCIJALNE FOTOAKTIVIRANE KEMOTERAPIJE (PACT). ODABRALI SMO RAZLIČITE INHIBITORE GLIKOLIZE KAO MONODENTATNE LIGANDE (L), KOJE TREBA SELEKTIVNO OTPUSTITI NAKON OZRAČIVANJA KAKO BI SE OGRANIČIO GLIKOLITIČKI PROCES O KOJEM OVISE STANICE RAKA. DOSAD NEZABILJEŽENA STRATEGIJA PAKTA KOJA SE TEMELJI NA KOORDINACIJI FRAGMENTA [CP'RU]+ (CP' = CIKLOPENTADIENIL) DO DELOKALIZIRANIH AROMATSKIH LIGANDA POLIPIRIDILNIH METALNIH KOMPLEKSA TAKOĐER ĆE SE ANALIZIRATI U NADI DA ĆE FOTOAKTIVIRANI GUBITAK [CP'RU]+ OMOGUĆITI INTERKALACIJU VRSTE POLIPIRIDIL U DNK. HIDRO I LIPOFILNI KARAKTER TAKOĐER ĆE BITI MODULIRAN S ANIONIMA. TAKOĐER ĆE SE PROVESTI RAČUNALNE STUDIJE KAKO BI SE ANALIZIRALA INTERAKCIJA NAJBOLJIH LIJEKOVA S BIOMOLEKULAMA KAO ŠTO SU DNK I PROTEINI MODELA. BIOLOŠKA ISPITIVANJA S METAL-FARMACEUTICIMA I KONJUGATIMA RAZMOTRIT ĆE SE U KOORDINIRANOM POTPROJEKTU 2. (Croatian)
4 August 2022
0 references
ΤΟ ΈΡΓΟ ΑΥΤΌ ΣΧΕΔΙΆΣΤΗΚΕ ΓΙΑ ΤΗΝ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΊΑ ΝΈΩΝ ΦΑΡΜΆΚΩΝ METALLO ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΔΡΆΣΟΥΝ ΜΕ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΌΤΗΤΑ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΌΤΗΤΑ ΣΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΤΟΥ ΚΑΡΚΊΝΟΥ. ΣΉΜΕΡΑ, ΟΙ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΠΆΣΧΟΥΝ ΑΠΌ ΣΟΒΑΡΈΣ ΠΑΡΕΝΈΡΓΕΙΕΣ ΚΑΙ ΑΝΤΟΧΉ. ΣΤΌΧΟΣ ΤΟΥ ΈΡΓΟΥ ΕΊΝΑΙ Ο ΣΧΕΔΙΑΣΜΌΣ ΚΑΙ Η ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΝΑΡΚΩΤΙΚΏΝ ΠΟΥ ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΣΥΜΒΆΛΟΥΝ ΣΤΗΝ ΑΝΤΙΜΕΤΏΠΙΣΗ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΠΡΟΒΛΗΜΆΤΩΝ ΜΈΣΩ ΔΎΟ ΣΥΜΠΛΗΡΩΜΑΤΙΚΏΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΏΝ. ΠΡΏΤΟΝ, ΣΚΟΠΕΎΟΥΜΕ ΝΑ ΣΥΝΘΈΣΟΥΜΕ ΜΕΤΑΛΛΙΚΆ ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΩΣ ΠΙΘΑΝΟΎΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΦΩΤΟΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΊΑΣ ΠΟΥ ΘΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΑΚΤΙΝΟΒΌΛΗΣΗ ΜΕ ΦΩΣ ΓΙΑ ΝΑ ΑΠΟΚΤΉΣΟΥΜΕ ΧΩΡΟΧΡΟΝΙΚΌ ΈΛΕΓΧΟ ΣΤΗ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑ ΤΟΥ ΦΑΡΜΆΚΟΥ. ΔΕΎΤΕΡΟΝ, ΟΙ ΔΕΣΜΟΊ ΤΩΝ ΠΙΟ ΕΝΕΡΓΏΝ ΣΎΝΘΕΤΩΝ ΘΑ ΛΕΙΤΟΥΡΓΉΣΟΥΝ ΠΡΟΚΕΙΜΈΝΟΥ ΝΑ ΚΑΤΑΣΤΕΊ ΔΥΝΑΤΉ Η ΠΑΡΑΣΚΕΥΉ ΜΕΤΑΛΛΟ-ΒΙΟΣΥΖΕΥΓΜΆΤΩΝ ΜΕ ΠΕΠΤΊΔΙΑ ΠΟΥ ΣΤΟΧΕΎΟΥΝ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΥΠΕΡΕΚΦΡΑΣΜΈΝΟΥΣ ΣΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ. ΑΥΤΈΣ ΟΙ ΣΥΖΥΓΈΣ ΘΑ ΠΡΟΕΤΟΙΜΑΣΤΟΎΝ ΜΕ ΤΕΧΝΙΚΈΣ ΣΎΖΕΥΞΗΣ ΤΎΠΟΥ ΚΛΙΚ ΚΑΙ ΘΑ ΈΧΟΥΝ ΔΙΑΣΠΏΜΕΝΕΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΈΣ ΟΜΆΔΕΣ, ΕΥΑΊΣΘΗΤΕΣ ΣΤΟ ΌΞΙΝΟ PH ΤΩΝ ΛΥΣΟΣΩΜΆΤΩΝ, ΓΙΑ ΝΑ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΏΣΟΥΝ ΤΟ ΦΆΡΜΑΚΟ ΜΈΣΑ ΣΤΑ ΚΎΤΤΑΡΑ. ΠΟΛΛΈΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΕΣ ΣΎΜΠΛΟΚΩΝ IR(III) Ή RU(II) ΤΩΝ ΤΎΠΩΝ [IR(C^N)2(N’^N)]]N+ (N = 0,1) Ή [RU(N^N)2(N’^N«)]N+ (N = 1,2) (C^N = ΚΥΚΛΟΜΕΤΑΛΛΙΚΟΊ ΣΎΝΔΕΣΜΟΙ, N’^N» = ΥΠΟΔΈΚΤΕΣ N-ΧΟΡΗΓΏΝ) ΣΥΝΤΊΘΕΝΤΑΙ ΓΙΑ ΝΑ ΧΡΗΣΙΜΟΠΟΙΗΘΟΎΝ ΣΤΗ ΦΩΤΟΔΥΝΑΜΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ (PDT). ΟΙ ΣΥΝΔΕΤΉΡΕΣ N’^N ΈΧΟΥΝ ΕΠΙΛΕΓΕΊ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΣ ΥΠΌΨΗ ΤΙΣ ΘΕΤΙΚΈΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΣΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΠΟΥ ΑΝΑΦΈΡΘΗΚΑΝ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ, ΤΗ ΜΕΤΕΓΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΗΛΕΚΤΡΟΝΊΩΝ Ή ΤΗΝ ΑΣΥΜΜΕΤΡΊΑ ΓΙΑ ΝΑ ΕΠΙΤΕΥΧΘΕΊ ΜΙΑ ΜΕΤΑΤΌΠΙΣΗ Ή ΔΙΕΎΡΥΝΣΗ ΤΩΝ ΖΩΝΏΝ ΑΠΟΡΡΌΦΗΣΗΣ ΠΡΟΣ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΑ ΜΉΚΗ ΚΎΜΑΤΟΣ (ΓΙΑ ΝΑ ΔΙΕΥΚΟΛΥΝΘΕΊ Η ΔΙΈΓΕΡΣΗ ΣΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΠΑΡΆΘΥΡΟ ΠΟΥ ΔΕΊΧΝΕΙ ΜΕΓΑΛΎΤΕΡΗ ΔΙΕΊΣΔΥΣΗ ΤΩΝ ΙΣΤΏΝ), Ή Η ΙΣΟΡΡΟΠΊΑ ΜΕΤΑΞΎ ΥΔΡΟΓΟΝΟΦΙΛΊΑΣ ΚΑΙ ΛΙΠΟΦΙΛΊΑΣ. ΕΠΙΠΛΈΟΝ, ΤΑ ΣΎΜΠΛΟΚΑ IR ΜΕ ΛΙΠΟΦΙΛΙΚΈΣ ΟΥΡΈΣ ΘΑ ΣΧΕΔΙΑΣΤΟΎΝ ΓΙΑ ΝΑ ΕΙΣΑΧΘΟΎΝ ΣΤΗΝ ΚΥΤΤΑΡΙΚΉ ΜΕΜΒΡΆΝΗ ΈΤΣΙ ΏΣΤΕ Η ΑΚΤΙΝΟΒΌΛΗΣΗ ΝΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΟΞΕΙΔΏΣΕΙ ΤΑ ΦΩΣΦΟΛΙΠΊΔΙΑ ΚΑΙ ΝΑ ΒΛΆΨΕΙ ΤΗ ΜΕΜΒΡΆΝΗ. ΣΤΗ ΣΥΝΈΧΕΙΑ, ΈΧΟΥΜΕ ΠΡΟΓΡΑΜΜΑΤΊΣΕΙ ΝΑ ΠΡΟΕΤΟΙΜΆΣΟΥΜΕ RU(II) ΣΥΜΠΛΈΓΜΑΤΑ ΤΎΠΟΥ [RU(N^N^N)(N’N")L]2+ ΩΣ ΠΙΘΑΝΟΎΣ ΦΩΤΟΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΈΝΟΥΣ ΠΑΡΆΓΟΝΤΕΣ ΧΗΜΕΙΟΘΕΡΑΠΕΊΑΣ (PACT). ΈΧΟΥΜΕ ΕΠΙΛΈΞΕΙ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΎΣ ΑΝΑΣΤΟΛΕΊΣ ΤΗΣ ΓΛΥΚΌΛΥΣΗΣ ΩΣ ΤΟΥΣ ΜΟΝΟΟΔΟΝΤΙΚΟΎΣ ΣΥΝΔΈΣΜΟΥΣ (L), ΟΙ ΟΠΟΊΟΙ ΘΑ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΏΝΟΝΤΑΙ ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΆ ΜΕ ΑΚΤΙΝΟΒΌΛΗΣΗ ΓΙΑ ΝΑ ΣΥΓΚΡΑΤΗΘΕΊ Η ΓΛΥΚΟΛΥΤΙΚΉ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ ΑΠΌ ΤΗΝ ΟΠΟΊΑ ΕΞΑΡΤΏΝΤΑΙ ΤΑ ΚΑΡΚΙΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ. ΜΙΑ ΠΡΩΤΌΓΝΩΡΗ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΉ ΣΥΜΦΏΝΟΥ ΠΟΥ ΘΑ ΒΑΣΊΖΕΤΑΙ ΣΤΟΝ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΌ ΤΩΝ ΘΡΑΥΣΜΆΤΩΝ [CP’RU]+ (CP’ = CYCLOPENTADIENYL) ΣΕ ΑΠΟΤΟΠΙΣΜΈΝΟΥΣ ΑΡΩΜΑΤΙΚΟΎΣ ΣΥΝΔΈΣΜΟΥΣ ΗΛΕΚΤΡΟΝΊΩΝ ΑΠΌ ΠΟΛΥΠΥΡΙΔΥΛΙΚΆ ΣΎΜΠΛΟΚΑ ΜΕΤΆΛΛΩΝ ΘΑ ΔΟΚΙΜΑΣΤΕΊ ΕΠΊΣΗΣ ΜΕ ΤΗΝ ΕΛΠΊΔΑ ΌΤΙ Η ΦΩΤΟΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΜΈΝΗ ΑΠΏΛΕΙΑ ΤΟΥ [CP’RU]+ ΘΑ ΕΠΙΤΡΈΨΕΙ ΤΗΝ ΚΛΙΜΆΚΩΣΗ ΤΟΥ ΠΟΛΥΠΥΡΙΔΥΛΙΚΟΎ ΕΊΔΟΥΣ ΣΕ DNA. Ο ΥΔΡΟΦΙΛΙΚΌΣ ΚΑΙ ΛΙΠΌΦΙΛΟΣ ΧΑΡΑΚΤΉΡΑΣ ΘΑ ΔΙΑΜΟΡΦΏΝΕΤΑΙ ΕΠΊΣΗΣ ΜΕ ΤΑ ΑΝΙΌΝΤΑ. ΘΑ ΔΙΕΞΑΧΘΟΎΝ ΕΠΊΣΗΣ ΥΠΟΛΟΓΙΣΤΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΓΙΑ ΤΗΝ ΑΝΆΛΥΣΗ ΤΗΣ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΗΣ ΤΩΝ ΚΑΛΎΤΕΡΩΝ ΦΑΡΜΆΚΩΝ ΜΕ ΒΙΟΜΌΡΙΑ ΌΠΩΣ ΤΟ DNA ΚΑΙ ΟΙ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΜΟΝΤΈΛΟΥ. ΟΙ ΒΙΟΛΟΓΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ ΜΕ ΤΑ ΜΕΤΑΛΛΟΦΑΡΜΑΚΕΥΤΙΚΆ ΠΡΟΪΌΝΤΑ ΚΑΙ ΜΕ ΤΑ ΣΥΖΕΥΓΜΈΝΑ ΠΡΟΪΌΝΤΑ ΘΑ ΕΞΕΤΑΣΤΟΎΝ ΣΤΟ ΣΥΝΤΟΝΙΣΜΈΝΟ ΥΠΟΈΡΓΟ 2. (Greek)
4 August 2022
0 references
