REVIEWING THE ROLE OF E2F FACTORS IN TUMOR DEVELOPMENT: STUDY OF E2F-EMT CONNECTION (E2F/EPITHELIUM-MESENCHYMA TRANSITION) (Q3138542)
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Project Q3138542 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | REVIEWING THE ROLE OF E2F FACTORS IN TUMOR DEVELOPMENT: STUDY OF E2F-EMT CONNECTION (E2F/EPITHELIUM-MESENCHYMA TRANSITION) |
Project Q3138542 in Spain |
Statements
90,750.0 Euro
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181,500.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2021
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UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA
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43°19'37.56"N, 2°59'4.60"W
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48054
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LOS FACTORES DE TRANSCRIPCION E2F, LOS INTERACTORES MAS CONOCIDOS DE LA PROTEINA SUPRESORA TUMORAL RETINOBLASTOMA (RB), JUEGAN UN PAPEL CENTRAL EN LA COORDINACION DEL AVANCE DEL CICLO CELULAR A TRAVES DE LA REGULACION PRECISA DE LA EXPRESION GENICA. LA VIA RETINOBLASTOMA (RB)/E2F DEBE ENCONTRARSE INTACTA PARA QUE LA ENTRADA Y PROGRESION DEL CICLO CELULAR SE HAGAN CORRECTAMENTE. ESTA VIA SE ENCUENTRA ALTERADA EN MUCHAS CELULAS TUMORALES HUMANAS A TRAVES DE MULTIPLES MECANISMOS QUE CONDUCEN A LA INACTIVACION DE RB Y LA LIBERACION DE E2F. EN CONSECUENCIA, LA INHIBICION DE LA ACTIVIDAD DE E2F SE HA CONVERTIDO EN UNA ESTRATEGIA TERAPEUTICA PARA EL TRATAMIENTO DEL CANCER. SIN EMBARGO, LOS MECANISMOS POR LOS CUALES LOS FACTORES E2F CONTRIBUYEN A LA MALIGNIDAD NO SE CONOCEN BIEN. DE HECHO, NUESTRO GRUPO Y OTROS HAN MOSTRADO QUE LOS FACTORES E2F PUEDEN DESEMPEÑAR TANTO FUNCIONES DE SUPRESORES TUMORALES COMO DE PROMOTORES TUMORALES, QUE PARECEN DEPENDER DEL CONTEXTO CELULAR ESPECIFICO Y DEL ESTADO DE ACTIVACION DE LAS VIAS QUE CONFLUYEN EN LOS E2F. POR LO TANTO, SE NECESITA UNA MEJOR COMPRENSION DE LA BIOLOGIA DE E2F PARA DISEÑAR ABORDAJES TERAPEUTICOS EFECTIVOS QUE CONVERJAN EN LA ACTIVIDAD DE E2F._x000D_ _x000D_ EN EL CONTEXTO DE NUESTRO PROYECTO SAF ACTUAL, HEMOS OBTENIDO EVIDENCIAS PRELIMINARES QUE INDICAN QUE TRAS LA PERDIDA DE LA ACTIVIDAD DE E2F1 Y E2F2 EN CELULAS DE CANCER COLORRECTAL, SE DESREGULA LA EXPRESION DE UN CONJUNTO DE GENES IMPLICADOS EN LA TRANSICION EPITELIO-MESENQUIMA (EMT), Y LAS CELULAS EXHIBEN SIGNOS DE HALLARSE ATRAVESANDO UN PROCESO