ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT (Q3673486): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Added qualifier: readability score (P590521): 0.6172466030707987) |
(Set a claim value: summary (P836): Os cancros do ovário continuam a ser particularmente mortais devido à sua quimiorresistência. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é, portanto, um grande desafio para melhorar a sua gestão. A nossa Unidade demonstrou anteriormente o valor da inibição concomitante de duas proteínas anti-apoptóticas da família Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, para a indução da morte celular por apoptose in vitro e ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 20...) |
||
| Property / summary | Property / summary | ||
Os cancros do ovário continuam a ser particularmente mortais devido à sua quimiorresistência. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é, portanto, um grande desafio para melhorar a sua gestão. A nossa Unidade demonstrou anteriormente o valor da inibição concomitante de duas proteínas anti-apoptóticas da família Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, para a indução da morte celular por apoptose in vitro e ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) em células tumorais ovarianas refratárias à quimioterapia. Estamos agora à procura de maneiras de aplicar esta estratégia in vivo. Embora a inibição do Bcl-xL pareça ser acessível através da utilização de moléculas miméticas do BH3, como o ABT-737, o Mcl 1 continua a ser problemático, enquanto o Mcl 1 desempenha um papel importante na carcinogénese de uma grande variedade de localizações tumorais e é designado como alvo terapêutico prioritário. Um dos desafios do desenvolvimento de estratégias multi-alvo contra Bcl-xL e Mcl 1 continua, portanto, a ser a definição de ferramentas farmacológicas clínicas para a inibição de Mcl-1. Este projeto visa desenvolver ferramentas originais para sensibilizar as células tumorais para os inibidores do Bcl-xL utilizando novas moléculas miméticas do BH3, desenvolvidas pelo Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) para inibir a atividade do Mcl 1. A colaboração entre as equipas de modelização molecular e química terapêutica do CERMN, a UMR 892 Inserm (Nantes), a Inserm U1037 (Toulouse) e a nossa Unidade demonstrou o potencial de uma nova categoria de estruturas oligopiridínicas para perturbar as interações proteína-proteína dentro da família Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Os nossos resultados demonstram o valor destas moléculas in vitro. Das 56 moléculas já testadas, cerca de 10 são de potencial interesse. Estas moléculas não exercem citotoxicidade por si só, mas parecem inibir as interações de Mcl-1 com seus parceiros. Finalmente, as moléculas selecionadas são capazes de reforçar muito fortemente o efeito de estratégias direcionadas contra Bcl-xL (siRNA, ABT-737). O chumbo desta família, a molécula MR29072, foi nomeado Pyridoclax e é usado agora como uma referência nos testes de avaliação da segunda geração da molécula (patente europeia, março de 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015) (em inglês). Isto mostra o valor destas moléculas em combinação com moléculas BH3-miméticas tais como ABT-737, e em alguns casos como um único agente (linhas cuja sobrevivência depende de Mcl-1). Se puderem ser usadas in vivo, estas moléculas poderiam assim abrir oportunidades novas para o tratamento de cancros do ovário. Este projecto envolve a avaliação pré-clínica da actividade antitumoral in vivo do Pyridoclax e a comparação da sua actividade com as das moléculas de segunda geração, in vitro e in vivo. O objetivo deste trabalho é demonstrar a viabilidade da utilização dessas moléculas em animais, a fim de possibilitar uma transferência para a indústria farmacêutica no contexto dos procedimentos prévios de recuperação. Aguardamos com expectativa o trabalho deste projeto: i) Permitem a identificação das moléculas mais interessantes in vitro; (II) que permitem validar o interesse das oligopiridinas como inibidores da Mcl-1 in vivo e demonstrar o seu potencial terapêutico como agentes de sensibilização para estratégias dirigidas contra a Bcl-xL (como o ABT-263 ou o Navitoclax). Os dados foram protegidos por uma patente conjunta entre a CLCC F. Baclesse, a Universidade de Caen e a CLCC R. Gauducheau e um processo de valorização foi realizado com a indústria farmacêutica. Os resultados obtidos in vivo (biodistribuição como eficácia) serão de particular importância neste contexto. (Portuguese) | |||