TENTO PROJEKT BOL KONCIPOVANÝ S CIEĽOM PRIPRAVIŤ NOVÉ LIEKY METALLO, KTORÉ BY MOHLI PÔSOBIŤ SO SELEKTIVITOU A ÚČINNOSŤOU PRI LIEČBE RAKOVINY. V SÚČASNOSTI CHEMOTERAPEUTICKÁ LIEČBA TRPÍ ZÁVAŽNÝMI VEDĽAJŠÍMI ÚČINKAMI A REZISTENCIOU. PROJEKT JE ZAMERANÝ NA NAVRHOVANIE A VÝVOJ LIEKOV, KTORÉ BY MOHLI PRISPIEŤ K PREKONANIU TÝCHTO PROBLÉMOV PROSTREDNÍCTVOM DVOCH DOPLNKOVÝCH STRATÉGIÍ. PO PRVÉ, PLÁNUJEME SYNTETIZOVAŤ KOVOVÉ KOMPLEXY AKO POTENCIÁLNE FOTOCHEMOTERAPEUTICKÉ LÁTKY, KTORÉ BUDÚ AKTIVOVANÉ PRI OŽAROVANÍ SVETLOM, ABY ZÍSKALI SPATIO-ČASOVÚ KONTROLU NAD AKTIVITOU LIEKU. PO DRUHÉ, LIGANDY NAJAKTÍVNEJŠÍCH KOMPLEXOV BUDÚ FUNKČNÉ, ABY SA UMOŽNILA PRÍPRAVA METALLO-BIOKONJUGÁTOV S PEPTIDMI, KTORÉ SA ZAMERIAVAJÚ NA RECEPTORY NADMERNE EXPRESÍVNE V RAKOVINOVÝCH BUNKÁCH. TIETO KONJUGÁTY SA PRIPRAVIA TECHNIKAMI SPOJENIA TYPU KLIKNUTIA A BUDÚ MAŤ ŠTIEPITEĽNÉ FUNKČNÉ SKUPINY CITLIVÉ NA KYSLÉ PH LYZOZÓMOV, ABY SA LIEK UVOĽNIL VO VNÚTRI BUNIEK. NIEKOĽKO SKUPÍN KOMPLEXOV IR(III) ALEBO RU(II) TYPOV [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) ALEBO [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CYKLOMETALOVANÉ LIGANDY, N'^N" = BIDENTATE N-DARCOVSKÉ LIGANDY) SA SYNTETIZUJE NA POUŽITIE PRI FOTODYNAMICKEJ TERAPII (PDT). LIGANDY N'^N" BOLI VYBRANÉ S OHĽADOM NA POZITÍVNE ÚČINKY UŽ HLÁSENÝCH KOMPLEXOV, ELEKTRON DELOKALIZÁCIU ALEBO ASYMETRIU NA DOSIAHNUTIE POSUNU ALEBO ROZŠÍRENIA V ABSORPČNÝCH PÁSMACH SMEROM K DLHŠÍM VLNOVÝM DĹŽKAM (NA UĽAHČENIE EXCITÁCIE V TERAPEUTICKOM OKNE, KTORÉ VYKAZUJE VYŠŠIU PENETRÁCIU TKANIVA) ALEBO ROVNOVÁHU MEDZI HYDRO A LIPOFILNOU POVAHOU. OKREM TOHO, IR KOMPLEXY S LIPOFILNÝMI CHVOSTMI BUDÚ NAVRHNUTÉ TAK, ABY BOLI VLOŽENÉ DO BUNKOVEJ MEMBRÁNY TAK, ABY OŽIARENIE MOHLO OXIDOVAŤ FOSFOLIPIDY A POŠKODIŤ MEMBRÁNU. POTOM SME PLÁNOVALI PRIPRAVIŤ RU(II) KOMPLEXY TYPU [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ AKO POTENCIÁLNE FOTOAKTIVOVANÉ CHEMOTERAPEUTICKÉ LÁTKY (PACT). VYBRALI SME RÔZNE INHIBÍTORY GLYKOLÝZY AKO MONODENTÁTOVÉ LIGANDY (L), KTORÉ BY SA MALI SELEKTÍVNE UVOĽŇOVAŤ PO OŽAROVANÍ, ABY SA OBMEDZIL GLYKOLYTICKÝ PROCES, OD KTORÉHO SÚ RAKOVINOVÉ BUNKY ZÁVISLÉ. BEZPRECEDENTNÁ STRATÉGIA PAKTU ZALOŽENÁ NA KOORDINÁCII FRAGMENTOV [CP’RU]+ (CP' = CYKLOPENTADIENYL) NA ELEKTRÓNOVÉ DELOKALIZOVANÉ AROMATICKÉ LIGANDY POLYPYRIDYLOVÝCH KOVOVÝCH KOMPLEXOV SA TIEŽ BUDE TESTOVAŤ V NÁDEJI, ŽE FOTOAKTIVOVANÁ STRATA [CP’RU]+ UMOŽNÍ INTERKALÁCIU POLYPYRIDYLOVÝCH DRUHOV DO DNA. HYDRO A LIPOFILNÝ CHARAKTER BUDE TIEŽ MODULOVANÝ ANIÓNY. VÝPOČTOVÉ ŠTÚDIE SA TIEŽ VYKONAJÚ S CIEĽOM ANALYZOVAŤ INTERAKCIU NAJLEPŠÍCH LIEKOV S BIOMOLEKULAMI, AKO SÚ DNA A MODELOVÉ PROTEÍNY. BIOLOGICKÉ ŠTÚDIE S KOVOVÝMI LIEČIVAMI A KONJUGÁTMI SA BUDÚ RIEŠIŤ V KOORDINOVANOM ČIASTKOVOM PROJEKTE 2. (Slovak)
4 August 2022
0 references
TÄMÄ HANKE ON SUUNNITELTU VALMISTAMAAN UUSIA METALLILÄÄKKEITÄ, JOTKA VOISIVAT TOIMIA VALIKOIVUUDELLA JA TEHOKKUUDELLA SYÖVÄN HOIDOSSA. NYKYÄÄN KEMOTERAPEUTTISET HOIDOT KÄRSIVÄT VAKAVISTA HAITTAVAIKUTUKSISTA JA RESISTENSSISTÄ. HANKKEEN TAVOITTEENA ON SUUNNITELLA JA KEHITTÄÄ LÄÄKKEITÄ, JOTKA VOISIVAT AUTTAA RATKAISEMAAN NÄMÄ ONGELMAT KAHDEN TOISIAAN TÄYDENTÄVÄN STRATEGIAN AVULLA. ENSINNÄKIN AIOMME SYNTETISOIDA METALLIKOMPLEKSIT POTENTIAALISIKSI FOTOKEMOTERAPIA-AINEIKSI, JOTKA AKTIVOIDAAN SÄTEILYTYKSEN YHTEYDESSÄ VALOLLA SAADAKSEEN SPATIO-TEMPORAALISEN KONTROLLIN LÄÄKEAKTIIVISUUDESTA. TOISEKSI AKTIIVISIMPIEN KOMPLEKSIEN LIGANDIT ON TOIMINNALLINEN, JOTTA METALLO-BIOKONJUGAATIT VOIDAAN VALMISTAA PEPTIDEILLÄ, JOIDEN KOHDERESEPTORIT YLIILMAISTUVAT SYÖPÄSOLUISSA. NÄMÄ KONJUGAATIT VALMISTETAAN NAPSAUTUSTYYPPISILLÄ KYTKENTÄTEKNIIKOILLA, JA NIILLÄ ON PILKKOVIA TOIMINNALLISIA RYHMIÄ, JOTKA OVAT HERKKIÄ LYSOSOMIEN HAPPAMALLE PH: LLE, VAPAUTTAMAAN LÄÄKE SOLUJEN SISÄLLÄ. USEITA IR(III)- TAI RU(II)-KOMPLEKSIPERHEITÄ, JOTKA OVAT TYYPPIÄ [IR(C^N)2(N’^N”)]N+ (N = 0,1) TAI [RU(N^N)2(N’^N”)]N+ (N = 1,2) (C^N = SYKLOMETALLOIDUT LIGANDIT, N’^N” = BIDENTATE N-DONOR LIGANDS) SYNTETISOIDAAN KÄYTETTÄVÄKSI FOTODYNAAMISESSA HOIDOSSA (PDT). N’^N”-LIGANDIT ON VALITTU OTTAEN HUOMIOON AIEMMIN RAPORTOITUJEN KOMPLEKSIEN MYÖNTEISET VAIKUTUKSET, ELEKTRONIN SIIRTÄMINEN TAI EPÄSYMMETRIA, JOTTA ABSORPTIOKAISTAT SIIRTYVÄT TAI LAAJENEVAT KOHTI PIDEMPIÄ AALLONPITUUKSIA (HELPOTTAA TERAPEUTTISEN IKKUNAN KIIHTYMISTÄ, JOKA OSOITTAA SUUREMPAA KUDOSTEN TUNKEUTUMISTA), TAI HYDRON JA LIPOFIILISUUDEN VÄLISTÄ TASAPAINOA. LISÄKSI IR-KOMPLEKSIT, JOISSA ON LIPOFIILISIÄ HÄNNIÄ, SUUNNITELLAAN TYÖNNETTÄVÄKSI SOLUKALVOON, JOTTA SÄTEILYTYS VOI HAPETTAA FOSFOLIPIDEJÄ JA VAHINGOITTAA KALVOA. SITTEN, OLEMME SUUNNITELLEET VALMISTAA RU(II) KOMPLEKSEJA TYYPPI [RU(N^N^N)(N’^N”) L]2+ MAHDOLLISIA VALOKUVA-AKTIVOITUJA KEMOTERAPIAN (PACT) AINEITA. OLEMME VALINNEET MONODENTAATTILIGANDEIKSI (L) ERI GLYKOLYYSIN ESTÄJIÄ, JOTKA TULISI VAPAUTTAA SELEKTIIVISESTI SÄTEILYTYKSEN YHTEYDESSÄ, JOTTA VOIDAAN HILLITÄ GLYKOLYYTTISTÄ PROSESSIA, JOSTA SYÖPÄSOLUT OVAT RIIPPUVAISIA. ENNENNÄKEMÄTÖN SOPIMUSSTRATEGIA, JOKA PERUSTUU [CP’RU]+:N (CP’ = SYKLOPENTADIENYYLI) FRAGMENTTIEN KOORDINOINTIIN POLYPYRIDYYLIMETALLIKOMPLEKSIEN ELEKTRONIN DELOKALISOITUIHIN AROMAATTISIIN LIGANDEIHIN, TESTATAAN MYÖS SIINÄ TOIVOSSA, ETTÄ [CP’RU]+:N FOTOAKTIIVINEN MENETYS MAHDOLLISTAA POLYPYRIDYYLILAJIEN INTERKALISOINNIN DNA:HAN. HYDRO JA LIPOFIILINEN LUONNE MODULOIDAAN MYÖS ANIONIEN KANSSA. MYÖS LASKENNALLISIA TUTKIMUKSIA TEHDÄÄN ANALYSOIMAAN PARHAIDEN LÄÄKKEIDEN VUOROVAIKUTUSTA BIOMOLEKYYLIEN, KUTEN DNA: N JA MALLIPROTEIINIEN KANSSA. METALLILÄÄKKEIDEN JA KONJUGAATTIEN BIOLOGISIA TUTKIMUKSIA KÄSITELLÄÄN KOORDINOIDUSSA ALAHANKKEESSA 2. (Finnish)
4 August 2022
0 references
