Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis (Q3179047)
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Project Q3179047 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis |
Project Q3179047 in Spain |
Statements
36,550.0 Euro
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73,100.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
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41°29'27.71"N, 2°8'15.00"E
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08266
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El acortamiento telomérico debido a una actividad telomerasa (TERT) insuficiente en la vida adulta es intrínseco al envejecimiento y la causa de enfermedades. Hemos desarrollado una estrategia terapéutica basada en el uso de vectores virales AAV, para activar la TERT en tejidos adultos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el envejecimiento. La terapia AAV9-Tert retrasó el envejecimiento e incrementó la longevidad en ratones al reducir las patologías relacionadas con la edad, sin aumentar la incidencia de cáncer. La expresión de TERT en el corazón en ratones con infarto de miocardio (IM) incrementó la supervivencia y la funcionalidad del corazón. Se observó menor cicatrización fibrótica y mayor proliferación de miocitos cardiacos, así como una activación del patrón transcripcional regenerativo. Estos resultados apoyan al acortamiento telomérico como causa de las enfermedades relacionadas con la edad y que, revertiendo este proceso con la expresión de TERT, es posible retrasar y tratar estas patologías. Por otro lado, la terapia con TERT es particularmente atractiva como tratamiento clínico de síndromes teloméricos humanos asociados a mutaciones en telomerasa y a la presencia de telómeros muy cortos, como la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar (FP). Utilizando un modelo murino de FP, hemos demostrado la viabilidad de AAV9-Tert en el tratamiento de la FP. En este proyecto abordaremos aspectos claves para la traslación clínica de las terapias génicas con TERT para tratar el IM y la FP. Generaremos vectores AAV que contengan el gen marcador GFP o el gen de la Tert bajo el control de promotores específicos de tejido, y llevaremos a cabo trabajos preclínicos tanto en ratones como en modelos animales grandes para el estudio de biodistribución, eficacia y seguridad de las nuevas terapias. Los resultados de estos estudios constituirán los primeros pasos hacia el primer ensayo clínico en humanos de terapia génica con TERT para el tratamiento de IM y de FP. (Spanish)
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Telomeric shortening due to insufficient telomerase activity (TERT) in adult life is intrinsic to aging and the cause of disease. We have developed a therapeutic strategy based on the use of VPA viral vectors, to activate TERT in adult tissues to prevent or treat diseases associated with aging. AAV9-Tert therapy delayed aging and increased longevity in mice by reducing age-related pathologies, without increasing the incidence of cancer. The expression of TERT in the heart in mice with myocardial infarction (MI) increased survival and functionality of the heart. Less fibrotic scarring and increased proliferation of heart myocytes were observed, as well as activation of the regenerative transcriptional pattern. These results support telomeric shortening as a cause of age-related diseases and that, by reversing this process with the expression of TERT, it is possible to delay and treat these pathologies. On the other hand, TERT therapy is particularly attractive as a clinical treatment of human telomeric syndromes associated with telomerase mutations and the presence of very short telomeres, such as aplastic anemia and pulmonary fibrosis (PF). Using a murine model of FP, we have demonstrated the viability of AAV9-Tert in the treatment of VET. In this project we will address key aspects for the clinical translation of gene therapies with TERT to treat IM and VET. We will generate VPA vectors containing the GFP marker gene or Tert gene under the control of specific tissue promoters, and perform preclinical work in both mice and large animal models for the study of biodistribution, efficacy and safety of new therapies. The results of these studies will be the first steps towards the first clinical trial in humans of gene therapy with TERT for the treatment of IM and PF. (English)
12 October 2021
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Le raccourcissement télomérique dû à l’insuffisance de l’activité télomérase (TERT) dans la vie adulte est intrinsèque au vieillissement et à la cause de la maladie. Nous avons développé une stratégie thérapeutique basée sur l’utilisation de vecteurs viraux VPA, pour activer le TERT dans les tissus adultes pour prévenir ou traiter les maladies associées au vieillissement. Le traitement par AAV9-Tert a retardé le vieillissement et augmenté la longévité chez les souris en réduisant les pathologies liées à l’âge, sans augmenter l’incidence du cancer. L’expression de TERT dans le cœur chez les souris avec infarctus du myocarde (MI) augmente la survie et la fonctionnalité du cœur. Des cicatrices moins fibreuses et une prolifération accrue des myocytes cardiaques ont été observées, ainsi que l’activation du patron transcriptionnel régénératif. Ces résultats soutiennent le raccourcissement télomérique comme cause de maladies liées à l’âge et qu’en inversant ce processus avec l’expression de TERT, il est possible de retarder