Revision as of 09:23, 14 October 2024
Project Q3673486 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT |
Project Q3673486 in France |
Statements
86,361.91 Euro
0 references
172,723.81 Euro
0 references
50.0 percent
0 references
1 October 2014
0 references
30 July 2018
0 references
UNIVERSITE DE CAEN NORMANDIE
0 references
14032
0 references
Les cancers de l'ovaire restant particulièrement meurtriers du fait de leur chimiorésistance. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur pour l'amélioration de leur prise en charge.Notre Unité a préalablement démontré l'intérêt de l'inhibition concomitante de deux protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, pour l'induction de la mort cellulaire par apoptose in vitro et ex vivo (Simonin, 2009 ; Brotin, 2010 ; Simonin, 2013) dans les cellules tumorales ovariennes réfractaires à la chimiothérapie. Nous recherchons désormais le moyen d'appliquer cette stratégie in vivo. Si l'inhibition de Bcl-xL paraît accessible via l'utilisation de molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, celle de Mcl 1 reste problématique alors que Mcl 1 exerce un rôle majeur dans la carcinogénèse d'une grande variété de localisations tumorales et qu'elle est désignée comme une cible thérapeutique prioritaire.. L'un des enjeux du développement de stratégies multicibles dirigées contre Bcl-xL et Mcl 1 reste donc la définition d'outils pharmacologiques utilisables en clinique permettant l'inhibition de Mcl-1. Ce projet vise à développer des outils originaux pour sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs de Bcl-xL par utilisation de nouvelles molécules BH3-mimétiques, développées par le Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, (CERMN, Caen) pour inhiber l'activité de Mcl 1. La collaboration entre les équipes de modélisation moléculaire et de chimie thérapeutique du CERMN, l'UMR 892 Inserm (Nantes), l'unité Inserm U1037 (Toulouse) et notre Unité a permis de démontrer le potentiel d'une nouvelle catégorie de structures oligopyridiniques comme perturbateurs des interactions protéine-protéine au sein de la famille Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Nos résultats démontrent l'intérêt de ces molécules in vitro. Parmi les 56 molécules déjà testées, une dizaine possède un intérêt potentiel. Ces molécules n'exercent pas de cytotoxicité par elles-mêmes, mais apparaissent capables d'inhiber les interactions de Mcl-1 avec ses partenaires. Enfin, les molécules retenues sont capables de renforcer très fortement l'effet de stratégies dirigées contre Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Le lead de cette famille, la molécule MR29072, a été nommée Pyridoclax et sert désormais de référence dans les tests d'évaluation des molécules de seconde génération (Brevet Européen, mars 2014, et Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Ceci montre l'intérêt de ces molécules en association avec des molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, et dans certains cas en agent seul (lignées dont la survie dépend de Mcl-1). Si leur utilisation est possible in vivo, ces molécules pourraient ainsi ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des cancers ovariens. Ce projet concerne l'évaluation préclinique de l'activité anti-tumorale in vivo du Pyridoclax et la comparaison de son activité à celles des molécules de seconde génération, in vitro et in vivo. L'objectif de ce travail est dedémonstrer la faisabilité de l'utilisation de telles molécules chez l'animal, pour permettre un transfert vers l'industrie pharmaceutique dans le contexte des démarches de valorisation préalablement engagées. Nous attendons des travaux issus de ce projet: (i) qu'ils permettent l'identification des molécules les plus intéressantes in vitro; (ii) qu'ils permettent la validation de l'intérêt des oligopyridines comme inhibiteurs de Mcl-1 in vivo et qu'ils démontrent leur potentiel thérapeutique en tant qu'agents de sensibilisation aux stratégies dirigées contre Bcl-xL (notamment l'ABT-263, ou Navitoclax). Les données ont été protégées par un brevet commun entre le CLCC F. Baclesse, l'Université de Caen et le CLCC R. Gauducheau et une démarche de valorisation a été engagée auprès de l'industrie pharmaceutique. Les résultats obtenus in vivo (biodistribution comme efficacité) présenteront dans ce contexte une importance particulière. (French)