PROJEKT TEN ZOSTAŁ OPRACOWANY W CELU PRZYGOTOWANIA NOWYCH LEKÓW METALLO, KTÓRE MOGŁYBY DZIAŁAĆ Z SELEKTYWNOŚCIĄ I SKUTECZNOŚCIĄ W LECZENIU RAKA. OBECNIE ZABIEGI CHEMIOTERAPEUTYCZNE CIERPIĄ Z POWODU POWAŻNYCH SKUTKÓW UBOCZNYCH I OPORNOŚCI. PROJEKT MA NA CELU OPRACOWANIE I OPRACOWANIE LEKÓW, KTÓRE MOGŁYBY PRZYCZYNIĆ SIĘ DO PRZEZWYCIĘŻENIA TYCH PROBLEMÓW ZA POMOCĄ DWÓCH UZUPEŁNIAJĄCYCH SIĘ STRATEGII. PO PIERWSZE, ZAMIERZAMY SYNTETYZOWAĆ KOMPLEKSY METALI JAKO POTENCJALNE ŚRODKI FOTOCHEMOTERAPII, KTÓRE ZOSTANĄ AKTYWOWANE PO NAPROMIENIOWANIU ŚWIATŁEM, ABY UZYSKAĆ SPATIO-CZASOWĄ KONTROLĘ AKTYWNOŚCI LEKU. PO DRUGIE, LIGANDY NAJBARDZIEJ AKTYWNYCH KOMPLEKSÓW BĘDĄ FUNKCJONALIZOWANE, ABY UMOŻLIWIĆ PRZYGOTOWANIE METALO-BIOKONJUGATÓW Z PEPTYDAMI DOCELOWYMI RECEPTORAMI NADEKSPRESJI W KOMÓRKACH NOWOTWOROWYCH. TE KONIUGATY BĘDĄ PRZYGOTOWYWANE ZA POMOCĄ TECHNIK ŁĄCZENIA TYPU KLIKNIĘĆ I BĘDĄ MIAŁY ROZSZCZELNE GRUPY FUNKCJONALNE, WRAŻLIWE NA KWAŚNE PH LIZOSOMÓW, W CELU UWOLNIENIA LEKU WEWNĄTRZ KOMÓREK. KILKA RODZIN KOMPLEKSÓW IR(III) LUB RU(II) TYPÓW [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) LUB [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CYKLOMETALIZOWANE LIGANDY, N'^N" = LIGANDY N-DONORA) SYNTETYZUJE SIĘ DO STOSOWANIA W TERAPII FOTODYNAMICZNEJ (PDT). LIGANDY N'^N ZOSTAŁY WYBRANE, BIORĄC POD UWAGĘ POZYTYWNE SKUTKI W KOMPLEKSACH ZGŁASZANYCH WCZEŚNIEJ, DELOKALIZACJI ELEKTRONÓW LUB ASYMETRII, ABY UZYSKAĆ PRZESUNIĘCIE LUB ROZSZERZENIE W PASMACH ABSORPCJI W KIERUNKU DŁUŻSZYCH DŁUGOŚCI FAL (W CELU UŁATWIENIA WZBUDZENIA W OKNIE TERAPEUTYCZNYM, KTÓRY WYKAZUJE WYŻSZĄ PENETRACJĘ TKANKI) LUB RÓWNOWAGĘ MIĘDZY HYDRO I LIPOFILNOŚCIĄ. PONADTO KOMPLEKSY PODCZERWIENI Z LIPOFILNYMI OGONAMI ZOSTANĄ ZAPROJEKTOWANE DO WPROWADZENIA DO BŁONY KOMÓRKOWEJ, TAK ABY NAPROMIENIOWANIE MOGŁO UTLENIAĆ FOSFOLIPIDY I USZKODZIĆ BŁONĘ. NASTĘPNIE PLANOWALIŚMY PRZYGOTOWAĆ KOMPLEKSY RU(II) TYPU [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ JAKO POTENCJALNE ŚRODKI CHEMIOTERAPII FOTOAKTYWOWANEJ (PACT). WYBRALIŚMY RÓŻNE INHIBITORY GLIKOLIZY JAKO LIGANDY MONODENTIANOWE (L), KTÓRE POWINNY BYĆ UWALNIANE SELEKTYWNIE PO NAPROMIENIOWANIU, ABY POWSTRZYMAĆ PROCES GLIKOLITYCZNY, OD KTÓREGO ZALEŻNE SĄ KOMÓRKI NOWOTWOROWE. BEZPRECEDENSOWA STRATEGIA PAKTU OPARTA NA KOORDYNACJI FRAGMENTÓW [CP’RU]+ (CP' = CYKLOPENTADIENYLU) Z DELOKALIZOWANYMI ELEKTRONAMI AROMATYCZNYMI LIGANDAMI KOMPLEKSÓW METALI POLIPIRYDYLOWYCH ZOSTANIE RÓWNIEŻ PODDANA BADANIU W NADZIEI, ŻE FOTOAKTYWOWANA UTRATA [CP’RU]+ UMOŻLIWI INTERKALACJĘ GATUNKU POLIPIRYDYLU DO DNA. HYDRO I LIPOFILNY CHARAKTER BĘDZIE RÓWNIEŻ MODULOWANY ANIONAMI. PRZEPROWADZONE ZOSTANĄ RÓWNIEŻ BADANIA OBLICZENIOWE W CELU ANALIZY INTERAKCJI NAJLEPSZYCH LEKÓW Z BIOMOLEKUŁAMI, TAKIMI JAK DNA I BIAŁKA MODELOWE. BADANIA BIOLOGICZNE Z UŻYCIEM PRODUKTÓW FARMACEUTYCZNYCH METALOWYCH I KONIUGATÓW ZOSTANĄ OMÓWIONE W SKOORDYNOWANYM PODPROJEKTIE 2. (Polish)
4 August 2022
0 references
A PROJEKT CÉLJA, HOGY ÚJ METALLO-GYÓGYSZEREKET KÉSZÍTSEN, AMELYEK SZELEKTIVITÁSSAL ÉS HATÉKONYSÁGGAL JÁRHATNAK EL A RÁKKEZELÉSBEN. MANAPSÁG A KEMOTERÁPIÁS KEZELÉSEK SÚLYOS MELLÉKHATÁSOKTÓL ÉS REZISZTENCIÁTÓL SZENVEDNEK. A PROJEKT CÉLJA OLYAN GYÓGYSZEREK TERVEZÉSE ÉS FEJLESZTÉSE, AMELYEK KÉT EGYMÁST KIEGÉSZÍTŐ STRATÉGIA RÉVÉN HOZZÁJÁRULHATNAK E PROBLÉMÁK LEKÜZDÉSÉHEZ. ELŐSZÖR IS, SZÁNDÉKUNKBAN ÁLL SZINTETIZÁLNI A FÉM KOMPLEXEKET, MINT POTENCIÁLIS FOTOKEMOTERÁPIÁS SZEREKET, AMELYEK BESUGÁRZÁSKOR AKTIVÁLÓDNAK, HOGY A GYÓGYSZER AKTIVITÁSÁT SPATIO-TEMPORÁLIS KONTROLL ALÁ VONJÁK. MÁSODSZOR, A LEGAKTÍVABB KOMPLEXEK LIGANDJAI MŰKÖDŐKÉPESEK LESZNEK ANNAK ÉRDEKÉBEN, HOGY LEHETŐVÉ TEGYÉK A METALLO-BIOKONJUGÁTUMOK OLYAN PEPTIDEKKEL VALÓ ELŐÁLLÍTÁSÁT, AMELYEK A RÁKSEJTEKBEN TÚL EXPRESSZÁLT RECEPTOROKAT CÉLOZNAK MEG. EZEKET A KONJUGÁTUMOKAT KLIKK TÍPUSÚ CSATOLÁSI TECHNIKÁKKAL KÉSZÍTIK EL, ÉS SZÉTBONTHATÓ FUNKCIONÁLIS CSOPORTOKKAL RENDELKEZNEK, AMELYEK ÉRZÉKENYEK A LIZOSZÓMÁK SAVAS PH-JÁRA, HOGY FELSZABADÍTSÁK A GYÓGYSZERT A SEJTEK BELSEJÉBEN. AZ [IR(C^N)2(N’^N)]N+ (N = 0,1) VAGY [RU(N^N)2(N’^N)]N+ (N = 1,2) (C^N = CIKLOMETALLÁLT LIGANDOK, N’^N" = BIDENTATE N-DONOR LIGANDOK) TÍPUSÚ IR(III) VAGY RU(II) KOMPLEXEK TÖBB CSALÁDJÁT SZINTETIZÁLJÁK FOTODINAMIKAI TERÁPIÁBAN (PDT) VALÓ FELHASZNÁLÁS CÉLJÁBÓL. AZ N’^N LIGANDOKAT A KORÁBBAN JELENTETT KOMPLEXEKBEN JELENTKEZŐ POZITÍV HATÁSOK, AZ ELEKTRON DELOKALIZÁCIÓJA VAGY ASZIMMETRIÁJA ALAPJÁN VÁLASZTOTTÁK KI ANNAK ÉRDEKÉBEN, HOGY AZ ABSZORPCIÓS SÁVOKBAN A HOSSZABB HULLÁMHOSSZOK FELÉ MOZDULJANAK EL VAGY TÁGULJANAK (A TERÁPIÁS ABLAKBAN A NAGYOBB SZÖVETI BEHATOLÁST MUTATÓ GERJESZTÉS MEGKÖNNYÍTÉSE ÉRDEKÉBEN), VAGY A HIDRO- ÉS LIPOFILITÁS KÖZÖTTI EGYENSÚLY ELÉRÉSE ÉRDEKÉBEN. EZENKÍVÜL A LIPOFIL FAROKKAL RENDELKEZŐ IR KOMPLEXEKET ÚGY TERVEZIK, HOGY A SEJTMEMBRÁNBA KERÜLJENEK, HOGY A BESUGÁRZÁS OXIDÁLJA A FOSZFOLIPIDEKET ÉS KÁROSÍTSA A MEMBRÁNT. EZUTÁN A [RU(N^N^N)(N’^N)(N’^N)L]2+ TÍPUSÚ RU(II) KOMPLEXEK ELKÉSZÍTÉSÉT TERVEZZÜK POTENCIÁLIS FOTOAKTIVÁLT KEMOTERÁPIÁS (PACT) SZEREKKÉNT. A GLIKOLÍZIS KÜLÖNBÖZŐ INHIBITORAIT VÁLASZTOTTUK KI MONODENTÁT LIGANDOKKÉNT (L), AMELYEKET BESUGÁRZÁSKOR SZELEKTÍVEN KELL FELSZABADÍTANI, HOGY MEGFÉKEZZÉK A GLIKOLITIKUS FOLYAMATOT, AMELYTŐL A RÁKSEJTEK FÜGGNEK. A [CP’RU]+ (CP’ = CIKLOPENTADIENIL) ÉS POLIPIRIDIL-FÉM KOMPLEXEK ELEKTRON DELOKALIZÁLT AROMÁS LIGANDJAI KÖZÖTTI KOORDINÁCIÓN ALAPULÓ, PÉLDA NÉLKÜLI PAKTUMSTRATÉGIÁT IS MEG KELL VIZSGÁLNI ABBAN A REMÉNYBEN, HOGY A [CP’RU]+ FOTOAKTIVÁLT ELVESZTÉSE LEHETŐVÉ TESZI A POLIPIRIDIL FAJOK DNS-BE TÖRTÉNŐ INTERKALÁLÁSÁT. A HIDRO- ÉS LIPOFIL KARAKTER IS MODULÁLÓDIK AZ ANIONOKKAL. SZÁMÍTÓGÉPES VIZSGÁLATOKAT IS VÉGEZNEK, HOGY ELEMEZZÉK A LEGJOBB GYÓGYSZEREK KÖLCSÖNHATÁSÁT A BIOMOLEKULÁKKAL, PÉLDÁUL A DNS-SEL ÉS A MODELLFEHÉRJÉKKEL. A FÉM-GYÓGYSZEREKKEL ÉS KONJUGÁTUMOKKAL VÉGZETT BIOLÓGIAI VIZSGÁLATOKKAL A 2. ÖSSZEHANGOLT ALPROJEKT FOGLALKOZIK MAJD. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