et de traiter ces pathologies. D’autre part, la thérapie TERT est particulièrement attrayante en tant que traitement clinique des syndromes télomériques humains associés aux mutations de télomérases et de la présence de télomères très courts, tels que l’anémie aplasique et la fibrose pulmonaire (PF). À l’aide d’un modèle murin de FP, nous avons démontré la viabilité de l’AAV9-Tert dans le traitement de l’EFP. Dans ce projet, nous aborderons les aspects clés de la traduction clinique des thérapies géniques avec TERT pour traiter la GI et l’EFP. Nous allons générer des vecteurs VPA contenant le gène marqueur GFP ou le gène Tert sous le contrôle de promoteurs tissulaires spécifiques, et effectuer des travaux précliniques chez les souris et les grands modèles animaux pour l’étude de la biodistribution, de l’efficacité et de l’innocuité de nouvelles thérapies. Les résultats de ces études constitueront les premières étapes du premier essai clinique chez l’homme de thérapie génique avec TERT pour le traitement de la GI et de la PF. (French)
4 December 2021
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Telomerische Verkürzung aufgrund unzureichender Telomerase-Aktivität (TERT) im Erwachsenenleben ist der Alterung und der Ursache der Erkrankung intrinsisch. Wir haben eine therapeutische Strategie entwickelt, die auf der Verwendung von VPA-Virenvektoren basiert, um TERT in erwachsenen Geweben zu aktivieren, um Krankheiten im Zusammenhang mit Alterung zu verhindern oder zu behandeln. Die AAV9-Tert-Therapie verzögerte die Alterung und erhöhte Langlebigkeit bei Mäusen, indem sie altersbedingte Pathologien reduzierte, ohne die Inzidenz von Krebs zu erhöhen. Der Ausdruck von TERT im Herzen bei Mäusen mit Herzinfarkt (MI) erhöhte das Überleben und die Funktionalität des Herzens. Es wurden weniger fibrotische Narben und eine erhöhte Proliferation von Herzmyozyten beobachtet, sowie die Aktivierung des regenerativen Transkriptionsmusters. Diese Ergebnisse unterstützen die Telomerverkürzung als Ursache altersbedingter Krankheiten und können durch Umkehrung dieses Prozesses mit dem Ausdruck von TERT diese Pathologien verzögern und behandeln. Andererseits ist die TERT-Therapie besonders attraktiv als klinische Behandlung menschlicher Telomer-Syndrome im Zusammenhang mit Telomerasemutationen und dem Vorhandensein sehr kurzer Telomere wie aplastischer Anämie und Lungenfibrose (PF). Mit Hilfe eines Mausmodells von FP haben wir die Lebensfähigkeit von AAV9-Tert bei der Behandlung der Berufsbildung nachgewiesen. In diesem Projekt werden wir wichtige Aspekte für die klinische Übersetzung von Gentherapien mit TERT zur Behandlung von IM und Berufsbildung behandeln. Wir werden VPA-Vektoren erzeugen, die das GFP-Markergen oder Tert-Gen unter der Kontrolle bestimmter Gewebeförderer enthalten, und führen präklinische Arbeiten in Mäusen und großen Tiermodellen zur Untersuchung der Bioverteilung, Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien durch. Die Ergebnisse dieser Studien werden die ersten Schritte in Richtung der ersten klinischen Studie bei Menschen der Gentherapie mit TERT zur Behandlung von IM und PF sein. (German)
9 December 2021
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Telomerieke verkorting als gevolg van onvoldoende telomeraseactiviteit (TERT) in het volwassen leven is intrinsiek aan veroudering en de oorzaak van ziekte. We hebben een therapeutische strategie ontwikkeld op basis van het gebruik van VPA virale vectoren, om TERT in volwassen weefsels te activeren om ziekten geassocieerd met veroudering te voorkomen of te behandelen. AAV9-Tert therapie vertraagde veroudering en verhoogde levensduur bij muizen door het verminderen van leeftijdsgerelateerde pathologieën, zonder de incidentie van kanker te verhogen. De expressie van TERT in het hart bij muizen met myocardinfarct (MI) verhoogde overleving en functionaliteit van het hart. Minder fibrotische littekens en verhoogde proliferatie van hartmyocyten werden waargenomen, evenals activering van het regeneratieve transcriptionele patroon. Deze resultaten ondersteunen telomeric verkorting als een oorzaak van leeftijdsgerelateerde ziekten en dat, door dit proces om te keren met de expressie van TERT, het mogelijk is om deze pathologieën uit te stellen en te behandelen. Aan de andere kant is TERT-therapie bijzonder aantrekkelijk als een klinische behandeling van menselijke telomeric syndromen geassocieerd met telomerasemutaties en de aanwezigheid van zeer korte telomeren, zoals aplastische anemie en longfibrose (PF). Met behulp van een murinemodel van FP hebben we de levensvatbaarheid van AAV9-Tert bij de behandeling van beroepsonderwijs en -opleiding aangetoond. In dit project zullen we de belangrijkste aspecten behandelen voor de klinische vertaling van gentherapieën met TERT om IM en VET te behandelen. We zullen VPA-vectoren genereren die het GFP-merkergen of Tert-gen bevatten onder de controle van specifieke weefselpromotors, en preklinische werkzaamheden uitvoeren in zowel muizen als grote diermodellen voor de studie van biodistributie, werkzaamheid en veiligheid van nieuwe therapieën. De resultaten van deze studies zullen de eerste stappen zijn naar de eerste klinische studie bij mensen van gentherapie met TERT voor de behandeling van IM en PF. (Dutch)
17 December 2021
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Cerdanyola del Vallès
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Identifiers
DTS17_00157
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