Targeting mitochondrial DNA repair for novel anti-cancer therapies (Q84259)
Jump to navigation
Jump to search
Project Q84259 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Targeting mitochondrial DNA repair for novel anti-cancer therapies |
Project Q84259 in Poland |
Statements
3,200,000.0 zloty
0 references
3,200,000.0 zloty
0 references
1 March 2018
0 references
28 February 2023
0 references
UNIWERSYTET GDAŃSKI
0 references
Mitochondrial DNA, partially associated with mitochondrial inner membrane, is at the heart of ROS production thus, relative to nuDNA, mtDNA contains high levels of oxidative damage. Many of these damages are mutagenic and cause disease. Located on the inner membrane, base excision repair pathway is a major defense mechanism against oxidative damage. EXOG, a membrane-bound 5'-exo/endonuclease, is crucial for mtDNA repair. Depletion of EXOG causes accumulation of DNA damage in the mitochondria, but not in the nucleus, increases oxidative stress and mitochondrial dysfunction and leads to cell death. We propose that N-terminal transmembrane domain of EXOG anchors BER repairosome to mitochondrial inner membrane and modulates crucial 5'exonuclease activity of the enzyme. Because preservation of mtDNA integrity in cancer cells is a key for cancer progression, we aim to develop inhibitors to specifically halt function of EXOG and increase sensitivity to traditional chemotherapeutics. (Polish)
0 references
Mitochondrial DNA, partially associated with mitochondrial inner membrane, is at the heart of ROS production thus, relative to boring, mtDNA contains high levels of oxidative damage. Many of these damages are Mutagenic and cause disease. Located on the inner membrane, base excision repair pathway is a major defense mechanism against oxidative damage. EXOG, a membrane-bound 5'-exo/endonuclease, is crucial for mtDNA repair. Depletion of EXOG causes accumulation of DNA damage in the mitochondria, but not in the nucleus, increases oxidative stress and mitochondrial dysfunction and leads to cell death. We propose that N-terminal transmembrane domain of EXOG anchors BER repairosome to mitochondrial inner membrane and modulates crucial 5'exonuclease activity of the enzyme. Because preservation of mtDNA integrity in cancer cells is a key for cancer progression, we aim to develop inhibitors to specifically halt function of EXOG and increase sensitivity to traditional chemotherapeutics. (English)
14 October 2020
0 references
L’ADN mitochondrial, partiellement associé à la membrane interne mitochondriale, est au cœur de la production de ROS ainsi, par rapport à l’ADNmt ennuyeux, contient des niveaux élevés de dommages oxydatifs. Bon nombre de ces dommages sont mutagènes et causent des maladies. Situé sur la membrane interne, la voie de réparation de l’excision de base est un mécanisme de défense majeur contre les dommages oxydatifs. EXOG, un 5'-exo/endonucléase membranaire, est crucial pour la réparation de l’ADNmt. L’épuisement d’EXOG provoque une accumulation de dommages à l’ADN dans les mitochondries, mais pas dans le noyau, augmente le stress oxydatif et la dysfonction mitochondriale et entraîne la mort cellulaire. Nous proposons que le domaine transmembranaire N-terminal d’EXOG ancre le réparateur BER à la membrane interne mitochondriale et module l’activité cruciale de la 5’exonucléase de l’enzyme. Étant donné que la préservation de l’intégrité de l’ADNm dans les cellules cancéreuses est une clé de la progression du cancer, nous visons à développer des inhibiteurs afin d’arrêter spécifiquement la fonction d’EXOG et d’accroître la sensibilité à la chimiothérapie traditionnelle. (French)
