New selective inhibitors of cap dependent proteins: Synthesis, delivery and characterisation (Q84205)
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Project Q84205 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New selective inhibitors of cap dependent proteins: Synthesis, delivery and characterisation |
Project Q84205 in Poland |
Statements
4,500,000.0 zloty
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4,500,000.0 zloty
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100.0 percent
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1 June 2017
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30 November 2021
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UNIWERSYTET WARSZAWSKI
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The project aims at the design, synthesis, and evaluation of novel mRNA 5’ cap analogs as selective inhibitors of three major cap-related proteins: the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) and the two decapping enzymes (DcpS and Dcp2). The proteins were selected due to their key roles in mRNA function and an already-confirmed status as molecular targets for cancer and neuromuscular diseases. To achieve the goal, we propose a comprehensive approach encompassing 1) generation of novel cap derivatives, either by traditional chemical synthesis or by combinatorial approach based on in situ click chemistry, 2) ideas for novel molecular probes and screening approaches specifically tailored for each of the proteins, 3) in-depth evaluation of the found inhibitors using biophysical, biochemical, and structural methods to understand their mechanism of action at the molecular level, 4) application of several cell-delivery strategies to demonstrate the biological potential in vivo. (Polish)
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The project aims at the design, synthesis, and evaluation of novel mRNA 5' cap analogs as selective inhibitors of three major cap-related proteins: the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) and the two decapping enzymes (DCPS and Dcp2). The proteins were selected due to their key roles in mRNA function and an already-confirmed status as molecular targets for cancer and neuromuscular diseases. To achieve the goal, we propose a comprehensive approach encompassing 1) generation of novel cap derivatives, either by traditional chemical synthesis or by combinatorial approach based on in situ click chemistry, 2) ideas for novel molecular probes and screening approaches specifically tailored for each of the proteins, 3) in-depth evaluation of the found inhibitors using biophysical, biochemical, and structural methods to understand their mechanism of action at the molecular level, 4) application of several cell-delivery strategies in the demonstrate. (English)
14 October 2020
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Le projet vise à concevoir, à synthétiser et à évaluer de nouveaux analogues de capuchon d’ARNm 5’en tant qu’inhibiteurs sélectifs de trois principales protéines liées au cap: le facteur d’initiation de la traduction eucararyotique 4E (eIF4E) et les deux enzymes de décachage (DCPS et Dcp2). Les protéines ont été sélectionnées en raison de leur rôle clé dans la fonction de l’ARNm et d’un statut déjà confirmé en tant que cibles moléculaires pour le cancer et les maladies neuromusculaires. Pour atteindre cet objectif, nous proposons une approche globale comprenant 1) la génération de nouveaux dérivés de capuchon, soit par synthèse chimique traditionnelle, soit par une approche combinée basée sur la chimie par clic in situ, 2) des idées de nouvelles sondes moléculaires et des approches de dépistage spécifiquement adaptées à chacune des protéines, 3) une évaluation approfondie des inhibiteurs trouvés à l’aide de méthodes biophysiques, biochimiques et structurelles pour comprendre leur mécanisme d’action au niveau moléculaire, 4) de l’application de plusieurs stratégies de délivrance de cellules pour démontrer le potentiel biologique in vivo. (French)
30 November 2021
