Optimisation of genomic editing for application to gene therapy of monogenic diseases (Q3167757)
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Project Q3167757 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Optimisation of genomic editing for application to gene therapy of monogenic diseases |
Project Q3167757 in Spain |
Statements
121,600.0 Euro
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152,000.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2019
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31 March 2022
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FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
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37°10'24.60"N, 3°35'58.31"W
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18087
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El medicamento ideal para el tratamiento de las enfermedades monogénicas sería aquel que pudiera corregir las mutaciones que causan la patología. Este objetivo es algo que se está abordando recientemente gracias al desarrollo de diversos sistemas de edición genómica, especialmente aquellos basados en las nucleasas específicas (NE) como las ZFNs o el sistema CRISPR. Estas técnicas permiten re-escribir la secuencia de ADN de las células diana de una manera lo suficientemente eficaz y específica como para poder pensar en su utilización como herramienta terapéutica. En este proyecto nos centraremos en primer lugar en mejorar la eficacia y seguridad de la edición genómica ex vivo e in vivo para después diseñar estrategias terapéuticas para la enfermedad de Pompe, una glucogenosis causada por mutaciones en el gen que codifica para la enzima lisosomal alfa-glucosidasa ácida (GAA), responsable del catabolismo del glucógeno a glucosa. Para el abordaje ex vivo se procederá a comparar diferentes sistemas de entrega de las NE y los ADN donadores para conseguir editar el genoma de las células madre hematopoyéticas (HSCs) para que sobre-expresen GAA. Estas HSCs editadas serán utilizadas como caballo de Troja para hacer llegar GAA a los diferentes tejidos a la vez que permitiría evitar una respuesta inmune de los pacientes frente a esta proteína. Para mejorar la edición genómica in vivo se utilizarán diferentes serotipos de vectores adenoasociados (AAV) expresando las NE y/o conteniendo el ADN donador con la finalidad de reparar la expresión normal de GAA en hígado y músculo. Ambas estrategias se utilizarán por separado o combinadas en un modelo murino de la enfermedad de Pompe. En todas las estrategias estudiaremos la eficacia terapéutica, la generación de respuesta inmune frente a GAA, así como la seguridad de los procedimientos (Spanish)
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The ideal medicine for the treatment of monogenic diseases would be one that could correct the mutations that cause the pathology. This objective is something that is recently being addressed thanks to the development of various genomic editing systems, especially those based on specific nucleases (NE) such as ZFNs or the CRISPR system. These techniques allow to rewrite the DNA sequence of target cells in a sufficiently effective and specific way to be able to think about its use as a therapeutic tool. In this project we will focus first on improving the effectiveness and safety of genomic editing ex vivo and in vivo and then design therapeutic strategies for Pompe’s disease, a glycogenosis caused by mutations in the gene that encodes for the enzyme lysosomal alpha-glucosidase acid (GAA), responsible for catabolism of glycogen to glucose. For the ex vivo approach, different delivery systems of NEs and donor DNA will be compared in order to edit the hematopoietic stem cell genome (HSCs) to over-express GAA. These edited HSCs will be used as a troja horse to get GAA to the different tissues while avoiding an immune response of patients to this protein. To improve genomic editing in vivo, different adenoassociated vector serotypes (AAVs) will be used by expressing NEs or containing donor DNA in order to repair the normal expression of GAA in liver and muscle. Both strategies will be used separately or combined in a murine model of Pompe’s disease. In all strategies we will study therapeutic efficacy, the generation of immune response to GAA, as well as the safety of procedures (English)
12 October 2021