30 November 2021
0 references
Die mitochondriale DNA, die teilweise mit der mitochondrialen inneren Membran assoziiert ist, steht im Mittelpunkt der ROS-Produktion, so dass mtDNA im Verhältnis zur Bohrung einen hohen oxidativen Schaden aufweist. Viele dieser Schäden sind mutagen und verursachen Krankheiten. Befindet sich auf der inneren Membran, Basis Exzision Reparatur Weg ist ein wichtiger Abwehrmechanismus gegen oxidative Schäden. EXOG, eine membrangebundene 5'-Exo/endonuklease, ist entscheidend für die mtDNA-Reparatur. Die Erschöpfung von EXOG verursacht Ansammlung von DNA-Schäden in den Mitochondrien, aber nicht im Kern, erhöht oxidativen Stress und Mitochondrial Dysfunktion und führt zum Zelltod. Wir schlagen vor, dass die N-Terminal-Transmembran-Domäne von EXOG das BER-Reparaturom gegen die Mitochondriale innere Membran verankert und die entscheidende 5'Exonuclease-Aktivität des Enzyms moduliert. Da die Erhaltung der mtDNA-Integrität in Krebszellen ein Schlüssel zur Krebsprogression ist, wollen wir Inhibitoren entwickeln, um die Funktion von EXOG gezielt zu stoppen und die Empfindlichkeit gegenüber traditionellen Chemotherapeutika zu erhöhen. (German)
7 December 2021
0 references
Mitochondriaal DNA, gedeeltelijk geassocieerd met mitochondriaal binnenmembraan, is in het hart van ROS-productie dus, ten opzichte van saai, mtDNA bevat hoge niveaus van oxidatieve schade. Veel van deze schade zijn mutageen en veroorzaken ziekte. Gelegen op het binnenmembraan, basis excisie reparatie pad is een belangrijk verdedigingsmechanisme tegen oxidatieve schade. EXOG, een membraangebonden 5'-exo/endonuclease, is cruciaal voor mtDNA reparatie. Depletie van EXOG veroorzaakt accumulatie van DNA-schade in de mitochondria, maar niet in de kern, verhoogt oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie en leidt tot celdood. Wij stellen voor dat N-terminal transmembraan domein van EXOG ankers BER repairosoom aan mitochondriaal binnenmembraan en moduleert cruciale 5' exonuclease activiteit van het enzym. Omdat behoud van de integriteit van mtDNA in kankercellen een sleutel is voor kankerprogressie, streven we ernaar remmers te ontwikkelen om specifiek de functie van EXOG te stoppen en de gevoeligheid voor traditionele chemotherapeutica te verhogen. (Dutch)
16 December 2021
0 references
Il DNA mitocondriale, parzialmente associato alla membrana interna mitocondriale, è al centro della produzione di ROS quindi, rispetto al noioso, il mtDNA contiene alti livelli di danno ossidativo. Molti di questi danni sono mutageni e causano malattie. Situato sulla membrana interna, il percorso di riparazione dell'escissione di base è un importante meccanismo di difesa contro i danni ossidativi. EXOG, una membrana-legata 5'-exo/endonucleasi, è fondamentale per la riparazione mtDNA. La deplezione di EXOG provoca l'accumulo di danni al DNA nei mitocondri, ma non nel nucleo, aumenta lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale e porta alla morte cellulare. Proponiamo che il dominio transmembrano N-terminale di EXOG ancore BER repairosome alla membrana interna mitocondriale e modula cruciale 5'attività esonucleasi dell'enzima. Poiché la conservazione dell'integrità del mtDNA nelle cellule tumorali è una chiave per la progressione del cancro, miriamo a sviluppare inibitori per arrestare specificamente la funzione di EXOG e aumentare la sensibilità alla chemioterapeutica tradizionale. (Italian)