TENTO PROJEKT BYL KONCIPOVÁN NA PŘÍPRAVU NOVÝCH METALLO-DROG, KTERÉ BY MOHLY PŮSOBIT SELEKTIVNĚ A EFEKTIVNĚ V LÉČBĚ RAKOVINY. V SOUČASNÉ DOBĚ TRPÍ CHEMOTERAPEUTICKÁ LÉČBA ZÁVAŽNÝMI VEDLEJŠÍMI ÚČINKY A REZISTENCÍ. CÍLEM PROJEKTU JE NAVRHNOUT A VYVINOUT DROGY, KTERÉ BY MOHLY PŘISPĚT K PŘEKONÁNÍ TĚCHTO PROBLÉMŮ PROSTŘEDNICTVÍM DVOU VZÁJEMNĚ SE DOPLŇUJÍCÍCH STRATEGIÍ. ZA PRVÉ, MÁME V ÚMYSLU SYNTETIZOVAT KOVOVÉ KOMPLEXY JAKO POTENCIÁLNÍ FOTOCHEMOTERAPEUTICKÉ LÁTKY, KTERÉ BUDOU AKTIVOVÁNY PO OZÁŘENÍ SVĚTLEM, ABY BYLO DOSAŽENO SPATIO-ČASOVÉ KONTROLY AKTIVITY LÉKU. ZA DRUHÉ, LIGANDY NEJAKTIVNĚJŠÍCH KOMPLEXŮ BUDOU ZPROVOZNĚNY, ABY BYLO MOŽNÉ PŘIPRAVIT METALLO-BIOKONJUGÁTY S PEPTIDY, KTERÉ CÍLÍ NA RECEPTORY PŘEVYJÁDŘENÉ V NÁDOROVÝCH BUŇKÁCH. TYTO KONJUGÁTY BUDOU PŘIPRAVENY POMOCÍ TECHNIK SPOJENÍ TYPU CLICK A BUDOU MÍT ROZŠTĚPENÉ FUNKČNÍ SKUPINY CITLIVÉ NA KYSELÉ PH LYSOZOMŮ, ABY SE LÉČIVO UVOLNILO UVNITŘ BUNĚK. SYNTETIZUJE SE NĚKOLIK RODIN KOMPLEXŮ IR(III) NEBO RU(II) TYPŮ [IR(C^N)2(N’^N„)]N+ (N = 0,1) NEBO [RU(N^N)2(N’^N“)]N+ (N = 1,2) (C^N = CYKLOMETALLATED LIGANDS, N’^N’ = BIDENTATE N-DONOR LIGANDS) PRO POUŽITÍ PŘI FOTODYNAMICKÉ TERAPII (PDT). N’^N" LIGANDY BYLY VYBRÁNY S OHLEDEM NA POZITIVNÍ ÚČINKY V DŘÍVE HLÁŠENÝCH KOMPLEXECH, DELOKALIZACI ELEKTRONŮ NEBO ASYMETRII, ABY DOŠLO K POSUNU NEBO ROZŠÍŘENÍ ABSORPČNÍCH PÁSEM SMĚREM K DELŠÍM VLNOVÝM DÉLKÁM (ABY SE USNADNILO EXCITACE V TERAPEUTICKÉM OKNĚ, KTERÉ VYKAZUJE VYŠŠÍ PENETRACI TKÁNĚ), NEBO ROVNOVÁHU MEZI HYDROFILITOU A LIPOFILITOU. NAVÍC IR KOMPLEXY S LIPOFILNÍMI OCASY BUDOU NAVRŽENY TAK, ABY BYLY VLOŽENY DO BUNĚČNÉ MEMBRÁNY TAK, ABY OZÁŘENÍ MOHLO OXIDOVAT FOSFOLIPIDY A POŠKODIT MEMBRÁNU. PAK JSME PLÁNOVALI PŘIPRAVIT RU(II) KOMPLEXY TYPU [RU(N^N)(N’^N")L]2+ JAKO POTENCIÁLNÍ FOTOAKTIVOVANÉ CHEMOTERAPIE (PACT) AGENTY. VYBRALI JSME RŮZNÉ INHIBITORY GLYKOLÝZY JAKO MONODENTÁTOVÉ LIGANDY (L), KTERÉ BY MĚLY BÝT SELEKTIVNĚ UVOLNĚNY PO OZÁŘENÍ, ABY SE ZABRÁNILO GLYKOLYTICKÉMU PROCESU, NA KTERÉM JSOU NÁDOROVÉ BUŇKY ZÁVISLÉ. BEZPRECEDENTNÍ STRATEGIE PAKTU ZALOŽENÁ NA KOORDINACI FRAGMENTŮ [CP’RU]+ (CP’ = CYCLOPENTADIENYL) NA ELEKTRONOVĚ DELOKALIZOVANÉ AROMATICKÉ LIGANDY POLYPYRIDYLOVÝCH KOMPLEXŮ KOVŮ BUDE ROVNĚŽ POSUZOVÁNA V NADĚJI, ŽE FOTOAKTIVOVANÁ ZTRÁTA [CP’RU]+ UMOŽNÍ INTERKALACI POLYPYRIDYLOVÉHO DRUHU NA DNA. HYDRO A LIPOFILNÍ CHARAKTER BUDE TAKÉ MODULOVÁN ANIONTY. BUDOU TAKÉ PROVEDENY VÝPOČETNÍ STUDIE K ANALÝZE INTERAKCE NEJLEPŠÍCH LÉKŮ S BIOMOLEKULAMI, JAKO JE DNA A MODELOVÉ PROTEINY. BIOLOGICKÉ STUDIE S KOVOVÝMI FARMACEUTIKY A S KONJUGÁTY BUDOU ŘEŠENY V RÁMCI KOORDINOVANÉHO DÍLČÍHO PROJEKTU 2. (Czech)
4 August 2022
0 references
ŠIS PROJEKTS IR IECERĒTS, LAI SAGATAVOTU JAUNAS METALLO ZĀLES, KAS VARĒTU DARBOTIES AR SELEKTIVITĀTI UN EFEKTIVITĀTI VĒŽA ĀRSTĒŠANĀ. MŪSDIENĀS ĶĪMIJTERAPIJAS TERAPIJA CIEŠ NO SMAGĀM BLAKUSPARĀDĪBĀM UN REZISTENCES. PROJEKTA MĒRĶIS IR IZSTRĀDĀT UN ATTĪSTĪT NARKOTIKAS, KAS VARĒTU PALĪDZĒT PĀRVARĒT ŠĪS PROBLĒMAS, IZMANTOJOT DIVAS SAVSTARPĒJI PAPILDINOŠAS STRATĒĢIJAS. PIRMKĀRT, MĒS PLĀNOJAM SINTEZĒT METĀLA KOMPLEKSUS KĀ POTENCIĀLOS FOTOĶĪMIJTERAPIJAS LĪDZEKĻUS, KAS TIKS AKTIVIZĒTI PĒC APSTAROŠANAS AR GAISMU, LAI IEGŪTU SPATIO-TEMPORĀLO KONTROLI PĀR ZĀĻU AKTIVITĀTI. OTRKĀRT, AKTĪVĀKO KOMPLEKSU LIGANDI TIKS FUNKCIONALIZĒTI, LAI ĻAUTU SAGATAVOT METALLO-BIOKONJUGĀTUS AR PEPTĪDIEM, KAS VĒRSTI UZ RECEPTORIEM, KURI PĀRMĒRĪGI EKSPRESĒ VĒŽA ŠŪNĀS. ŠIE KONJUGĀTI TIKS SAGATAVOTI, IZMANTOJOT KLIKŠĶA TIPA SAKABES PAŅĒMIENUS, UN TIEM BŪS SALOKĀMAS FUNKCIONĀLĀS GRUPAS, KAS IR JUTĪGAS PRET LIZOSOMU SKĀBES PH, LAI ATBRĪVOTU ZĀLES ŠŪNĀS. FOTODINAMISKAJĀ TERAPIJĀ (PDT) SINTEZĒ VAIRĀKAS IR(III) VAI RU(II) TIPA [IR(C^N)2(N’^N")]N+ (N = 0,1) VAI [RU(N^N)2(N’^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CIKLOMETALILĒTU LIGANDU, N’^N" = BIDENTĀTA N-DONORA LIGANDU) GRUPAS. N’^N" LIGANDI IR IZVĒLĒTI, ŅEMOT VĒRĀ POZITĪVO IETEKMI UZ IEPRIEKŠ ZIŅOTAJIEM KOMPLEKSIEM, ELEKTRONU DELOKALIZĀCIJU VAI ASIMETRIJU, LAI PANĀKTU ABSORBCIJAS JOSLU MAIŅU VAI PAPLAŠINĀŠANU UZ GARĀKIEM VIĻŅU GARUMIEM (LAI ATVIEGLOTU UZBUDINĀJUMU TERAPEITISKAJĀ LOGĀ, KAS LIECINA PAR LIELĀKU AUDU IEKĻŪŠANU) VAI LĪDZSVARU STARP HIDRO UN LIPOFILITĀTI. TURKLĀT IS KOMPLEKSI AR LIPOFĪLĀM ASTĒM TIKS IZSTRĀDĀTI TĀ, LAI TOS IEVIETOTU ŠŪNU MEMBRĀNĀ, LAI APSTAROŠANA VARĒTU OKSIDĒT FOSFOLIPĪDUS UN SABOJĀT MEMBRĀNU. PĒC TAM ESAM PLĀNOJUŠI SAGATAVOT RU(II) TIPA [RU(N^N^N)(N’^N") L]2+ KOMPLEKSUS KĀ POTENCIĀLUS FOTOAKTIVIZĒTUS ĶĪMIJTERAPIJAS (PACT) LĪDZEKĻUS. MĒS ESAM IZVĒLĒJUŠIES DAŽĀDUS GLIKOLĪZES INHIBITORUS KĀ MONODENTĀTUS LIGANDUS (L), KAS PĒC APSTAROŠANAS SELEKTĪVI JĀATBRĪVO, LAI IEROBEŽOTU GLIKOLĪTISKO PROCESU, NO KURA IR ATKARĪGAS VĒŽA ŠŪNAS. BEZPRECEDENTA PAKTA STRATĒĢIJA, KURAS PAMATĀ IR [CP’RU]+ (CP’ = CIKLOPENTADIĒNA) FRAGMENTU KOORDINĀCIJA UZ ELEKTRONIEM DELOKALIZĒTIEM POLIPIRIDILA METĀLU KOMPLEKSU AROMĀTISKAJIEM LIGANDIEM, ARĪ TIKS PĀRBAUDĪTA CERĪBĀ, KA [CP’RU]+ FOTOAKTIVIZĒTAIS ZUDUMS ĻAUS POLIPIRIDILA SUGU INTERKALĀCIJU DNS. HIDRO UN LIPOFĪLĀ RAKSTURS TIKS MODULĒTS ARĪ AR ANJONIEM. TIKS VEIKTI ARĪ SKAITĻOŠANAS PĒTĪJUMI, LAI ANALIZĒTU LABĀKO ZĀĻU MIJIEDARBĪBU AR BIOMOLEKULĀM, PIEMĒRAM, DNS UN MODEĻU OLBALTUMVIELĀM. BIOLOĢISKIE PĒTĪJUMI AR METĀLU-FARMACEITISKAJIEM LĪDZEKĻIEM UN KONJUGĀTIEM TIKS APLŪKOTI KOORDINĒTAJĀ 2. APAKŠPROJEKTĀ. (Latvian)
4 August 2022
0 references