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Le médicament idéal pour le traitement des maladies monogènes serait celui qui pourrait corriger les mutations qui causent la pathologie. Cet objectif a été abordé récemment grâce au développement de divers systèmes d’édition génomique, en particulier ceux basés sur des nucléases spécifiques (NE) telles que les ZFN ou le système CRISPR. Ces techniques permettent de réécrire la séquence d’ADN des cellules cibles d’une manière suffisamment efficace et spécifique pour être en mesure de penser à son utilisation comme outil thérapeutique. Dans ce projet, nous nous concentrerons d’abord sur l’amélioration de l’efficacité et de la sécurité de l’édition génomique ex vivo et in vivo, puis sur la conception de stratégies thérapeutiques pour la maladie de Pompe, une glycogénose causée par des mutations dans le gène qui code pour l’enzyme alpha-glucosidase acide lysosomique (GAA), responsable du catabolisme du glycogène au glucose. En ce qui concerne l’approche ex vivo, on comparera différents systèmes d’administration d’azote et d’ADN donneur afin de modifier le génome des cellules souches hématopoïétiques (HSC) pour surexprimer la GAA. Ces HSC modifiés seront utilisés comme un cheval troja pour obtenir la GAA dans les différents tissus tout en évitant une réponse immunitaire des patients à cette protéine. Pour améliorer l’édition génomique in vivo, différents sérotypes vectoriels Adénoassociés (AAV) seront utilisés en exprimant des NE ou contenant de l’ADN donneur afin de réparer l’expression normale de la GAA dans le foie et le muscle. Les deux stratégies seront utilisées séparément ou combinées dans un modèle murin de la maladie de Pompe. Dans toutes les stratégies, nous étudierons l’efficacité thérapeutique, la génération de réponse immunitaire à la GAA, ainsi que la sécurité des procédures (French)
4 December 2021
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Das ideale Arzneimittel für die Behandlung monogener Erkrankungen wäre eins, das die Mutationen, die die Pathologie verursachen, korrigieren könnte. Dieses Ziel wird kürzlich durch die Entwicklung verschiedener genomischer Bearbeitungssysteme, insbesondere solcher, die auf spezifischen Nukleasen (NE) basieren, wie ZFNs oder CRISPR-System, angesprochen. Diese Techniken ermöglichen es, die DNA-Sequenz von Zielzellen auf eine ausreichend effektive und spezifische Weise umzuschreiben, um über seine Verwendung als therapeutisches Werkzeug nachdenken zu können. In diesem Projekt konzentrieren wir uns zunächst auf die Verbesserung der Wirksamkeit und Sicherheit der genomischen Bearbeitung ex vivo und in vivo und dann entwickeln therapeutische Strategien für Pompes Krankheit, eine Glykogenose, die durch Mutationen im Gen verursacht wird, das für das Enzym lysosomal Alpha-Glucosidasesäure (GAA), verantwortlich für den Katabolismus von Glykogen zu Glukose, kodiert. Für den Ex-vivo-Ansatz werden verschiedene Trägersysteme von NEs und Spender-DNA verglichen, um das hämatopoetische Stammzellgenom (HSCs) zur Überexprimierung von GAA zu bearbeiten. Diese bearbeiteten HSCs werden als Trojapferd verwendet, um GAA in die verschiedenen Gewebe zu bekommen und gleichzeitig eine Immunantwort der Patienten auf dieses Protein zu vermeiden. Zur Verbesserung der genomischen Bearbeitung in vivo werden verschiedene Adenoassoziierte Vektorserotypen (AAVs) verwendet, indem sie NEs ausdrücken oder Spender-DNA enthalten, um die normale Expression von GAA in Leber und Muskeln zu reparieren. Beide Strategien werden getrennt oder in einem Murinmodell der Pompe-Krankheit verwendet. In allen Strategien werden wir die therapeutische Wirksamkeit, die Generierung der Immunantwort auf GAA sowie die Sicherheit von Prozeduren untersuchen. (German)
9 December 2021
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Het ideale medicijn voor de behandeling van monogene ziekten zou er een zijn die de mutaties zou kunnen corrigeren die de pathologie veroorzaken. Deze doelstelling wordt onlangs aangepakt dankzij de ontwikkeling van verschillende genomische bewerkingssystemen, met name die gebaseerd op specifieke nucleasen (NE) zoals ZFN’s of het CRISPR-systeem. Deze technieken laten toe om de DNA-sequentie van doelcellen op een voldoende effectieve en specifieke manier te herschrijven om over het gebruik ervan als therapeutisch hulpmiddel te kunnen denken. In dit project zullen we ons eerst richten op het verbeteren van de effectiviteit en veiligheid van genomic editing ex vivo en in vivo en vervolgens therapeutische strategieën voor de ziekte van Pompe ontwerpen, een glycogenose veroorzaakt door mutaties in het gen die codeert voor het enzym lysosomale alfa-glucosidase zuur (GAA), verantwoordelijk voor katabolisme van glycogeen naar glucose. Voor de ex vivo benadering, zullen de verschillende leveringssystemen van NEs en donorDNA worden vergeleken om het hematopoietic stamcelgenoom (HSCs) aan over-express GAA te bewerken. Deze bewerkte HSCs zullen worden gebruikt als een troja paard om GAA naar de verschillende weefsels te krijgen, terwijl het vermijden van een immuunrespons van patiënten op dit eiwit. Om genomische bewerking in vivo te verbeteren, zullen verschillende Adenoassociated vector serotypes (AAV’s) worden gebruikt door NE’s uit te drukken of donor-DNA te bevatten om de normale expressie van GAA in lever en spier te herstellen. Beide strategieën zullen afzonderlijk worden gebruikt of gecombineerd in een murinemodel van de ziekte van Pompe. In alle strategieën zullen we de therapeutische werkzaamheid bestuderen, het genereren van immuunrespons op GAA, evenals de veiligheid van procedures (Dutch)
17 December 2021
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Granada
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Identifiers
PI18_00337
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