16 January 2022
0 references
El ADN mitocondrial, parcialmente asociado con la membrana interna mitocondrial, se encuentra en el corazón de la producción de ROS, por lo que, en relación con el aburrido, el ADNmt contiene altos niveles de daño oxidativo. Muchos de estos daños son mutagénicos y causan enfermedad. Situado en la membrana interna, la vía de reparación de la escisión base es un mecanismo de defensa importante contra el daño oxidativo. EXOG, una membrana unida a 5'-exo/endonucleasa, es crucial para la reparación del ADNmt. El agotamiento de EXOG causa acumulación de daño del ADN en las mitocondrias, pero no en el núcleo, aumenta el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial y conduce a la muerte celular. Proponemos que el dominio transmembrana N-terminal de EXOG ancla el reparador de BER a la membrana interna mitocondrial y modula la actividad crucial de la enzima 5'exonucleasa. Debido a que la preservación de la integridad del ADNmt en las células cancerosas es una clave para la progresión del cáncer, nuestro objetivo es desarrollar inhibidores para detener específicamente la función de EXOG y aumentar la sensibilidad a la quimioterapéutica tradicional. (Spanish)
19 January 2022
0 references
Mitokondriaalne DNA, mis on osaliselt seotud mitokondriaalse sisemembraaniga, on ROS-i tootmise keskmes, seega võrreldes igavaga sisaldab mtDNA suurel määral oksüdatiivset kahjustust. Paljud neist kahjustustest on mutageensed ja põhjustavad haigusi. Asub sisemise membraani, baasi excision remont rada on suur kaitsemehhanism vastu oksüdatiivseid kahjustusi. EXOG, membraaniga seotud 5’-ekso/endonukleaasiga, on oluline mtDNA parandamiseks. EXOG ammendumine põhjustab DNA kahjustuste akumuleerumist mitokondrites, kuid mitte tuumades, suurendab oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset düsfunktsiooni ning põhjustab rakkude surma. Teeme ettepaneku, et N-terminaalne transmembraani domeeni EXOG ankrud BER repairosoomi mitokondriaalne sisemembraan ja moduleerib olulist 5’ eksonukleaasi aktiivsust ensüüm. Kuna mtDNA terviklikkuse säilitamine vähirakkudes on vähi progresseerumise võti, püüame arendada inhibiitoreid, et peatada EXOG funktsioon ja suurendada tundlikkust traditsiooniliste kemoterapeutikumide suhtes. (Estonian)
13 August 2022
0 references
Mitochondrijų DNR, iš dalies susijusi su mitochondrijų vidine membrana, yra ROS gamybos centre, taigi, palyginti su nuobodu, mtDNR yra didelis oksidacinis pažeidimas. Daugelis iš šių žalos yra mutageninis ir sukelti ligas. Įsikūręs ant vidinės membranos, bazinės ekscizijos remonto kelias yra pagrindinis gynybos mechanizmas nuo oksidacinės žalos. EXOG, membraninė 5’-exo/endonukleazė, yra labai svarbi mtDNR remontui. EXOG išeikvojimas sukelia DNR pažeidimų kaupimąsi mitochondrijose, bet ne branduolyje, padidina oksidacinį stresą ir mitochondrijų disfunkciją ir sukelia ląstelių mirtį. Mes siūlome, kad N-galinis transmembrane domenas EXOG inkarai BER remontas mitochondrijų vidinės membranos ir moduliuoja lemiamą 5’exonukleazės fermento aktyvumą. Kadangi mtDNR vientisumo išsaugojimas vėžinėse ląstelėse yra vėžio progresavimo raktas, mes siekiame sukurti inhibitorių, kurie specialiai sustabdytų EXOG funkciją ir padidintų jautrumą tradicinėms chemoterapinėms medžiagoms. (Lithuanian)