DE EMT. SIN EMBARGO, HASTA LA FECHA NO SE HAN EXPLORADO LOS MECANISMOS MEDIANTE LOS CUALES E2F1 Y E2F2 REGULAN LA EXPRESION DE LOS MEDIADORES DE EMT, Y SE DESCONOCE EL GRADO DE IMPLICACION DE E2F1/E2F2 EN LA SUPRESION TUMORAL A TRAVES DE LA MODULACION DEL PROGRAMA EMT. EL OBJETIVO DE ESTE PROYECTO ES DILUCIDAR LOS MECANISMOS POR LOS QUE LAS PROTEINAS E2F MODULAN EL FENOTIPO DE EMT Y EVALUAR EL PAPEL DE LA CONEXION E2F-EMT EN LA MALIGNIDAD TUMORAL, COMBINANDO ENFOQUES DE BIOLOGIA MOLECULAR CLASICA CON LA GENOMICA Y PROTEOMICA DE ALTO RENDIMIENTO, UTILIZANDO TANTO MODELOS IN VITRO COMO IN VIVO. CON ESTE FIN, HEMOS ESTABLECIDO LOS SIGUIENTES OBJETIVOS ESPECIFICOS:_x000D_ _x000D_ 1. DEFINIR LA CONTRIBUCION DE LOS FACTORES E2F A LA REGULACION DE LA EMT. _x000D_ 2. DILUCIDAR LOS MECANISMOS POR LOS QUE E2F MODULAN LA EMT. _x000D_ 3. ESTUDIAR EL FENOTIPO EMT EN LOS MODELOS DE RATON KNOCKOUT PARA E2F. _x000D_ 4. DILUCIDAR LA CONTRIBUCION DE E2F A LA MODULACION DEL POTENCIAL TUMORIGENICO EN MODELOS ANIMALES. _x000D_ _x000D_ CREEMOS QUE NUESTROS HALLAZGOS ARROJARAN LUZ SOBRE LOS MECANISMOS SUBYACENTES A LA REGULACION DE LA EMT POR PARTE DE LOS E2F EN CONDICIONES FISIOLOGICAS Y NEOPLASICAS, LO CUAL CONTRIBUIRA AL DISEÑO DE NUEVOS ENFOQUES TERAPEUTICOS PARA EL CANCER BASADOS EN LA BIOLOGIA DE E2F. (Spanish)
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E2F TRANSCRIPTION FACTORS, THE BEST KNOWN TARGETS OF RETINOBLASTOMA (RB) TUMOR SUPPRESSOR, PLAY A CENTRAL ROLE IN COORDINATING CELL CYCLE PROGRESSION THROUGH THE TIMELY REGULATION OF GENE EXPRESSION. AN INTACT RETINOBLASTOMA (RB)/E2F PATHWAY IS REQUIRED FOR CORRECT ENTRY INTO AND PROGRESSION THROUGH THE CELL CYCLE. THIS PATHWAY BECOMES ABERRANT IN MANY HUMAN TUMOR CELLS THROUGH MULTIPLE MECHANISMS THAT LEAD TO THE INACTIVATION OF RB AND RELEASE OF E2F. CONSEQUENTLY, INHIBITION OF E2F ACTIVITY HAS EMERGED AS A THERAPEUTIC STRATEGY FOR THE TREATMENT OF CANCER. HOWEVER, THE MECHANISMS BY WHICH E2F FACTORS CONTRIBUTE TO MALIGNANCY ARE NOT WELL UNDERSTOOD. IN FACT, OUR GROUP AND OTHERS HAVE REVEALED BOTH TUMOR-SUPPRESSING AS WELL AS TUMOR-PROMOTING ROLES FOR E2F FACTORS, WHICH SEEM TO DEPEND ON THE SPECIFIC CELLULAR CONTEXT AND THE ACTIVATION STATUS OF THE PATHWAYS CONVERGING ON IT. THUS, A BETTER UNDERSTANDING OF E2F BIOLOGY IS NEEDED IN ORDER TO DESIGN EFFECTIVE THERAPEUTIC APPROACHES THAT CONVERGE ON E2F ACTIVITY._x000D_ _x000D_ IN THE CONTEXT