CEAPADH AN TIONSCADAL SEO CHUN DRUGAÍ METALLO-DRUGAÍ NUA A ULLMHÚ A D’FHÉADFADH GNÍOMHÚ LE ROGHNAÍOCHT AGUS ÉIFEACHTÚLACHT SA CHÓIREÁIL AILSE. FAOI LÁTHAIR, TÁ FO-IARSMAÍ TROMCHÚISEACHA AGUS FRIOTAÍOCHT AG NA CÓIREÁLACHA CHEMOTHERAPEUTIC. TÁ AN TIONSCADAL DÍRITHE AR DHRUGAÍ A DHEARADH AGUS A FHORBAIRT A D’FHÉADFADH CUR LEIS NA FADHBANNA SEO A SHÁRÚ TRÍ DHÁ STRAITÉIS CHOMHLÁNTACHA. AR AN GCÉAD DUL SÍOS, TÁ SÉ I GCEIST AGAINN COIMPLÉISC MIOTAIL A SHINTÉISIÚ MAR GHNÍOMHAIRÍ FÓTACHEIMITEIRIPE FÉIDEARTHA A CHUIRFEAR I NGNÍOMH AR IONRADAÍOCHT LE SOLAS CHUN RIALÚ SPATIO-AMA A FHÁIL AR GHNÍOMHAÍOCHT AN DRUGA. AR AN DARA DUL SÍOS, DÉANFAR LIGANDS NA GCOIMPLÉISC IS GNÍOMHAÍ A FHEIDHMIÚ CHUN GO BHFÉADFAR METALLO-BIOCONJUGATES A ULLMHÚ LE PEPTIDES A DHÍRÍONN AR GHABHDÓIRÍ A CHUIRTEAR IN IÚL SNA CEALLA AILSE. ULLMHÓFAR NA COMHCHUINGIGH SEO TRÍ THEICNÍCÍ CÚPLÁLA CLICEÁIL-CINEÁL AGUS BEIDH FEIDHMGHRÚPAÍ CLEAVABLE ACU, ÍOGAIR DO PH AIGÉAD NA LYSOSOMES, CHUN AN DRUGA A SCAOILEADH TAOBH ISTIGH DE NA CEALLA. DÉANFAR ROINNT FINTE DE CHOIMPLÉISC IR(III) NÓ RU(II) DE NA CINEÁLACHA [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) NÓ [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = LIGANDS CYCLOMETALLATED, N'^N" = LIGANDS BIDENTATE N-DEONTÓIRÍ) A SHINTÉISIÚ LENA N-ÚSÁID I DTEIRIPE FHÓTADINIMICIÚIL (PDT). ROGHNAÍODH LIGANDS N'^ N" AG SMAOINEAMH AR NA HÉIFEACHTAÍ DEARFACHA I GCOIMPLÉISC A TUAIRISCÍODH ROIMHE SEO, LOGÁNÚ LEICTREON NÓ NEAMHSHIMÉADRACHT CHUN AISTRIÚ NÓ LEATHNÚ SNA BANDAÍ IONSÚCHÁIN I DTREO TONNFHAID NÍOS FAIDE (CHUN AN EXCITATION A ÉASCÚ SAN FHUINNEOG THEIRIPEACH A LÉIRÍONN TREÁ FÍOCHÁN NÍOS AIRDE), NÓ AN T-IARMHÉID IDIR HYDRO AGUS LIPOPHILICITY. THAIRIS SIN, BEIDH COIMPLÉISC IR LE EIREABAILL LIPOPHILIC A DHEARADH LE CUR ISTEACH SA MEMBRANE CILLE IONAS GUR FÉIDIR IONRADAÍOCHT PHOSPHOLIPIDS OCSAÍDIÚ AGUS DAMÁISTE A DHÉANAMH DON MEMBRANE. ANSIN, TÁ SÉ BEARTAITHE AGAINN COIMPLÉISC RU (II) DE CHINEÁL A ULLMHÚ [RU(N^N^N)(N'^)L]2+ MAR GHNÍOMHAIRÍ CEIMITEIRIPE (PACT) A D’FHÉADFADH A BHEITH GNÍOMHACHTAITHE. ROGHNAIGH MUID COSCAIRÍ ÉAGSÚLA GLIOCÓIS MAR NA LIGANDS MONODENTATE (L), AR CHÓIR IAD A SCAOILEADH GO ROGHNACH AR IONRADAÍOCHT CHUN AN PRÓISEAS GLYCOLYTIC A SHRIANADH AR A BHFUIL CEALLA AILSE AG BRATH. STRAITÉIS CHOMHSHOCRAITHE NACH BHFACTHAS A LEITHÉID RIAMH ROIMHE SEO ATÁ BUNAITHE I GCOMHORDÚ BLÚIRÍ [CP’RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIENYL) CHUIG LIGANDS ARAMATACHA LEICTREON DÍ-ÁITITHE DE CHOIMPLÉISC MIOTAIL POLYPYRIDYL, DÉANFAR Í A MHEAS FREISIN LE SÚIL GO GCEADÓIDH CAILLTEANAS FÓTAGHNÍOMHACHTAITHE [CP’RU]+ IDIRGHABHÁIL NA SPEICEAS POLYPYRIDYL I DNA. BEIDH AN CARACHTAR HIDREA AGUS LIPOPHILIC A MHODHNÚ FREISIN LEIS AN ANIONS. DÉANFAR STAIDÉIR RÍOMHAIREACHTA FREISIN CHUN ANAILÍS A DHÉANAMH AR IDIRGHNÍOMHAÍOCHT NA NDRUGAÍ IS FEARR LE BITHMHÓILÍNÍ AR NÓS DNA AGUS PRÓITÉINÍ MÚNLA. TABHARFAR AGHAIDH AR NA STAIDÉIR BHITHEOLAÍOCHA LEIS NA CÓGAISÍOCHT MHIOTAIL AGUS LEIS NA COMHCHUINGIGH SAN FHOTHIONSCADAL COMHORDAITHE 2. (Irish)
4 August 2022
0 references
TA PROJEKT JE BIL ZASNOVAN ZA PRIPRAVO NOVIH ZDRAVIL METALLO, KI BI LAHKO DELOVALA S SELEKTIVNOSTJO IN UČINKOVITOSTJO PRI ZDRAVLJENJU RAKA. DANES KEMOTERAPEVTSKO ZDRAVLJENJE TRPI ZARADI HUDIH STRANSKIH UČINKOV IN ODPORNOSTI. CILJ PROJEKTA JE OBLIKOVANJE IN RAZVOJ ZDRAVIL, KI BI LAHKO PRISPEVALA K PREMAGOVANJU TEH TEŽAV Z DVEMA DOPOLNJUJOČIMA SE STRATEGIJAMA. PRVIČ, NAMERAVAMO SINTETIZIRATI KOVINSKE KOMPLEKSE KOT POTENCIALNA SREDSTVA ZA FOTOKEMOTERAPIJO, KI SE BODO AKTIVIRALI OB OBSEVANJU S SVETLOBO, DA BI DOBILI PROSTORSKO-ČASOVNI NADZOR NAD AKTIVNOSTJO ZDRAVILA. DRUGIČ, LIGANDI NAJBOLJ AKTIVNIH KOMPLEKSOV BODO FUNKCIONALIZIRANI, DA SE OMOGOČI PRIPRAVA METALLO-BIOKONJUGATOV S PEPTIDI, KI CILJAJO NA RECEPTORJE, KI SO PREKOMERNO IZRAŽENI V RAKAVIH CELICAH. TI KONJUGATI BODO PRIPRAVLJENI S TEHNIKAMI SPAJANJA S KLIKI IN BODO IMELI RAZCEPLJIVE FUNKCIONALNE SKUPINE, OBČUTLJIVE NA KISLINSKI PH LIZOSOMOV, DA SPROSTIJO ZDRAVILO V CELICAH. VEČ DRUŽIN KOMPLEKSOV IR(III) ALI RU(II) TIPOV [IR(C^N)2(N’^N")]N+ (N = 0,1) ALI [RU(N^N)2(N’^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CIKLOMETALIRANI LIGANDI, N’^N" = BIDENTAT N-DONOR LIGANDI) BO SINTETIZIRANIH ZA UPORABO V FOTODINAMIČNI TERAPIJI (PDT). LIGANDI N’^N SO BILI IZBRANI GLEDE NA POZITIVNE UČINKE V PREJ SPOROČENIH KOMPLEKSIH, ELEKTRONSKO SELITEV ALI ASIMETRIJO, DA BI DOSEGLI PREMIK ALI RAZŠIRITEV ABSORPCIJSKIH PASOV NA DALJŠE VALOVNE DOLŽINE (DA SE OLAJŠA VZBUJANJE V TERAPEVTSKEM OKNU, KI KAŽE VEČJO PENETRACIJO TKIVA), ALI RAVNOTEŽJE MED HIDRO IN LIPOFILNOSTJO. POLEG TEGA BODO IR KOMPLEKSI Z LIPOFILNIMI REPI ZASNOVANI TAKO, DA SE VSTAVIJO V CELIČNO MEMBRANO, TAKO DA LAHKO OBSEVANJE OKSIDIRA FOSFOLIPIDE IN POŠKODUJE MEMBRANO. NATO SMO NAČRTOVALI PRIPRAVO RU(II) KOMPLEKSOV TIPA [RU(N^N)(N’^N")L]2+ KOT POTENCIALNIH FOTOAKTIVIRANIH KEMOTERAPIJ (PACT). IZBRALI SMO RAZLIČNE ZAVIRALCE GLIKOLIZE KOT MONODENTATNE LIGANDE (L), KI JIH JE TREBA SELEKTIVNO SPROSTITI OB OBSEVANJU, DA BI OMEJILI GLIKOLITIČNI PROCES, OD KATEREGA SO ODVISNE RAKAVE CELICE. STRATEGIJA PAKTA BREZ PRIMERE, KI TEMELJI NA USKLAJEVANJU FRAGMENTOV [CP’RU]+ (CP’ = CIKLOPENTADIENIL) NA ELEKTRONSKE DELOKALIZIRANE AROMATSKE LIGANDE POLIPIRIDIL KOVINSKIH KOMPLEKSOV, BO PRAV TAKO ANALIZIRANA V UPANJU, DA BO FOTOAKTIVIRANA IZGUBA [CP’RU]+ OMOGOČILA PREPLETANJE POLIPIRIDILNIH VRST V DNK. HIDRO IN LIPOFILNI ZNAČAJ BO TUDI MODULIRAN Z ANIONI. RAČUNALNIŠKE ŠTUDIJE SE BODO IZVAJALE TUDI ZA ANALIZO MEDSEBOJNEGA DELOVANJA NAJBOLJŠIH ZDRAVIL Z BIOMOLEKULAMI, KOT SO DNA IN MODELNE BELJAKOVINE. BIOLOŠKE ŠTUDIJE S KOVINSKO-FARMACEVTSKIMI IZDELKI IN KONJUGATI BODO OBRAVNAVANE V USKLAJENEM PODPROJEKTU 2. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