13 August 2022
0 references
Mitohondrijska DNK, djelomično povezana s mitohondrijskom unutarnjom membranom, nalazi se u središtu proizvodnje ROS-a, stoga, u odnosu na dosadno, mtDNK sadrži visoke razine oksidacijskog oštećenja. Mnoge od tih šteta su Mutagenic i uzrokuju bolesti. Smješten na unutarnjoj membrani, baza ekscizija popravak put je glavni obrambeni mehanizam protiv oksidativnog oštećenja. EXOG, membranski vezan 5'-exo/endonukleaza, ključan je za popravak mtDNA. Iscrpljivanje EXOG-a uzrokuje nakupljanje oštećenja DNK u mitohondriji, ali ne i u jezgri, povećava oksidativni stres i disfunkciju mitohondrija i dovodi do stanične smrti. Predlažemo da N-terminal transmembranska domena EXOG sidra BER repairosome na mitohondrijsku unutarnju membranu i modulira ključnu 5'exonukleazu aktivnost enzima. Budući da je očuvanje integriteta mtDNK u stanicama raka ključno za progresiju raka, cilj nam je razviti inhibitore kako bi se posebno zaustavila funkcija EXOG-a i povećala osjetljivost na tradicionalne kemoterapeutike. (Croatian)
13 August 2022
0 references
Το μιτοχονδριακό DNA, που συνδέεται εν μέρει με μιτοχονδριακή εσωτερική μεμβράνη, βρίσκεται στην καρδιά της παραγωγής ROS, ως εκ τούτου, σε σχέση με το βαρετό, το mtDNA περιέχει υψηλά επίπεδα οξειδωτικής βλάβης. Πολλές από αυτές τις ζημιές είναι μεταλλαξιογόνες και προκαλούν ασθένειες. Βρίσκεται στην εσωτερική μεμβράνη, η διαδρομή επισκευής εκτομής βάσης είναι ένας σημαντικός αμυντικός μηχανισμός κατά της οξειδωτικής βλάβης. EXOG, μια μεμβράνη 5’-exo/ενδονουκλεάση, είναι ζωτικής σημασίας για την επισκευή mtDNA. Η εξάντληση του EXOG προκαλεί συσσώρευση βλάβης DNA στα μιτοχόνδρια, αλλά όχι στον πυρήνα, αυξάνει το οξειδωτικό στρες και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Προτείνουμε Ν-τερματική διαμεμβράνη περιοχή του EXOG αγκυρώνει BER repairosome σε μιτοχονδριακή εσωτερική μεμβράνη και διαμορφώνει κρίσιμη 5’ εξονουκλεάση δράση του ενζύμου. Επειδή η διατήρηση της ακεραιότητας του mtDNA στα καρκινικά κύτταρα αποτελεί κλειδί για την εξέλιξη του καρκίνου, σκοπεύουμε να αναπτύξουμε αναστολείς για να σταματήσουμε ειδικά τη λειτουργία του EXOG και να αυξήσουμε την ευαισθησία στην παραδοσιακή χημειοθεραπευτική. (Greek)
13 August 2022
0 references
Mitochondriálna DNA, čiastočne spojená s mitochondriálnou vnútornou membránou, je jadrom tvorby ROS, teda vzhľadom na nudnú, mtDNA obsahuje vysoké hladiny oxidačného poškodenia. Mnohé z týchto škôd sú mutagénne a spôsobujú ochorenie. Nachádza sa na vnútornej membráne, základné vyrezanie cesty opravy je hlavným obranným mechanizmom proti oxidačnému poškodeniu. EXOG, membránová 5'-exo/endonukleáza, je rozhodujúca pre opravu mtDNA. Vyčerpanie EXOG spôsobuje akumuláciu poškodenia DNA v mitochondriách, ale nie v jadre, zvyšuje oxidačný stres a mitochondriálnu dysfunkciu a vedie k bunkovej smrti. Navrhujeme, aby N-terminálna transmembránová doména EXOG ukotvila BER repairozóm na mitochondriálnu vnútornú membránu a modulovala kľúčovú 5'exonukleázovú aktivitu enzýmu. Keďže zachovanie integrity mtDNA v rakovinových bunkách je kľúčom k progresii rakoviny, naším cieľom je vyvinúť inhibítory na konkrétne zastavenie funkcie EXOG a zvýšenie citlivosti na tradičné chemoterapeutiká. (Slovak)