OF OUR CURRENT SAF PROJECT, WE HAVE GATHERED PRELIMINARY EVIDENCE INDICATING THAT UPON LOSS OF E2F1 AND E2F2 ACTIVITY IN COLORECTAL CANCER CELLS, THE EXPRESSION OF A SUBSET OF GENES KNOWN TO MEDIATE EPITHELIAL-MESENCHYMAL TRANSITION (EMT) IS DEREGULATED, AND CELLS EXHIBIT SIGNS OF UNDERGOING AN EMT. HOWEVER, THE MECHANISMS BY WHICH E2F1 AND E2F2 REGULATE EMT MEDIATOR EXPRESSION, AND THE CONTRIBUTION OF E2F1/E2F2 TO TUMOR SUPPRESSION THROUGH THE MODULATION OF THE EMT PROGRAM HAVE NOT BEEN EXPLORED TO DATE. THE AIM OF THIS PROJECT IS TO ELUCIDATE THE MECHANISMS BY WHICH E2F PROTEINS MODULATE EMT FEATURES, AND TO ASSESS THE ROLE OF THE E2F-EMT CONNECTION IN TUMOR MALIGNANCY, BY COMBINING CLASSIC MOLECULAR BIOLOGY APPROACHES AND HIGH-THROUGHPUT GENOMICS AND PROTEOMICS, USING BOTH IN VITRO AND IN VIVO MODELS. TO THIS END, WE HAVE ESTABLISHED THE FOLLOWING SPECIFIC AIMS:_x000D_ _x000D_ 1. TO DEFINE THE CONTRIBUTION OF E2F FACTORS TO THE REGULATION OF EMT. _x000D_ 2. TO ELUCIDATE THE MECHANISMS FOR E2F-MEDIATED MODULATION OF EMT. _x000D_ 3. TO STUDY EMT FEATURES IN E2F KNOCKOUT MOUSE MODELS. _x000D_ 4. TO ELUCIDATE THE CONTRIBUTION OF E2F IN MODULATING THE TUMORIGENIC POTENTIAL IN ANIMAL MODELS_x000D_ _x000D_ WE BELIEVE THAT OUR FINDINGS WILL SHED LIGHT ON THE MECHANISMS UNDERLYING EMT REGULATION BY E2FS IN PHYSIOLOGICAL AND NEOPLASTIC CONDITIONS, WHICH WILL CONTRIBUTE TO THE DESIGN OF NOVEL THERAPEUTIC APPROACHES TO CANCER BASED ON E2F BIOLOGY. (English)
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LES FACTEURS DE TRANSCRIPTION E2F, LES INTERACTERS LES PLUS CONNUS DU RÉTINOBLASTOME DE LA PROTÉINE SUPPRESSEUR DE TUMEUR (RB), JOUENT UN RÔLE CENTRAL DANS LA COORDINATION DE L’AVANCEMENT DU CYCLE CELLULAIRE À TRAVERS LA RÉGULATION PRÉCISE DE L’EXPRESSION GÉNIQUE. VIA RÉTINOBLASTOME (RB)/E2F DOIT ÊTRE INTACT POUR L’ENTRÉE DU CYCLE CELLULAIRE ET LA PROGRESSION À EFFECTUER CORRECTEMENT. CE VIA EST MODIFIÉ DANS DE NOMBREUSES CELLULES TUMORALES HUMAINES GRÂCE À DE MULTIPLES MÉCANISMES QUI CONDUISENT À RB INACTIVEATION ET E2F LIBÉRATION. PAR CONSÉQUENT, L’INHIBITION DE L’ACTIVITÉ E2F EST DEVENUE UNE STRATÉGIE THÉRAPEUTIQUE POUR LE TRAITEMENT DU CANCER. CEPENDANT, LES MÉCANISMES PAR LESQUELS LES FACTEURS E2F CONTRIBUENT À LA MALIGNE NE SONT PAS BIEN CONNUS. EN FAIT, NOTRE GROUPE ET D’AUTRES ONT MONTRÉ QUE LES FACTEURS E2F PEUVENT JOUER À LA FOIS LES SUPPRESSEURS DE TUMEURS ET LES FONCTIONS DES