ТОЗИ ПРОЕКТ Е ЗАМИСЛЕН, ЗА ДА СЕ ПОДГОТВЯТ НОВИ ЛЕКАРСТВА METALLO, КОИТО БИХА МОГЛИ ДА ДЕЙСТВАТ С СЕЛЕКТИВНОСТ И ЕФЕКТИВНОСТ ПРИ ЛЕЧЕНИЕТО НА РАКА. В ДНЕШНО ВРЕМЕ ХИМИОТЕРАПЕВТИЧНИТЕ ЛЕЧЕНИЯ СТРАДАТ ОТ ТЕЖКИ СТРАНИЧНИ ЕФЕКТИ И РЕЗИСТЕНТНОСТ. ПРОЕКТЪТ ИМА ЗА ЦЕЛ РАЗРАБОТВАНЕТО И РАЗРАБОТВАНЕТО НА ЛЕКАРСТВА, КОИТО БИХА МОГЛИ ДА ДОПРИНЕСАТ ЗА ПРЕОДОЛЯВАНЕТО НА ТЕЗИ ПРОБЛЕМИ ЧРЕЗ ДВЕ ДОПЪЛВАЩИ СЕ СТРАТЕГИИ. ПЪРВО, ВЪЗНАМЕРЯВАМЕ ДА СИНТЕЗИРАМЕ МЕТАЛНИ КОМПЛЕКСИ КАТО ПОТЕНЦИАЛНИ АГЕНТИ ЗА ФОТОХИМИОТЕРАПИЯ, КОИТО ЩЕ БЪДАТ АКТИВИРАНИ ПРИ ОБЛЪЧВАНЕ СЪС СВЕТЛИНА, ЗА ДА ПОЛУЧИМ ПРОСТРАНСТВЕНО-ВРЕМЕВИ КОНТРОЛ ВЪРХУ ЛЕКАРСТВЕНАТА АКТИВНОСТ. ВТОРО, ЛИГАНДИТЕ НА НАЙ-АКТИВНИТЕ КОМПЛЕКСИ ЩЕ БЪДАТ ФУНКЦИОНАЛИЗИРАНИ, ЗА ДА СЕ ПОЗВОЛИ ПРИГОТВЯНЕТО НА METALLO-БИОКОНЮГАТИ С ПЕПТИДИ, КОИТО СА НАСОЧЕНИ КЪМ РЕЦЕПТОРИ, СВРЪХИЗРАЗЕНИ В РАКОВИТЕ КЛЕТКИ. ТЕЗИ КОНЮГАТИ ЩЕ БЪДАТ ПОДГОТВЕНИ ЧРЕЗ ТЕХНИКИ ЗА СВЪРЗВАНЕ С КЛИКВАНЕ И ЩЕ ИМАТ РАЗЦЕПВАЩИ СЕ ФУНКЦИОНАЛНИ ГРУПИ, ЧУВСТВИТЕЛНИ КЪМ КИСЕЛИННОТО PH НА ЛИЗОЗОМИТЕ, ЗА ДА ОСВОБОДЯТ ЛЕКАРСТВОТО ВЪТРЕ В КЛЕТКИТЕ. НЯКОЛКО СЕМЕЙСТВА IR(III) ИЛИ RU(II) КОМПЛЕКСИ ОТ ТИПОВЕТЕ [IR(C^N)2(N'^N„)]N+ (N = 0,1) ИЛИ [RU(N^N)2(N'^N„)]N+ (N = 1,2) (C^N = ЦИКЛОМЕТАЛИРАНИ ЛИГАНДИ, N'^N“ = ЛИГАНДИ С БИЕНТАТ N-ДОНОР) ЩЕ БЪДАТ СИНТЕЗИРАНИ ЗА ИЗПОЛЗВАНЕ ВЪВ ФОТОДИНАМИЧНАТА ТЕРАПИЯ (PDT). N'^N" ЛИГАНДИТЕ СА ИЗБРАНИ, КАТО СЕ ИМАТ ПРЕДВИД ПОЛОЖИТЕЛНИТЕ ЕФЕКТИ В КОМПЛЕКСИТЕ, СЪОБЩЕНИ ПРЕДИ ТОВА, ЕЛЕКТРОННАТА ДЕЛОКАЛИЗАЦИЯ ИЛИ АСИМЕТРИЯТА, ЗА ДА СЕ ПОЛУЧИ ИЗМЕСТВАНЕ ИЛИ РАЗШИРЯВАНЕ НА АБСОРБЦИОННИТЕ ЛЕНТИ КЪМ ПО-ДЪЛГИ ДЪЛЖИНИ НА ВЪЛНАТА (ЗА ДА СЕ УЛЕСНИ ВЪЗБУЖДАНЕТО В ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПРОЗОРЕЦ, КОЕТО ПОКАЗВА ПО-ВИСОКО ПРОНИКВАНЕ НА ТЪКАНИТЕ), ИЛИ БАЛАНСЪТ МЕЖДУ ХИДРО- И ЛИПОФИЛНОСТТА. ОСВЕН ТОВА IR КОМПЛЕКСИТЕ С ЛИПОФИЛНИ ОПАШКИ ЩЕ БЪДАТ ПРОЕКТИРАНИ ДА СЕ ВЪВЕЖДАТ В КЛЕТЪЧНАТА МЕМБРАНА, ТАКА ЧЕ ОБЛЪЧВАНЕТО ДА МОЖЕ ДА ОКИСЛИ ФОСФОЛИПИДИТЕ И ДА УВРЕДИ МЕМБРАНАТА. СЛЕД ТОВА ПЛАНИРАХМЕ ДА ПОДГОТВИМ RU(II) КОМПЛЕКСИ ОТ ТИП [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ КАТО ПОТЕНЦИАЛНИ ФОТОАКТИВИРАНИ ХИМИОТЕРАПИЯ (PACT) СРЕДСТВА. ПОДБРАЛИ СМЕ РАЗЛИЧНИ ИНХИБИТОРИ НА ГЛИКОЛИЗАТА КАТО МОНОДЕНТАТНИ ЛИГАНДИ (L), КОИТО ТРЯБВА ДА СЕ ОТДЕЛЯТ СЕЛЕКТИВНО ПРИ ОБЛЪЧВАНЕ, ЗА ДА СЕ ОГРАНИЧИ ГЛИКОЛИТИЧНИЯТ ПРОЦЕС, ОТ КОЙТО ЗАВИСЯТ РАКОВИТЕ КЛЕТКИ. БЕЗПРЕЦЕДЕНТНА СТРАТЕГИЯ НА ПАКТА, ОСНОВАВАЩА СЕ НА КООРДИНИРАНЕТО НА [CP’RU]+ (CP' = ЦИКЛОПЕНТАДИЕНИЛ) ФРАГМЕНТИ С ЕЛЕКТРОННИ ДЕЛОКАЛИЗИРАНИ АРОМАТНИ ЛИГАНДИ НА ПОЛИПИРИДИЛНИ МЕТАЛНИ КОМПЛЕКСИ СЪЩО ЩЕ БЪДЕ ИЗСЛЕДВАНА С НАДЕЖДАТА, ЧЕ ФОТОАКТИВИРАНАТА ЗАГУБА НА [CP'RU]+ ЩЕ ПОЗВОЛИ ИНТЕРКАЛАЦИЯТА НА ВИДОВЕТЕ ПОЛИПИРИДИЛ В ДНК. ХИДРО-И ЛИПОФИЛНИЯТ ХАРАКТЕР СЪЩО ЩЕ БЪДЕ МОДУЛИРАН С АНИОНИТЕ. ЩЕ БЪДАТ ПРОВЕДЕНИ И ИЗЧИСЛИТЕЛНИ ПРОУЧВАНИЯ, ЗА ДА СЕ АНАЛИЗИРА ВЗАИМОДЕЙСТВИЕТО НА НАЙ-ДОБРИТЕ ЛЕКАРСТВА С БИОМОЛЕКУЛИ КАТО ДНК И МОДЕЛНИ ПРОТЕИНИ. БИОЛОГИЧНИТЕ ИЗСЛЕДВАНИЯ С МЕТАЛ-ФАРМАЦЕВТИЧНИТЕ ПРОДУКТИ И С КОНЮГАТИТЕ ЩЕ БЪДАТ РАЗГЛЕДАНИ В КООРДИНИРАНИЯ ПОДПРОЕКТ 2. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
DAN IL-PROĠETT INĦOLOQ BIEX IĦEJJI DROGI ĠODDA METALLO LI JISTGĦU JAĠIXXU B’SELETTIVITÀ U EFFIĊJENZA FIT-TRATTAMENT TAL-KANĊER. ILLUM IL-ĠURNATA, IT-TRATTAMENTI KIMOTERAPEWTIĊI JBATU MINN EFFETTI SEKONDARJI SEVERI U REŻISTENZA. IL-PROĠETT GĦANDU L-GĦAN LI JFASSAL U JIŻVILUPPA D-DROGI LI JISTGĦU JIKKONTRIBWIXXU BIEX JINGĦELBU DAWN IL-PROBLEMI PERMEZZ TA’ ŻEWĠ STRATEĠIJI KOMPLEMENTARI. L-EWWEL NETT, GĦANDNA L-INTENZJONI LI SINTETIZZATI KUMPLESSI TAL-METALL BĦALA AĠENTI POTENZJALI FOTOKEMOTERAPIJA LI SE JIĠU ATTIVATI FUQ L-IRRADJAZZJONI B’DAWL LI TIKSEB KONTROLL SPATIO-TEMPORALI FUQ L-ATTIVITÀ TAL-MEDIĊINA. IT-TIENI NETT, IL-LIGANDI TAL-KUMPLESSI L-AKTAR ATTIVI SE JIĠU FUNZJONALIZZATI SABIEX JIPPERMETTU L-PREPARAZZJONI TA’ BIJOKONJUGATI METALLO B’PEPTIDI LI JIMMIRAW IR-RIĊETTURI ESPRESSI ŻŻEJJED FIĊ-ĊELLOLI TAL-KANĊER. DAWN IL-KONJUGATI SE JIĠU PPREPARATI PERMEZZ TA ‘TEKNIKI TA’ GGANĊJAR TAT-TIP CLICK U SE JKOLLHOM GRUPPI FUNZJONALI LI JISTGĦU JINQASMU, SENSITTIVI GĦALL-PH AĊIDU TAL-LISOŻOMI, BIEX JIRRILAXXA L-MEDIĊINA ĠEWWA Ċ-ĊELLOLI. DIVERSI FAMILJI TA’ IR(III) JEW RU(II) KUMPLESSI TAT-TIPI [IR(C"N)2(N’ ^N")]N+ (N = 0,1) JEW [RU(N"N)2(N’>N")]N+ (N = 1,2) (C=N = LIGANDS ĊIKLOMETALLATI, N’^N" = OFFERTAT N-DONATUR LIGANDS) SE JIĠU SINTETIZZATI BIEX JINTUŻAW FIT-TERAPIJA FOTODINAMIKA (PDT). IL-LIGANDI N’" INTGĦAŻLU B’KUNSIDERAZZJONI TAL-EFFETTI POŻITTIVI FIL-KUMPLESSI RRAPPURTATI PREĊEDENTEMENT, ID-DELOKALIZZAZZJONI JEW L-ASIMMETRIJA TAL-ELETTRONI BIEX JINKISEB ĊAQLIQ JEW TWESSIGĦ FIL-FAXEX TA’ ASSORBIMENT LEJN TUL TA’ MEWĠ ITWAL (BIEX TIĠI FFAĊILITATA L-EĊITAZZJONI FIT-TIEQA TERAPEWTIKA LI TURI PENETRAZZJONI OGĦLA FIT-TESSUT), JEW IL-BILANĊ BEJN L-IDROIDRO U L-LIPOFILIĊITÀ. BARRA MINN HEKK, KUMPLESSI IR B’DENB LIPOFILIKU SE JKUNU DDISINJATI BIEX JIDDAĦĦLU FIL-MEMBRANA TAĊ-ĊELLULA SABIEX L-IRRADJAZZJONI TKUN TISTA’ TOSSIDA L-FOSFOLIPIDI U TAGĦMEL ĦSARA LILL-MEMBRANA. IMBAGĦAD, IPPJANAJNA LI NĦEJJU KUMPLESSI RU(II) TAT-TIP [RU(N^N)(N)(N"L)2+ BĦALA SUSTANZI POTENZJALI FOTO-ATTIVATI TAL-KIMOTERAPIJA (PACT). AĦNA GĦAŻILNA INIBITURI DIFFERENTI TAL-GLIKOLISI BĦALA L-LIGANDI MONODENTATI (L), LI GĦANDHOM JIĠU RILAXXATI B’MOD SELETTIV MAL-IRRADJAZZJONI BIEX IRAŻŻNU L-PROĊESS GLIKOLITIKU LI FUQU JIDDEPENDU Ċ-ĊELLOLI TAL-KANĊER. STRATEĠIJA TA’ PATT MINGĦAJR PREĊEDENT IBBAŻATA FUQ IL-KOORDINAZZJONI TA’ [CP’RU]+ (CP’ = CYCLOPENTADIENYL) FRAMMENTI GĦAL-LIGANDI AROMATIĊI DELOKALIZZATI TAL-KUMPLESSI TAL-METALL TAL-POLIPIRIDIL SE TIĠI ANALIZZATA WKOLL BIT-TAMA LI T-TELF FOTOATTIVAT TA’ [CP’RU]+ JIPPERMETTI L-INTERKALAZZJONI TAL-ISPEĊI TAL-POLIPIRIDIL FID-DNA. IL-KARATTRU IDRO U LIPOFILIKU SE JKUN IMMODULAT UKOLL MAL-ANJONI. SE JITWETTQU WKOLL STUDJI KOMPUTAZZJONALI BIEX TIĠI ANALIZZATA L-INTERAZZJONI TAL-AĦJAR MEDIĊINI MAL-BIJOMOLEKULI BĦAD-DNA U L-PROTEINI MUDELL. L-ISTUDJI BIJOLOĠIĊI BIL-FARMAĊEWTIĊI TAL-METALL U BIL-KONJUGATI SE JIĠU INDIRIZZATI FIS-SOTTOPROĠETT 2 IKKOORDINAT. (Maltese)
4 August 2022
0 references