13 August 2022
0 references
Mitokondrioiden DNA, joka liittyy osittain mitokondrioiden sisäkalvoon, on ROS-tuotannon ytimessä, joten suhteessa tylsään mtDNA sisältää suuria hapettumisvaurioita. Monet näistä vahingoista ovat mutageenisia ja aiheuttavat sairauksia. Sisempi kalvo, pohja excision korjaus polku on merkittävä puolustusmekanismi oksidatiivisia vaurioita vastaan. EXOG, kalvosidonnainen 5’-ekso/endonukleaasi, on ratkaiseva mtDNA-korjauksen kannalta. EXOG: n ehtyminen aiheuttaa DNA-vaurioiden kertymistä mitokondrioihin, mutta ei ytimeen, lisää oksidatiivista stressiä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja johtaa solukuolemaan. Ehdotamme, että N-terminaali transmembrane domain EXOG ankkurit BER repairosome mitokondriaalisen sisäkalvon ja moduloi ratkaiseva 5’eksonukleaasi entsyymin toimintaa. Koska mtDNA:n eheyden säilyttäminen syöpäsoluissa on avain syövän etenemiseen, pyrimme kehittämään inhibiittoreita erityisesti EXOG: n toiminnan pysäyttämiseksi ja herkkyyden lisäämiseksi perinteisille kemoterapialle. (Finnish)
13 August 2022
0 references
A mitokondriális DNS, amely részben a mitokondriális belső membránhoz kapcsolódik, a ROS-termelés középpontjában áll, így az unatkozáshoz képest az mtDNS magas szintű oxidatív károsodást tartalmaz. Ezek közül a károk közül sok mutagén és betegséget okoz. Található a belső membrán, bázis excíziós javítási útvonal egy jelentős védelmi mechanizmus ellen oxidatív károsodás. Az EXOG, a membránhoz kötött 5’-exo/endonuklease, döntő fontosságú az mtDNS javításához. Az EXOG kimerülése DNS-károsodás felhalmozódását okozza a mitokondriumokban, de nem a magban, növeli az oxidatív stresszt és a mitokondriális diszfunkciót, és sejthalálhoz vezet. Javasoljuk, hogy az EXOG N-terminális transzmembrán tartománya BER javítószert adjon mitokondriális belső membránra, és modulálja az enzim alapvető 5’exonukleáz aktivitását. Mivel az mtDNS integritásának megőrzése a rákos sejtekben a rák progressziójának kulcsa, célunk, hogy gátlókat fejlesztsünk az EXOG funkciójának leállítására és a hagyományos kemoterápiákra való érzékenység növelésére. (Hungarian)
13 August 2022
0 references
Mitochondriální DNA, částečně spojená s mitochondriální vnitřní membránou, je jádrem výroby ROS, a to vzhledem k nudě, mtDNA obsahuje vysoké úrovně oxidačního poškození. Mnohé z těchto škod jsou mutagenní a způsobují onemocnění. Nachází se na vnitřní membráně, základní excize opravy dráhy je hlavním obranným mechanismem proti oxidačnímu poškození. EXOG, membránový vázaný 5’-exo/endonukleáza, je zásadní pro mtDNA opravy. Vyčerpání EXOG způsobuje akumulaci poškození DNA v mitochondrii, ale ne v jádru, zvyšuje oxidační stres a mitochondriální dysfunkci a vede k buněčné smrti. Navrhujeme, aby N-terminální transmembránová doména EXOG kotev BER opravovala na mitochondriální vnitřní membránu a modulovala rozhodující 5’exonukleázovou aktivitu enzymu. Vzhledem k tomu, že zachování integrity mtDNA v nádorových buňkách je klíčem k progresi rakoviny, usilujeme o vývoj inhibitorů specificky zastavení funkce EXOG a zvýšení citlivosti na tradiční chemoterapeutiku. (Czech)