0 references
Ovarian cancers remain particularly deadly because of their chemioresistance. The development of new therapeutic strategies is therefore a major challenge for improving their management. Our Unit has previously demonstrated the value of concomitant inhibition of two anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, Bcl-xL and Mcl-1, for the induction of cell death by apoptosis in vitro and ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in ovarian tumour cells refractory to chemotherapy. We are now looking for ways to apply this strategy in vivo. While inhibition of Bcl-xL appears to be accessible through the use of BH3-mimetic molecules such as ABT-737, Mcl 1 remains problematic while Mcl 1 plays a major role in carcinogenesis of a wide variety of tumour locations and is designated as a priority therapeutic target. One of the challenges of developing multi-target strategies against Bcl-xL and Mcl 1 therefore remains the definition of clinical pharmacological tools for inhibition of Mcl-1. This project aims to develop original tools to sensitise tumour cells to Bcl-xL inhibitors by using new BH3-mimetic molecules, developed by the Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) to inhibit the activity of Mcl 1. Collaboration between CERMN’s molecular modelling and therapeutic chemistry teams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) and our Unit demonstrated the potential of a new category of oligopyridinic structures to disrupt protein-protein interactions within the Bcl-2 family (Gloaguen, 2015). Our results demonstrate the value of these molecules in vitro. Of the 56 molecules already tested, about ten are of potential interest. These molecules do not exercise cytotoxicity by themselves, but appear to inhibit Mcl-1's interactions with its partners. Finally, the selected molecules are capable of strengthening very strongly the effect of strategies directed against Bcl-xL (siRNA, ABT-737). The lead of this family, the molecule MR29072, was named Pyridoclax and is now used as a reference in second generation molecule evaluation tests (European Patent, March 2014, and Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). This shows the value of these molecules in combination with BH3-mimetic molecules such as ABT-737, and in some cases as a single agent (linens whose survival depends on Mcl-1). If they can be used in vivo, these molecules could thus open up new opportunities for the treatment of ovarian cancers. This project involves the preclinical evaluation of the in vivo anti-tumoral activity of Pyridoclax and the comparison of its activity with those of the second generation molecules, in vitro and in vivo. The aim of this work is to demonstrate the feasibility of using such molecules in animals, in order to enable a transfer to the pharmaceutical industry in the context of the prior recovery procedures. We look forward to the work of this project: (I) they enable the identification of the most interesting molecules in vitro; (II) that they allow validation of the interest of oligopyridines as Mcl-1 inhibitors in vivo and demonstrate their therapeutic potential as agents for raising awareness of strategies directed against Bcl-xL (such as ABT-263, or Navitoclax). The data were protected by a joint patent between the CLCC F. Baclesse, the University of Caen and the CLCC R. Gauducheau and a process of valorisation was undertaken with the pharmaceutical industry. The results obtained in vivo (biodistribution as efficacy) will be of particular importance in this context. (English)
18 November 2021
0.6172466030707987
0 references