PROMOTEURS DE TUMEURS, QUI SEMBLENT DÉPENDRE DU CONTEXTE CELLULAIRE SPÉCIFIQUE ET DE L’ÉTAT D’ACTIVATION DES VOIES CONFLUING DANS E2FS. Par conséquent, une meilleure compréhension de la biologie d’E2F est nécessaire pour la conception d’approches TERÉTIQUES efficaces convergentes dans l’ACTIVITÉ DE E2F._x000D_ _x000D_ DANS LE CONTEXTE DE NOTRE PROJET DE SAF actuel, nous avons profité des ACTIVITÉS E2F1 et E2F2 EN CELLS COLORRECTAUX, en dérégulant l’EXPRESSION D’UN Gense CONJECT DANS LA TRANSSION EPITELIUM-mesenchyma (EMT), et l’EXHIBITION DES CELUlas AVEC UN PROCESSUS D’EMT. CEPENDANT, À CE JOUR, LES MÉCANISMES PAR LESQUELS E2F1 ET E2F2 RÉGULENT L’EXPRESSION DES MÉDIATEURS EMT N’ONT PAS ÉTÉ EXPLORÉS, ET LE DEGRÉ D’IMPLICATION D’E2F1/E2F2 DANS LA SUPPRESSION DES TUMEURS PAR MODULATION DU PROGRAMME EMT EST INCONNU. L’OBJECTIF DE CE PROJET EST D’ÉLUCIDER LES MÉCANISMES PAR LESQUELS LES PROTÉINES E2F MODULENT LE PHÉNOTYPE EMT ET D’ÉVALUER LE RÔLE DE LA CONNEXION E2F-EMT DANS LA TUMEUR MALIGNE, EN COMBINANT DES APPROCHES DE BIOLOGIE MOLÉCULAIRE CLASSIQUE AVEC DES MÉTHODES GÉNOMIQUES ET PROTÉOMIQUES À HAUTE PERFORMANCE, À L’AIDE DE MODÈLES IN VITRO ET IN VIVO. À cette fin, nous avons établi les OBJECTIFS SPÉCIFIQUES suivants:_x000D_ _x000D_ 1. DÉFINIR LA CONTRIBUTION DES FACTEURS E2F À LA RÉGLEMENTATION EMT. _x000D_ 2. CLARIFIER LES MÉCANISMES PAR LESQUELS E2F MODULE EMT. _x000D_ 3. ÉTUDIEZ LE PHÉNOTYPE EMT DANS LES MODÈLES RATON KNOCKOUT POUR E2F. _x000D_ 4. ÉLUCIDER LA CONTRIBUTION DE L’E2F À LA MODULATION DU POTENTIEL TUMORIGÈNE DANS LES MODÈLES ANIMAUX. _x000D_ _x000D_ nous pensons que NOS HALLAZGOS jetteront la LUMIÈRE SUR LES MÉCANISMES Sous réserve du RÈGLEMENT DE L’EMT PAR PARTIE DE L’E2F DANS des conditions physiologiques et néoplasmiques, QUELQUES QUQUIS contribueraient au DÉSIGNEMENT DES NOUVELLES FOCUS Térapeutiques POUR LE CANCER BASED DANS LA BIOLOGIE DE L’E2F. (French)
2 December 2021
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TRANSKRIPTIONSFAKTOREN E2F, DIE BEKANNTESTEN INTERACTERS DES TUMORSUPPRESSORS PROTEIN RETINOBLASTOM (RB), SPIELEN EINE ZENTRALE ROLLE BEI DER KOORDINIERUNG DER WEITERENTWICKLUNG DES ZELLZYKLUS DURCH DIE PRÄZISE REGULIERUNG DER GENEXPRESSION. ÜBER RETINOBLASTOM (RB)/E2F MUSS DIE EINGABE UND PROGRESSION DES ZELLZYKLUS KORREKT ERFOLGEN. DIES WIRD IN VIELEN MENSCHLICHEN TUMORZELLEN DURCH MEHRERE MECHANISMEN VERÄNDERT, DIE ZU RB INACTIVEATION UND E2F-FREISETZUNG