13 August 2022
0 references
Mitohondriju DNS, kas daļēji saistīta ar mitohondriju iekšējo membrānu, ir ROS ražošanas centrā, tādējādi, salīdzinot ar garlaicību, mtDNS satur augstu oksidatīvo bojājumu līmeni. Daudzi no šiem bojājumiem ir Mutagenic un izraisīt slimības. Atrodas uz iekšējās membrānas, bāzes izgriešanas remonta ceļš ir galvenais aizsardzības mehānisms pret oksidatīviem bojājumiem. EXOG, membrānai piesaistīta 5’-exo/endonukleāze, ir būtiska mtDNS remontam. EXOG izsīkšana izraisa DNS bojājumu uzkrāšanos mitohondrijos, bet ne kodolā, palielina oksidatīvo stresu un mitohondriju disfunkciju un izraisa šūnu nāvi. Mēs ierosinām EXOG enkuru N-terminālo transmembrānu domēnu BER remontēt mitohondriju iekšējo membrānu un modulēt izšķirošo 5’ eksonukleāzes aktivitāti fermentā. Tā kā mtDNS integritātes saglabāšana vēža šūnās ir vēža progresēšanas atslēga, mūsu mērķis ir izstrādāt inhibitorus, lai īpaši apturētu EXOG darbību un palielinātu jutību pret tradicionālajiem ķīmijterapijas līdzekļiem. (Latvian)
13 August 2022
0 references
Tá DNA mitochondrialach, a bhaineann go páirteach le membrane istigh mitochondrial, ag croílár táirgeadh ROS dá bhrí sin, i gcomparáid le leadránach, tá leibhéil arda damáiste ocsaídiúcháin ag mtDNA. Tá go leor de na damáistí Mutagenic agus a chur faoi deara galar. Suite ar an membrane istigh, is meicníocht mhór chosanta é an cosán deisiúcháin excision in aghaidh damáiste ocsaídiúcháin. Exog, tá membrane-faoi cheangal 5'-exo/endonuclease, ríthábhachtach do dheisiú mtDNA. De bharr ídiú exog is cúis le carnadh damáiste DNA sa mitochondria, ach ní sa núicléas, méadaíonn strus ocsaídiúcháin agus mífheidhmiú mitochondrial agus bíonn bás cille mar thoradh air. Molaimid go bhfearann transmembrane N-críochfort de anchors exog BER deisiúchán BER a mitochondrial membrane istigh agus modulates ríthábhachtach 5' exonuclease gníomhaíocht na heinsíme. Toisc go bhfuil caomhnú sláine mtDNA i gcealla ailse ríthábhachtach le haghaidh dul chun cinn ailse, tá sé mar aidhm againn coscairí a fhorbairt chun deireadh a chur go sonrach le feidhm exog agus íogaireacht a mhéadú do chemotherapeutics traidisiúnta. (Irish)
13 August 2022
0 references
Mitohondrijska DNK, delno povezana z mitohondrialno notranjo membrano, je v središču proizvodnje ROS, zato glede na dolgočasno mtDNA vsebuje visoke stopnje oksidativnih poškodb. Veliko teh poškodb je mutogenih in povzroča bolezen. Nahaja se na notranji membrani, osnovna ekscizija popravilo poti je glavni obrambni mehanizem pred oksidativnimi poškodbami. EXOG, membransko vezana 5’-exo/endonukleaza, je ključnega pomena za popravilo mtDNA. Izčrpanje zdravila EXOG povzroča kopičenje poškodb DNK v mitohondrijih, vendar ne v jedru, povečuje oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo ter vodi v celično smrt. Predlagamo, da N-terminalna transmembranska domena EXOG sidra BER popravilo mitohondrijske notranje membrane in modulira ključno aktivnost encima 5’eksonukleaze. Ker je ohranjanje celovitosti mtDNA v rakavih celicah ključnega pomena za napredovanje raka, si prizadevamo za razvoj zaviralcev, ki bi posebej ustavili delovanje EXOG in povečali občutljivost na tradicionalne kemoterapevtike. (Slovenian)
13 August 2022
0 references