Ovarialkarzinomen bleiben aufgrund ihrer Chemoresistenz besonders tödlich. Die Entwicklung neuer Therapiestrategien ist daher eine große Herausforderung für die Verbesserung ihrer Behandlung.Unsere Einheit hat zuvor gezeigt, dass die gleichzeitige Hemmung zweier anti-apoptotischer Proteine der Familie Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1 für die Induktion des Zelltodes durch Apoptose in vitro und ex vivo von Nutzen ist (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in chemotherapeutischen ovarialen Tumorzellen refraktär. Wir suchen jetzt nach Wegen, um diese Strategie in vivo umzusetzen. Während die Hemmung von Bcl-xL durch die Verwendung von BH3-mimmetischen Molekülen wie ABT-737 zugänglich zu sein scheint, bleibt die Hemmung von Mcl 1 problematisch, während Mcl 1 eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese einer Vielzahl von Tumororten spielt und als vorrangiges therapeutisches Ziel bezeichnet wird. Eine der Herausforderungen bei der Entwicklung multizieller Strategien gegen Bcl-xL und Mcl 1 bleibt daher die Definition pharmakologischer Instrumente, die in der Klinik zur Hemmung von Mcl-1 eingesetzt werden können. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Originalwerkzeugen zur Sensibilisierung von Tumorzellen für Bcl-xL-Inhibitoren durch den Einsatz neuer BH3-mimmetischer Moleküle, die vom Zentrum für Studien und Forschung über das Arzneimittel der Normandie (CERMN, Caen) entwickelt wurden, um die Aktivität von Mcl 1 zu hemmen. Die Zusammenarbeit zwischen den Teams für molekulare Modellierung und Therapiechemie des CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) und unserer Einheit hat das Potenzial einer neuen Kategorie von Oligopyridinstrukturen als Störer der Protein-Protein-Interaktion innerhalb der Familie Bcl-2 demonstriert (Gloaguen, 2015). Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig diese In-vitro-Moleküle sind. Von den 56 bereits getesteten Molekülen hat etwa zehn ein potenzielles Interesse. Diese Moleküle üben selbst keine Zytotoxizität aus, scheinen aber geeignet zu sein, die Interaktionen von Mcl-1 mit seinen Partnern zu hemmen. Schließlich können die zurückgehaltenen Moleküle die Wirkung von Strategien gegen Bcl-xL (siRNA, ABT-737) sehr stark verstärken. Der Lead dieser Familie, das Molekül MR29072, wurde als Pyridoclax bezeichnet und dient nun als Referenz für die Bewertung von Molekülen der zweiten Generation (Europäisches Patent, März 2014 und Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dies zeigt, wie wichtig diese Moleküle in Kombination mit BH3-mimmetischen Molekülen wie ABT-737 sind, und in einigen Fällen als Mittel allein (Längen, deren Überleben von Mcl-1 abhängt). Wenn sie in vivo eingesetzt werden können, könnten diese Moleküle neue Möglichkeiten für die Behandlung von Eierstockkrebs eröffnen. Dieses Projekt betrifft die präklinische Bewertung der Antitumoraktivität von Pyridoclax in vivo und den Vergleich seiner Aktivität mit den Molekülen der zweiten Generation, In-vitro- und In-vivo-Moleküle. Ziel dieser Arbeit ist es, die Durchführbarkeit der Verwendung solcher Moleküle bei Tieren zu demonstrieren, um im Rahmen der zuvor eingeleiteten Verwertungsschritte einen Transfer in die pharmazeutische Industrie zu ermöglichen. Wir erwarten Arbeiten im Rahmen dieses Projekts: (I) die Identifizierung der interessantesten In-vitro-Moleküle ermöglichen; (II) dass sie die Validierung des Interesses von Oligopyridinen als Mcl-1-Inhibitoren in vivo ermöglichen und ihr therapeutisches Potenzial als Mittel zur Sensibilisierung für Strategien gegen Bcl-xL (insbesondere AMT-263 oder Navitoclax) nachweisen. Die Daten wurden durch ein gemeinsames Patent von CLCC F. Baclesse, der Universität Caen und dem CLCC R. Gauducheau geschützt, und bei der pharmazeutischen Industrie wurde ein Verwertungsverfahren eingeleitet. Die in vivo erzielten Ergebnisse (Bioverteilung als Wirksamkeit) werden in diesem Zusammenhang von besonderer Bedeutung sein. (German)
1 December 2021
0 references
Eierstokkanker blijft bijzonder dodelijk vanwege hun chemioresistentie. De ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën is daarom een grote uitdaging voor het verbeteren van hun beheer. Onze eenheid heeft eerder de waarde aangetoond van gelijktijdige remming van twee anti-apoptotische eiwitten van de Bcl-2-familie, Bcl-xL en Mcl-1, voor de inductie van celdood door apoptose in vitro en ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in ovariële tumorcellen die refractair zijn voor chemotherapie. We zijn nu op zoek naar manieren om deze strategie in vivo toe te passen. Hoewel de remming van Bcl-xL toegankelijk lijkt te zijn door het gebruik van BH3-mimetische moleculen zoals ABT-737, blijft Mcl 1 problematisch, terwijl