FÜHREN. FOLGLICH IST DIE HEMMUNG DER E2F-AKTIVITÄT ZU EINER THERAPEUTISCHEN STRATEGIE FÜR DIE KREBSBEHANDLUNG GEWORDEN. DIE MECHANISMEN, MIT DENEN E2F-FAKTOREN ZUR MALIGNITÄT BEITRAGEN, SIND JEDOCH NICHT BEKANNT. TATSÄCHLICH HABEN UNSERE GRUPPE UND ANDERE GEZEIGT, DASS E2F-FAKTOREN SOWOHL TUMORSUPPRESSOREN ALS AUCH TUMORFÖRDERER FUNKTIONEN SPIELEN KÖNNEN, DIE VOM SPEZIFISCHEN ZELLKONTEXT UND DEM ZUSTAND DER AKTIVIERUNG VON PFADEN CONFLUING IN E2FS ABHÄNGEN. Daher ist ein besseres Verständnis der Biologie des E2F erforderlich, um effektive TERAPEUTICAL-Ansätze zu konvergieren, die sich in der ACTIVITY OF E2F._x000D_ _x000D_ IN DER KONTEXT UNSER derzeitigen SAF-PROJEKT konvergieren, haben wir die E2F1- und E2F2-AKTIVITÄTEN in COLORRECTAL CANCER CELLS genutzt, um die EXPRESSION OF A Gense CONJECT IN DER EPITELIUM-Mesenchyma TRANSSION (EMT) zu deregulieren. und die celulas EXHIBITION MIT WISSEN wir ein PROCESS von EMT sind. BISHER WURDEN DIE MECHANISMEN, MIT DENEN E2F1 UND E2F2 DIE EXPRESSION VON EMT MEDIATOREN REGULIEREN, NOCH NICHT UNTERSUCHT, UND DER GRAD DER BETEILIGUNG VON E2F1/E2F2 AN TUMORUNTERDRÜCKUNG DURCH MODULATION DES EMT-PROGRAMMS IST UNBEKANNT. ZIEL DIESES PROJEKTES IST ES, DIE MECHANISMEN ZU VERDEUTLICHEN, MIT DENEN E2F-PROTEINE DEN EMT-PHÄNOTYP MODULIEREN UND DIE ROLLE DER E2F-EMT-VERBINDUNG IN DER TUMORMALIGNITÄT BEWERTEN UND KLASSISCHE MOLEKULARBIOLOGISCHE ANSÄTZE MIT LEISTUNGSSTARKEN GENOMISCHEN UND PROTEOMISCHEN ANSÄTZEN UNTER VERWENDUNG VON IN-VITRO- UND IN-VIVO-MODELLEN KOMBINIEREN. Mit diesem Ziel haben wir folgende SPEZIFISCHE OBJEKTIVE:_x000D_ _x000D_ 1. FESTLEGUNG DES BEITRAGS DER E2F-FAKTOREN ZUR EMT-VERORDNUNG. _x000D_ 2. KLÄRUNG DER MECHANISMEN, MIT DENEN E2F EMT MODULIERT. _x000D_ 3. STUDIEREN SIE DEN EMT-PHÄNOTYP IN RATON KNOCKOUT-MODELLEN FÜR E2F. _x000D_ 4. UM DEN BEITRAG VON E2F ZUR MODULATION DES TUMORENPOTENZIALS IN TIERMODELLEN ZU VERDEUTLICHEN. _x000D_ _x000D_ Wir glauben, dass UNSERE HALLAZGOS LICHT auf die MECHANISMS werfen wird, vorbehaltlich der VERORDNUNG DES EMT-PARTES DES E2F IN physiologischer und neoplasmischer Bedingungen, WIE WHICH würde zum DESIGN der neuen terapeutischen FOCUSEN für KANCER im BIOLOGIE E2F beitragen. (German)
9 December 2021
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Leioa
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Identifiers
RTI2018-097497-B-I00
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