ESTE PROJETO FOI CONCEBIDO PARA PREPARAR NOVOS METALLO-DROGAS QUE PODERIAM ATUAR COM SELETIVIDADE E EFICIÊNCIA NO TRATAMENTO DO CANCRO. ATUALMENTE, OS TRATAMENTOS QUIMIOTERÁPICOS SOFREM DE GRAVES EFEITOS COLATERAIS E RESISTÊNCIA. O PROJETO VISA PROJETAR E DESENVOLVER DROGAS QUE POSSAM CONTRIBUIR PARA A SUPERAÇÃO DESSES PROBLEMAS POR MEIO DE DUAS ESTRATÉGIAS COMPLEMENTARES. EM PRIMEIRO LUGAR, PRETENDEMOS SINTETIZAR COMPLEXOS METÁLICOS COMO POTENCIAIS AGENTES FOTOQUIMIOTERAPIA QUE SERÃO ATIVADOS APÓS IRRADIAÇÃO COM LUZ PARA OBTER CONTROLE ESPACIOTEMPORAL SOBRE A ATIVIDADE DA DROGA. EM SEGUNDO LUGAR, OS LIGANTES DOS COMPLEXOS MAIS ATIVOS SERÃO FUNCIONALIZADOS A FIM DE PERMITIR A PREPARAÇÃO DE METALLO-BIOCONJUGADOS COM PEPTÍDEOS QUE VISAM RECETORES SUPEREXPRESSOS NAS CÉLULAS CANCERÍGENAS. ESTES CONJUGADOS SERÃO PREPARADOS POR TÉCNICAS DE ACOPLAMENTO TIPO CLIQUE E TERÃO GRUPOS FUNCIONAIS CLIVÁVEIS, SENSÍVEIS AO PH ÁCIDO DOS LISOSSOMAS, PARA DISPONIBILIZAR A DROGA DENTRO DAS CÉLULAS. VÁRIAS FAMÍLIAS DE COMPLEXOS IR(III) OU RU(II) DOS TIPOS [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) OU [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = LIGANTES CICLOMETÁLICOS, N'^N" = LIGANTES N-DONOR BIDENTADOS) SERÃO SINTETIZADAS PARA SEREM UTILIZADAS EM TERAPIA FOTODINÂMICA (PDT). OS LIGANTES N'^N" FORAM SELECIONADOS CONSIDERANDO OS EFEITOS POSITIVOS EM COMPLEXOS RELATADOS ANTERIORMENTE, DESLOCALIZAÇÃO ELETRÔNICA OU ASSIMETRIA PARA OBTER UM DESLOCAMENTO OU ALARGAMENTO NAS BANDAS DE ABSORÇÃO PARA COMPRIMENTOS DE ONDA MAIS LONGOS (PARA FACILITAR A EXCITAÇÃO NA JANELA TERAPÊUTICA QUE MOSTRA MAIOR PENETRAÇÃO TECIDUAL), OU O EQUILÍBRIO ENTRE HIDRO E LIPOFILIA. ALÉM DISSO, COMPLEXOS DE IR COM CAUDAS LIPOFÍLICAS SERÃO PROJETADOS PARA SEREM INSERIDOS NA MEMBRANA TELEMÓVEL PARA QUE A IRRADIAÇÃO POSSA OXIDAR FOSFOLIPÍDIOS E DANIFICAR A MEMBRANA. ENTÃO, PLANEJAMOS PREPARAR COMPLEXOS RU(II) DO TIPO [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ COMO POTENCIAIS AGENTES DE QUIMIOTERAPIA FOTOATIVADA (PACT). SELECIONAMOS DIFERENTES INIBIDORES DA GLICÓLISE COMO LIGANTES MONODENTADOS (L), QUE DEVEM SER LIBERADOS SELETIVAMENTE APÓS IRRADIAÇÃO PARA CONTER O PROCESSO GLICOLÍTICO DO QUAL AS CÉLULAS CANCEROSAS SÃO DEPENDENTES. UMA ESTRATÉGIA PACTO SEM PRECEDENTES BASEADA NA COORDENAÇÃO DE FRAGMENTOS [CP'RU]+ (CP' = CICLOPENTADIENIL) PARA LIGANTES AROMÁTICOS DESLOCALIZADOS DE ELETRÕES DE COMPLEXOS METÁLICOS POLIPIRIDÍLICOS TAMBÉM SERÁ TESTADA NA ESPERANÇA DE QUE A PERDA FOTOATIVADA DE [CP'RU]+ PERMITA A INTERCALAÇÃO DA ESPÉCIE POLIPIRIDIL EM DNA. O CARÁTER HIDRO E LIPOFÍLICO TAMBÉM SERÁ MODULADO COM OS ÂNIONS. ESTUDOS COMPUTACIONAIS TAMBÉM SERÃO REALIZADOS PARA ANALISAR A INTERAÇÃO DOS MELHORES MEDICAMENTOS COM BIOMOLÉCULAS, COMO DNA E PROTEÍNAS MODELO. OS ESTUDOS BIOLÓGICOS COM O METAL-FARMACÊUTICO E COM OS CONJUGADOS SERÃO ABORDADOS NO SUBPROJETO COORDENADO 2. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
DETTE PROJEKT ER BLEVET UDTÆNKT TIL AT FORBEREDE NYE METALLO-LÆGEMIDLER, DER KUNNE HANDLE MED SELEKTIVITET OG EFFEKTIVITET I KRÆFTBEHANDLINGEN. I DAG LIDER DE KEMOTERAPEUTISKE BEHANDLINGER AF ALVORLIGE BIVIRKNINGER OG RESISTENS. PROJEKTET HAR TIL FORMÅL AT UDFORME OG UDVIKLE LÆGEMIDLER, DER KAN BIDRAGE TIL AT LØSE DISSE PROBLEMER GENNEM TO KOMPLEMENTÆRE STRATEGIER. FOR DET FØRSTE HAR VI TIL HENSIGT AT SYNTETISERE METALKOMPLEKSER SOM POTENTIELLE FOTOKEMITERAPIMIDLER, DER VIL BLIVE AKTIVERET VED BESTRÅLING MED LYS FOR AT FÅ SPATIO-TEMPORAL KONTROL OVER LÆGEMIDDELAKTIVITETEN. FOR DET ANDET VIL LIGANDERNE I DE MEST AKTIVE KOMPLEKSER BLIVE FUNKTIONELT FOR AT MULIGGØRE FREMSTILLING AF METALLO-BIOKONJUGATER MED PEPTIDER, DER ER RETTET MOD RECEPTORER, DER ER OVERUDTRYKT I KRÆFTCELLERNE. DISSE KONJUGATER VIL BLIVE UDARBEJDET VED KLIK-TYPE KOBLING TEKNIKKER OG VIL HAVE CLEAVABLE FUNKTIONELLE GRUPPER, FØLSOMME OVER FOR SYRE PH LYSOSOMER, FOR AT FRIGIVE LÆGEMIDLET INDE I CELLERNE. FLERE FAMILIER AF IR(III) ELLER RU(II) KOMPLEKSER AF TYPERNE [IR(C^N)2(N'^N")]N+ (N = 0,1) ELLER [RU(N^N)2(N'^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = CYCLOMETALLATED LIGANDS, N'^N" = BIDENTATE N-DONOR LIGANDS) VIL BLIVE SYNTETISERET TIL BRUG I FOTODYNAMISK TERAPI (PDT). N'^N" LIGANDERNE ER BLEVET UDVALGT UNDER HENSYNTAGEN TIL DE POSITIVE VIRKNINGER I TIDLIGERE RAPPORTEREDE KOMPLEKSER, ELEKTRONUDFLYTNING ELLER ASYMMETRI FOR AT FÅ EN FORSKYDNING ELLER UDVIDELSE I ABSORPTIONSBÅNDENE HEN IMOD LÆNGERE BØLGELÆNGDER (FOR AT LETTE EXCITATIONEN I DET TERAPEUTISKE VINDUE, SOM VISER HØJERE VÆVSPENETRATION), ELLER BALANCEN MELLEM HYDRO OG LIPOPHILICITET. DESUDEN VIL IR-KOMPLEKSER MED LIPOFILE HALER BLIVE DESIGNET TIL AT BLIVE INDSAT I CELLEMEMBRANEN, SÅLEDES AT BESTRÅLING KAN OXIDERE PHOSPHOLIPIDER OG BESKADIGE MEMBRANEN. DEREFTER HAR VI PLANLAGT AT FREMSTILLE RU(II) KOMPLEKSER AF TYPE [RU(N^N^N)(N'^N")L]2+ SOM POTENTIELLE FOTOAKTIVEREDE KEMOTERAPIMIDLER (PACT). VI HAR VALGT FORSKELLIGE GLYKOLYSEHÆMMERE SOM MONODENTATLIGANDERNE (L), SOM BØR FRIGIVES SELEKTIVT VED BESTRÅLING FOR AT BEGRÆNSE DEN GLYCOLYTISKE PROCES, SOM KRÆFTCELLERNE ER AFHÆNGIGE AF. EN HIDTIL USET STRATEGI BASERET PÅ KOORDINERING AF [CP'RU]+ (CP' = CYCLOPENTADIENYL) FRAGMENTER TIL ELEKTRON DELOKALISEREDE AROMATISKE LIGANDER AF POLYPYRIDYLMETALKOMPLEKSER VIL OGSÅ BLIVE ANALYSERET I HÅB OM, AT DET FOTOAKTIVEREDE TAB AF [CP'RU]+ VIL GØRE DET MULIGT AT INTERKALERE POLYPYRIDYLARTERNE I DNA. DEN HYDRO- OG LIPOFILE KARAKTER VIL OGSÅ BLIVE MODULERET MED ANIONER. BEREGNINGSMÆSSIGE UNDERSØGELSER VIL OGSÅ BLIVE UDFØRT FOR AT ANALYSERE SAMSPILLET MELLEM DE BEDSTE LÆGEMIDLER MED BIOMOLEKYLER SÅSOM DNA OG MODELPROTEINER. DE BIOLOGISKE UNDERSØGELSER MED METAL-FARMACEUTERNE OG KONJUGATERNE VIL BLIVE BEHANDLET I DET KOORDINEREDE DELPROJEKT 2. (Danish)
4 August 2022
0 references