Митохондриалната ДНК, частично свързана с митохондриалната вътрешна мембрана, е в основата на производството на ROS, по този начин, в сравнение със скучното, mtDNA съдържа високи нива на оксидативно увреждане. Много от тези щети са мутагенни и причиняват заболяване. Разположен върху вътрешната мембрана, основната пътека за отстраняване на ексцизиите е основен защитен механизъм срещу окислително увреждане. EXOG, свързана с мембраната 5'-exo/endonuclease, е от решаващо значение за възстановяването на mtDNA. Изчерпването на EXOG причинява натрупване на ДНК увреждане в митохондриите, но не и в ядрото, увеличава оксидативния стрес и митохондриалната дисфункция и води до клетъчна смърт. Предлагаме N-терминалната трансмембранна област на EXOG да закотви BER ремонта на митохондриалната вътрешна мембрана и да модулира решаващата 5'екзонуклеазна активност на ензима. Тъй като запазването на mtDNA интегритета в раковите клетки е от ключово значение за прогресията на рака, ние се стремим да разработим инхибитори, които да спрат конкретно функцията на EXOG и да увеличат чувствителността към традиционната химиотерапевтика. (Bulgarian)
13 August 2022
0 references
DNA mitokondrijali, parzjalment assoċjat mal-membrana ta’ ġewwa mitokondrijali, huwa fil-qalba tal-produzzjoni ta’ ROS għalhekk, meta mqabbel mal-boring, mtDNA fih livelli għoljin ta’ ħsara ossidattiva. Ħafna minn dawn il-ħsarat huma Mutaġeniċi u jikkawżaw mard. Jinsabu fuq il-membrana ta ‘ġewwa, mogħdija ta’ tiswija tal-qtugħ tal-bażi hija mekkaniżmu ta ‘difiża maġġuri kontra ħsara ossidattiva. EXOG, li huwa marbut mal-membrana 5'-exo/endonuclease, huwa kruċjali għat-tiswija ta’ mtDNA. It-tnaqqis ta’ EXOG jikkawża akkumulazzjoni ta’ ħsara fid-DNA fil-mitokondrija, iżda mhux fin-nukleu, iżid l-istress ossidattiv u disfunzjoni mitokondrijali u jwassal għall-mewt taċ-ċelluli. Aħna nipproponu li d-dominju transmembran N-terminal ta ' l-EXOG ankra BER repairosome għal mitokondrijali membrana ta ‘ġewwa u jimmodula l-attività kruċjali 5‘exonuclease ta ‘l-enzima. Minħabba li l-preservazzjoni tal-integrità tal-mtDNA fiċ-ċelloli tal-kanċer hija essenzjali għall-progressjoni tal-kanċer, aħna nimmiraw li niżviluppaw inibituri biex inwaqqfu speċifikament il-funzjoni ta’ EXOG u nżidu s-sensittività għal kimoterapewtiċi tradizzjonali. (Maltese)
13 August 2022
0 references
O DNA mitocondrial, parcialmente associado à membrana interna mitocondrial, está no coração da produção de ERO, portanto, em relação à perfuração, o mtDNA contém altos níveis de dano oxidativo. Muitos desses danos são mutagênicos e causam doenças. Localizado na membrana interna, a via de reparo de excisão de base é um importante mecanismo de defesa contra danos oxidativos. EXOG, um 5'-exo/endonuclease ligado à membrana, é crucial para a reparação do mtDNA. A depleção de EXOG causa acúmulo de danos no DNA nas mitocôndrias, mas não no núcleo, aumenta o estresse oxidativo e disfunção mitocondrial e leva à morte telemóvel. Propomos que o domínio transmembrana N-terminal do EXOG ancora o reparo do BER à membrana interna mitocondrial e modula a atividade crucial 5'exonuclease da enzima. Como a preservação da integridade do mtDNA em células cancerosas é uma chave para a progressão do cancro, pretendemos desenvolver inibidores para parar especificamente a função de EXOG e aumentar a sensibilidade aos quimioterápicos tradicionais. (Portuguese)