Mcl 1 een belangrijke rol speelt in carcinogene effecten op een breed scala aan tumorlocaties en wordt aangewezen als een prioritair therapeutisch doel. Een van de uitdagingen bij het ontwikkelen van multi-target strategieën tegen Bcl-xL en Mcl 1 blijft daarom de definitie van klinische farmacologische hulpmiddelen voor remming van Mcl-1. Dit project heeft tot doel originele instrumenten te ontwikkelen om tumorcellen te sensibiliseren voor Bcl-xL-remmers door gebruik te maken van nieuwe BH3-mimetische moleculen, ontwikkeld door het Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) om de activiteit van Mcl 1 te remmen. Samenwerking tussen CERMN’s moleculaire modellerings- en therapeutische chemieteams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) en onze Unit toonden het potentieel van een nieuwe categorie van oligopyridinic structuren aan om eiwit-eiwitinteracties binnen de Bcl-2-familie te verstoren (Gloaguen, 2015). Onze resultaten tonen de waarde van deze moleculen in vitro aan. Van de 56 reeds geteste moleculen zijn ongeveer tien van potentieel belang. Deze moleculen oefenen zelf geen cytotoxiciteit uit, maar lijken de interacties van Mcl-1 met zijn partners te remmen. Tenslotte zijn de geselecteerde moleculen in staat om het effect van strategieën gericht tegen Bcl-xL (siRNA, ABT-737) zeer sterk te versterken. De leiding van deze familie, het molecuul MR29072, werd Pyridoclax genoemd en wordt nu gebruikt als referentie in de tweede generatie molecule evaluatietests (European Patent, maart 2014, en Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dit toont de waarde van deze moleculen in combinatie met BH3-mimetische moleculen zoals ABT-737, en in sommige gevallen als één enkel middel (linens waarvan de overleving afhangt van Mcl-1). Als ze in vivo kunnen worden gebruikt, kunnen deze moleculen dus nieuwe mogelijkheden bieden voor de behandeling van eierstokkanker. Dit project omvat de preklinische evaluatie van de in vivo antitumorale activiteit van Pyridoclax en de vergelijking van de activiteit ervan met die van de tweede generatie moleculen, in vitro en in vivo. Het doel van deze werkzaamheden is de haalbaarheid aan te tonen van het gebruik van dergelijke moleculen bij dieren, teneinde een overdracht naar de farmaceutische industrie mogelijk te maken in het kader van de voorafgaande herstelprocedures. We kijken uit naar het werk van dit project: I) zij maken de identificatie mogelijk van de meest interessante moleculen in vitro; (II) dat zij validatie van het belang van oligopyridines als Mcl-1-remmers in vivo mogelijk maken en aantonen dat zij therapeutisch potentieel hebben als middelen om het bewustzijn van strategieën tegen Bcl-xL (zoals ABT-263 of Navitoclax) te vergroten. De gegevens werden beschermd door een gezamenlijk octrooi tussen de CLCC F. Baclesse, de Universiteit van Caen en de CLCC R. Gauducheau en een valorisatieproces werd uitgevoerd met de farmaceutische industrie. De in vivo verkregen resultaten (biodistributie als werkzaamheid) zullen in dit verband van bijzonder belang zijn. (Dutch)
6 December 2021
0 references
I tumori ovarici rimangono particolarmente mortali a causa della loro chemioresistenza. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è quindi una sfida importante per migliorarne la gestione. La nostra Unità ha precedentemente dimostrato il valore dell'inibizione concomitante di due proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, per l'induzione della morte cellulare per apoptosi in vitro ed ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in cellule tumorali ovariche refrattarie alla chemioterapia. Ora stiamo cercando modi per applicare questa strategia in vivo. Mentre l'inibizione del Bcl-xL sembra essere accessibile attraverso l'uso di molecole BH3-mimetiche come ABT-737, Mcl 1 rimane problematico mentre Mcl 1 svolge un ruolo importante nella cancerogenesi di un'ampia varietà di posizioni tumorali ed è designato come obiettivo terapeutico prioritario. Una delle sfide dello sviluppo di strategie multi-target contro Bcl-xL e Mcl 1 rimane quindi la definizione di strumenti farmacologici clinici per l'inibizione di Mcl-1. Questo progetto mira a sviluppare strumenti originali per sensibilizzare le cellule tumorali agli inibitori del Bcl-xL utilizzando nuove molecole BH3-mimetiche, sviluppate