ACEST PROIECT A FOST CONCEPUT PENTRU A PREGĂTI NOI MEDICAMENTE METALLO CARE AR PUTEA ACȚIONA CU SELECTIVITATE ȘI EFICIENȚĂ ÎN TRATAMENTUL CANCERULUI. ÎN ZILELE NOASTRE, TRATAMENTELE CHIMIOTERAPICE SUFERĂ DE EFECTE SECUNDARE SEVERE ȘI REZISTENȚĂ. PROIECTUL ARE CA SCOP PROIECTAREA ȘI DEZVOLTAREA DE MEDICAMENTE CARE AR PUTEA CONTRIBUI LA DEPĂȘIREA ACESTOR PROBLEME PRIN INTERMEDIUL A DOUĂ STRATEGII COMPLEMENTARE. ÎN PRIMUL RÂND, INTENȚIONĂM SĂ SINTETIZĂM COMPLEXELE METALICE CA AGENȚI POTENȚIALI DE FOTOCHIMOTERAPIE CARE VOR FI ACTIVAȚI LA IRADIERE CU LUMINĂ PENTRU A OBȚINE CONTROLUL SPATIO-TEMPORAL ASUPRA ACTIVITĂȚII MEDICAMENTULUI. ÎN AL DOILEA RÂND, LIGANZII CELOR MAI ACTIVI COMPLEXE VOR FI FUNCȚIONALIZAȚI PENTRU A PERMITE PREPARAREA DE METALLO-BIOCONJUGATE CU PEPTIDE CARE VIZEAZĂ RECEPTORII SUPRAEXPRIMAȚI ÎN CELULELE CANCEROASE. ACEȘTI CONJUGAȚI VOR FI PREGĂTIȚI PRIN TEHNICI DE CUPLARE DE TIP CLIC ȘI VOR AVEA GRUPURI FUNCȚIONALE DESPRINSE, SENSIBILE LA PH-UL ACID AL LIZOZOMILOR, PENTRU A ELIBERA MEDICAMENTUL ÎN INTERIORUL CELULELOR. SE SINTETIZEAZĂ MAI MULTE FAMILII DE COMPLEXE IR(III) SAU RU(II) DE TIPUL [IR(C^N)2(N’^N")]N+ (N = 0,1) SAU [RU(N^N)2(N’^N")]N+ (N = 1,2) (C^N = LIGANZI CICLOMETALIZAȚI, N’^N" = LIGANZI CU DONATOR DE BIDENTAT N) PENTRU A FI UTILIZAȚI ÎN TERAPIA FOTODINAMICĂ (PDT). LIGANZII N’^N" AU FOST SELECTAȚI AVÂND ÎN VEDERE EFECTELE POZITIVE ÎN COMPLEXE RAPORTATE ANTERIOR, DELOCALIZAREA ELECTRONILOR SAU ASIMETRIA PENTRU A OBȚINE O DEPLASARE SAU O EXTINDERE A BENZILOR DE ABSORBȚIE CĂTRE LUNGIMI DE UNDĂ MAI LUNGI (PENTRU A FACILITA EXCITAȚIA ÎN FEREASTRA TERAPEUTICĂ CARE ARATĂ O PENETRARE MAI MARE A ȚESUTURILOR) SAU ECHILIBRUL DINTRE HIDRO ȘI LIPOFILITATE. ÎN PLUS, COMPLEXELE IR CU COZI LIPOFILE VOR FI PROIECTATE PENTRU A FI INTRODUSE ÎN MEMBRANA CELULARĂ, ASTFEL ÎNCÂT IRADIEREA SĂ POATĂ OXIDA FOSFOLIPIDELE ȘI SĂ DETERIOREZE MEMBRANA. APOI, AM PLANIFICAT SĂ PREGĂTIM COMPLEXE RU(II) DE TIP [RU(N^N^N)(N’^N")L]2+ CA AGENȚI POTENȚIALI DE CHIMIOTERAPIE (PACT) FOTOACTIVAȚI. AM SELECTAT DIFERIȚI INHIBITORI AI GLICOLIZEI CA LIGANZI MONODENTAȚI (L), CARE AR TREBUI ELIBERAȚI SELECTIV DUPĂ IRADIERE PENTRU A RESTRÂNGE PROCESUL GLICEMIC DE CARE DEPIND CELULELE CANCEROASE. O STRATEGIE PACTĂ FĂRĂ PRECEDENT BAZATĂ PE COORDONAREA FRAGMENTELOR [CP’RU]+ (CP’ = CICLOPENTADIENYL) CU LIGANZII AROMATICI DELOCALIZAȚI ELECTRONI AI COMPLEXELOR METALICE DE POLIPIRIDIL VA FI, DE ASEMENEA, TESTATĂ ÎN SPERANȚA CĂ PIERDEREA FOTOACTIVATĂ A [CP’RU]+ VA PERMITE INTERCALAREA SPECIEI DE POLIPIRIDIL ÎN ADN. CARACTERUL HIDRO ȘI LIPOFIL VA FI, DE ASEMENEA, MODULAT CU ANIONI. STUDIILE COMPUTAȚIONALE VOR FI, DE ASEMENEA, EFECTUATE PENTRU A ANALIZA INTERACȚIUNEA CELOR MAI BUNE MEDICAMENTE CU BIOMOLECULE, CUM AR FI ADN-UL ȘI PROTEINELE MODEL. STUDIILE BIOLOGICE CU PRODUSELE METAL-FARMACEUTICE ȘI CU CONJUGAȚII VOR FI ABORDATE ÎN SUBPROIECTUL COORDONAT 2. (Romanian)
4 August 2022
0 references
DETTA PROJEKT HAR UTFORMATS FÖR ATT FÖRBEREDA NYA METALLO-LÄKEMEDEL SOM SKULLE KUNNA AGERA MED SELEKTIVITET OCH EFFEKTIVITET I CANCERBEHANDLINGEN. NUMERA LIDER DE KEMOTERAPEUTISKA BEHANDLINGARNA AV ALLVARLIGA BIVERKNINGAR OCH RESISTENS. PROJEKTET SYFTAR TILL ATT UTFORMA OCH UTVECKLA LÄKEMEDEL SOM KAN BIDRA TILL ATT ÖVERVINNA DESSA PROBLEM GENOM TVÅ KOMPLETTERANDE STRATEGIER. FÖR DET FÖRSTA HAR VI FÖR AVSIKT ATT SYNTETISERA METALLKOMPLEX SOM POTENTIELLA FOTOKEMOTERAPIMEDEL SOM KOMMER ATT AKTIVERAS VID BESTRÅLNING MED LJUS FÖR ATT FÅ SPATIO-TEMPORAL KONTROLL PÅ LÄKEMEDELSAKTIVITETEN. FÖR DET ANDRA KOMMER LIGANDERNA AV DE MEST AKTIVA KOMPLEXEN ATT FUNKTIONELLISERAS FÖR ATT MÖJLIGGÖRA BEREDNING AV METALLO-BIOKONJUGAT MED PEPTIDER SOM RIKTAR SIG MOT RECEPTORER SOM ÖVERUTTRYCKS I CANCERCELLERNA. DESSA KONJUGAT KOMMER ATT FÖRBEREDAS AV KLICK-TYP KOPPLINGSTEKNIKER OCH KOMMER ATT HA KLYVBARA FUNKTIONELLA GRUPPER, KÄNSLIGA FÖR LYSOSOMERS SURA PH, FÖR ATT FRIGÖRA LÄKEMEDLET INUTI CELLERNA. FLERA FAMILJER AV IR(III) ELLER RU(II)-KOMPLEX AV TYPERNA [IR(C^N)2(N’^N”)]N+ (N = 0,1) ELLER [RU(N^N)2(N’^N”)]N+ (N = 1,2) (C^N = CYKLOMETALLERADE LIGANDER, N’^N” = BIDENTATE N-DONORLIGANDER) KOMMER ATT SYNTETISERAS FÖR ANVÄNDNING VID FOTODYNAMISK TERAPI (PDT). N’^N”-LIGANDERNA HAR VALTS UT MED TANKE PÅ DE POSITIVA EFFEKTERNA I KOMPLEX SOM RAPPORTERATS TIDIGARE, ELEKTRONUTLOKALISERING ELLER ASYMMETRI FÖR ATT FÅ EN FÖRSKJUTNING ELLER BREDDNING I ABSORPTIONSBANDEN MOT LÄNGRE VÅGLÄNGDER (FÖR ATT UNDERLÄTTA EXCITERINGEN I DET TERAPEUTISKA FÖNSTRET SOM VISAR HÖGRE VÄVNADSINTRÄNGNING), ELLER BALANSEN MELLAN HYDRO OCH LIPOFILICITET. DESSUTOM KOMMER IR-KOMPLEX MED LIPOFILA SVANSAR ATT UTFORMAS FÖR ATT FÖRAS IN I CELLMEMBRANET SÅ ATT BESTRÅLNING KAN OXIDERA FOSFOLIPIDER OCH SKADA MEMBRANET. SEDAN HAR VI PLANERAT ATT FÖRBEREDA RU(II) KOMPLEX AV TYP [RU(N^N^N)(N’^N”)L]2+ SOM POTENTIELLA FOTOAKTIVERADE KEMOTERAPIMEDEL (PACT). VI HAR VALT OLIKA HÄMMARE AV GLYKOLYS SOM MONODENTATE LIGANDS (L), SOM BÖR SELEKTIVT FRISÄTTAS VID BESTRÅLNING FÖR ATT BEGRÄNSA DEN GLYKOLYTISKA PROCESS SOM CANCERCELLERNA ÄR BEROENDE AV. EN ALDRIG TIDIGARE SKÅDAD PAKTSTRATEGI BASERAD PÅ SAMORDNING AV [CP’RU]+ (CP’ = CYKLOPENTADIENYL) FRAGMENT TILL ELEKTRON DELOKALISERADE AROMATISKA LIGANDER AV POLYPYRIDYLMETALLKOMPLEX KOMMER OCKSÅ ATT ANALYSERAS I HOPP OM ATT DEN FOTOAKTIVERADE FÖRLUSTEN AV [CP’RU]+ KOMMER ATT MÖJLIGGÖRA INTERKALERING AV POLYPYRIDYLARTERNA TILL DNA. DEN HYDRO- OCH LIPOFILA KARAKTÄREN KOMMER OCKSÅ ATT MODULERAS MED ANJONERNA. BERÄKNINGSSTUDIER KOMMER OCKSÅ ATT GENOMFÖRAS FÖR ATT ANALYSERA INTERAKTIONEN MELLAN DE BÄSTA LÄKEMEDLEN OCH BIOMOLEKYLER SOM DNA OCH MODELLPROTEINER. DE BIOLOGISKA STUDIERNA MED METALLFARMACEUTISKA LÄKEMEDEL OCH MED KONJUGATEN KOMMER ATT BEHANDLAS I DET SAMORDNADE DELPROJEKTET 2. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Ciudad Real
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
RTI2018-100709-B-C21
0 references