13 August 2022
0 references
Mitokondrisk DNA, delvis forbundet med mitokondrie indre membran, er kernen i ROS-produktionen, og mtDNA indeholder derfor høje niveauer af oxidativ skade i forhold til kedeligt. Mange af disse skader er mutageniske og forårsager sygdom. Placeret på den indre membran, base excision reparation sti er en stor forsvarsmekanisme mod oxidativ skade. EXOG, en membran-bundet 5'-exo/endonuclease, er afgørende for mtDNA reparation. Nedbrydning af EXOG forårsager akkumulering af DNA-skader i mitokondrier, men ikke i kernen, øger oxidativ stress og mitokondrisk dysfunktion og fører til celledød. Vi foreslår, at N-terminal transmembran domæne EXOG ankre BER reparationosom til mitokondrie indre membran og modulerer afgørende 5'exonuclease aktivitet af enzymet. Da bevarelse af mtDNA-integritet i kræftceller er nøglen til kræftprogression, sigter vi mod at udvikle inhibitorer til specifikt at standse EXOG's funktion og øge følsomheden over for traditionelle kemoterapeuter. (Danish)
13 August 2022
0 references
ADN-ul mitocondrial, parțial asociat cu membrana interioară mitocondrială, se află în centrul producției de ROS, astfel, în raport cu plictisitorul, mtDNA conține niveluri ridicate de deteriorare oxidativă. Multe dintre aceste daune sunt mutagene și provoacă boli. Situat pe membrana interioară, calea de reparare a exciziei de bază este un mecanism major de apărare împotriva deteriorării oxidative. EXOG, o membrană legată de 5’-exo/endonuclează, este crucială pentru repararea mtDNA. Epuizarea EXOG provoacă acumularea de leziuni ADN în mitocondrii, dar nu în nucleu, crește stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială și duce la moartea celulară. Propunem ca domeniul N-terminal transmembrane al EXOG ancorează repararea BER la membrana interioară mitocondrială și modulează activitatea crucială 5’exonuclează a enzimei. Deoarece păstrarea integrității ADNM în celulele canceroase este o cheie pentru progresia cancerului, ne propunem să dezvoltăm inhibitori pentru a opri în mod specific funcția EXOG și pentru a crește sensibilitatea la chimioterapicele tradiționale. (Romanian)
13 August 2022
0 references
Mitokondriellt DNA, delvis associerat med mitokondriellt inre membran, står i centrum för ROS-produktionen, vilket innebär att mtDNA i förhållande till borrning innehåller höga nivåer av oxidativ skada. Många av dessa skador är Mutagenic och orsakar sjukdom. Beläget på det inre membranet, bas excision reparationsväg är en stor försvarsmekanism mot oxidativ skada. EXOG, en membranbunden 5’-exo/endonuclease, är avgörande för mtDNA reparation. Utarmning av EXOG orsakar ackumulering av DNA-skador i mitokondrierna, men inte i kärnan, ökar oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion och leder till celldöd. Vi föreslår att N-terminal transmembran domän EXOG förankrar BER repairosome till mitokondriellt inre membran och modulerar avgörande 5’exonuklease aktivitet av enzymet. Eftersom bevarande av mtDNA-integritet i cancerceller är en nyckel för cancerprogression, strävar vi efter att utveckla inhibitorer för att specifikt stoppa funktionen av EXOG och öka känsligheten för traditionella kemoterapeutiska läkemedel. (Swedish)
13 August 2022
0 references
Identifiers
POIR.04.04.00-00-3E44/17
0 references