dal Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) per inibire l'attività di Mcl 1. La collaborazione tra i team di modellazione molecolare e chimica terapeutica di CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) e la nostra Unità ha dimostrato il potenziale di una nuova categoria di strutture oligopiridiniche per interrompere le interazioni proteico-proteine all'interno della famiglia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). I nostri risultati dimostrano il valore di queste molecole in vitro. Delle 56 molecole già testate, circa dieci sono di potenziale interesse. Queste molecole non esercitano la citotossicità da sole, ma sembrano inibire le interazioni di Mcl-1 con i suoi partner. Infine, le molecole selezionate sono in grado di rafforzare molto fortemente l'effetto delle strategie dirette contro Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Il leader di questa famiglia, la molecola MR29072, è stato chiamato Pyridoclax ed è ora utilizzato come riferimento nei test di valutazione delle molecole di seconda generazione (brevetto europeo, marzo 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Questo mostra il valore di queste molecole in combinazione con molecole BH3-mimetiche come ABT-737, e in alcuni casi come un singolo agente (linee la cui sopravvivenza dipende da Mcl-1). Se possono essere utilizzate in vivo, queste molecole potrebbero così aprire nuove opportunità per il trattamento dei tumori ovarici. Questo progetto prevede la valutazione preclinica dell'attività antitumorale in vivo di Pyridoclax e il confronto della sua attività con quelle delle molecole di seconda generazione, in vitro e in vivo. L'obiettivo di questo lavoro è dimostrare la fattibilità dell'utilizzo di tali molecole negli animali, al fine di consentire un trasferimento all'industria farmaceutica nel contesto delle procedure di recupero precedenti. Attendiamo con impazienza il lavoro di questo progetto: (I) consentono l'identificazione delle molecole più interessanti in vitro; II) che consentono la convalida dell'interesse delle oligopiridine come inibitori Mcl-1 in vivo e dimostrano il loro potenziale terapeutico come agenti per sensibilizzare le strategie dirette contro il Bcl-xL (come ABT-263 o Navitoclax). I dati sono stati protetti da un brevetto congiunto tra il CLCC F. Baclesse, l'Università di Caen e il CLCC R. Gauducheau e un processo di valorizzazione è stato intrapreso con l'industria farmaceutica. I risultati ottenuti in vivo (biodistribuzione come efficacia) saranno di particolare importanza in questo contesto. (Italian)
13 January 2022
0 references
Los cánceres de ovario siguen siendo particularmente mortales debido a su quimiorresistencia. Por lo tanto, el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas es un reto importante para mejorar su manejo. Nuestra Unidad ha demostrado previamente el valor de la inhibición concomitante de dos proteínas antiapoptóticas de la familia Bcl-2, Bcl-xL y Mcl-1, para la inducción de la muerte celular por apoptosis in vitro y ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) en células tumorales ováricas refractarias a la quimioterapia. Ahora estamos buscando formas de aplicar esta estrategia in vivo. Mientras que la inhibición del Bcl-xL parece ser accesible a través del uso de moléculas BH3-miméticas como ABT-737, Mcl 1 sigue siendo problemático mientras que Mcl 1 juega un papel importante en la carcinogénesis de una amplia variedad de ubicaciones tumorales y es designado como objetivo terapéutico prioritario. Uno de los retos del desarrollo de estrategias multiobjetivo contra Bcl-xL y Mcl 1 sigue siendo, por tanto, la definición de herramientas farmacológicas clínicas para la inhibición de Mcl-1. Este proyecto tiene como objetivo desarrollar herramientas originales para sensibilizar las células tumorales a los inhibidores del Bcl-xL mediante el uso de nuevas moléculas BH3-miméticas, desarrolladas por el Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) para inhibir la actividad de Mcl 1. La colaboración entre los equipos de modelado molecular y química terapéutica de CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) y nuestra Unidad demostró el potencial de una nueva categoría de estructuras oligopiridínicas para interrumpir las interacciones proteína-proteína dentro de la