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Das Projekt zielt auf die Konzeption, Synthese und Auswertung neuartiger mRNA 5' Cap Analoga als selektive Inhibitoren von drei wichtigen Cap-assoziierten Proteinen ab: der eukaryotische Übersetzungsinitiationsfaktor 4E (eIF4E) und die beiden Entkapping-Enzyme (DCPS und Dcp2). Die Proteine wurden aufgrund ihrer Schlüsselrolle in der mRNA-Funktion und einem bereits bestätigten Status als molekulare Ziele für Krebs- und neuromuskuläre Erkrankungen ausgewählt. Um das Ziel zu erreichen, schlagen wir einen umfassenden Ansatz vor, der 1) die Erzeugung neuartiger Capderivate umfasst, entweder durch traditionelle chemische Synthese oder durch Combinatorial-Ansatz auf Basis von In-situ-Klick-Chemie, 2) Ideen für neuartige molekulare Sonden und Screening-Ansätze, die speziell auf jedes der Proteine zugeschnitten sind, 3) eine gründliche Bewertung der gefundenen Inhibitoren mit biophysikalischen, biochemischen und strukturellen Methoden, um ihren Wirkmechanismus auf molekularer Ebene zu verstehen, 4) der Anwendung mehrerer Zelllieferungsstrategien, um das biologische Potenzial in vivo zu demonstrieren. (German)
7 December 2021
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Het project is gericht op het ontwerp, de synthese en de evaluatie van nieuwe mRNA 5' cap analogen als selectieve remmers van drie belangrijke cap-gerelateerde eiwitten: de eukaryotic vertaalinitiatiefactor 4E (eIF4E) en de twee decapping enzymen (DCPS en Dcp2). De eiwitten werden geselecteerd vanwege hun sleutelrollen in mRNA-functie en een reeds bevestigde status als moleculaire doelwitten voor kanker en neuromusculaire ziekten. Om het doel te bereiken, stellen we een alomvattende aanpak voor die 1) het genereren van nieuwe cap-derivaten omvat, hetzij door traditionele chemische synthese of door Combinatoriële aanpak op basis van in situ click chemie, 2) ideeën voor nieuwe moleculaire sondes en screeningbenaderingen die specifiek zijn afgestemd op elk van de eiwitten, 3) diepgaande evaluatie van de gevonden remmers met behulp van Biofysische, biochemische en structurele methoden om hun werkingsmechanisme op moleculair niveau te begrijpen, 4) van toepassing verschillende celleveringsstrategieën om het biologische potentieel in vivo aan te tonen. (Dutch)
16 December 2021
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Il progetto mira alla progettazione, alla sintesi e alla valutazione di nuovi analoghi del tappo mRNA 5' come inibitori selettivi di tre principali proteine correlate al cap: il fattore di inizio della traduzione eucariotica 4E (eIF4E) e i due enzimi decapping (DCPS e Dcp2). Le proteine sono state selezionate a causa del loro ruolo chiave nella funzione mRNA e di uno stato già confermato come obiettivi molecolari per il cancro e le malattie neuromuscolari. Per raggiungere l'obiettivo, proponiamo un approccio globale che comprenda 1) la generazione di nuovi derivati del cap, sia attraverso la sintesi chimica tradizionale che con l'approccio Combinatorial basato sulla chimica in situ click, 2) idee per nuove sonde molecolari e approcci di screening specificamente adattati per ciascuna delle proteine, 3) una valutazione approfondita degli inibitori trovati utilizzando metodi biofisici, biochimici e strutturali per comprendere il loro meccanismo d'azione a livello molecolare, 4) di applicare diverse strategie di consegna delle cellule per dimostrare il potenziale biologico in vivo. (Italian)
16 January 2022
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El proyecto tiene como objetivo el diseño, síntesis y evaluación de los nuevos análogos de la tapa del ARNm 5' como inhibidores selectivos de tres proteínas principales relacionadas con el capuchón: el factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) y las dos enzimas decapante (DCPS y Dcp2). Las proteínas fueron seleccionadas debido a su papel clave en la función del ARNm y a un estado ya confirmado como blancos moleculares para el cáncer y las enfermedades neuromusculares. Para alcanzar el objetivo, proponemos un enfoque integral que abarque 1) la generación de nuevos derivados de capuchón, ya sea por síntesis química tradicional o por enfoque combinatorial basado en la química del clic in situ, 2) ideas para nuevas sondas moleculares y enfoques de cribado específicamente adaptados para cada una de las proteínas, 3) evaluación en profundidad de los inhibidores encontrados utilizando métodos biofísicos, bioquímicos y estructurales para entender su mecanismo de acción a nivel molecular, 4) de aplicación de varias estrategias de liberación celular para demostrar el potencial biológico in vivo. (Spanish)
19 January 2022
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Identifiers
POIR.04.04.00-00-20A2/16
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