familia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Nuestros resultados demuestran el valor de estas moléculas in vitro. De las 56 moléculas ya probadas, alrededor de diez son de interés potencial. Estas moléculas no ejercen citotoxicidad por sí mismas, pero parecen inhibir las interacciones de Mcl-1 con sus socios. Finalmente, las moléculas seleccionadas son capaces de fortalecer muy fuertemente el efecto de las estrategias dirigidas contra el Bcl-xL (siRNA, ABT-737). El plomo de esta familia, la molécula MR29072, fue nombrado Pyridoclax y ahora se utiliza como referencia en pruebas de evaluación de moléculas de segunda generación (European Patent, marzo de 2014, y Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Esto muestra el valor de estas moléculas en combinación con moléculas BH3-miméticas como ABT-737, y en algunos casos como un solo agente (líneas cuya supervivencia depende de Mcl-1). Si se pueden utilizar in vivo, estas moléculas podrían abrir nuevas oportunidades para el tratamiento de los cánceres de ovario. Este proyecto implica la evaluación preclínica de la actividad antitumoral in vivo de Pyridoclax y la comparación de su actividad con las de las moléculas de segunda generación, in vitro e in vivo. El objetivo de este trabajo es demostrar la viabilidad de utilizar tales moléculas en animales, con el fin de permitir una transferencia a la industria farmacéutica en el contexto de los procedimientos de recuperación previa. Esperamos con interés el trabajo de este proyecto: I) permiten la identificación de las moléculas más interesantes in vitro; (II) permitir la validación del interés de oligopiridinas como inhibidores Mcl-1 in vivo y demostrar su potencial terapéutico como agentes para concienciar sobre las estrategias dirigidas contra el Bcl-xL (como ABT-263, o Navitoclax). Los datos fueron protegidos por una patente conjunta entre el CLCC F. Baclesse, la Universidad de Caen y el CLCC R. Gauducheau y se llevó a cabo un proceso de valorización con la industria farmacéutica. Los resultados obtenidos in vivo (la biodistribución como eficacia) serán de especial importancia en este contexto. (Spanish)
14 January 2022
0 references
Munasarjavähid on endiselt eriti surmavad, sest nad on oma chemioresistance. Seetõttu on uute ravistrateegiate väljatöötamine nende juhtimise parandamisel suur väljakutse. Meie üksus on varem näidanud kahe Bcl-2 perekonna antiapoptootilise valgu, Bcl-xL ja Mcl-1 samaaegse inhibeerimise väärtust rakkude surma indutseerimiseks apoptoosiga in vitro ja ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) keemiaravile alluvates munasarja kasvajarakkudes. Nüüd otsime võimalusi selle strateegia rakendamiseks in vivo. Kuigi Bcl-xL inhibeerimine näib olevat ligipääsetav BH3-mimeetikumide, näiteks ABT-737 kasutamise kaudu, on Mcl 1 endiselt problemaatiline, samal ajal kui Mcl 1-l on oluline roll mitmesuguste kasvajate asukohtade kartsinogeneesis ja see on määratud esmatähtsaks terapeutiliseks sihtmärgiks. Bcl-xL ja Mcl 1 vastu suunatud strateegiate väljatöötamise üheks väljakutseks on seega Mcl-1 inhibeerimise kliiniliste farmakoloogiliste vahendite määratlemine. Projekti eesmärk on töötada välja originaalsed vahendid kasvajarakkude sensibiliseerimiseks Bcl-xL inhibiitorite suhtes, kasutades uusi BH3-mimeetilisi molekule, mille on välja töötanud Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen), et pärssida Mcl 1 aktiivsust. Koostöö CERMNi molekulaarse modelleerimise ja terapeutilise keemia meeskondade UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) ja meie üksuse vahel näitas uue oligopüridiinistruktuuride kategooria potentsiaali häirida valkude ja valkude koostoimet Bcl-2 perekonnas (Gloaguen, 2015). Meie tulemused näitavad nende molekulide väärtust in vitro. 56 juba testitud molekulist on umbes kümme potentsiaalset huvi. Need molekulid ise ei kasuta tsütotoksilisust, kuid näivad pärssivat Mcl-1 koostoimeid partneritega. Lõpuks on valitud molekulid võimelised Bcl-xL-i (siRNA, ABT-737) vastu suunatud strateegiate mõju väga tugevalt tugevdama. Selle perekonna juht, molekul MR29072, sai nimeks Pyridoclax ja seda kasutatakse nüüd teise põlvkonna molekulide hindamise katsetes (European Patent, märts 2014 ja Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). See näitab nende molekulide väärtust kombinatsioonis BH3-mimeetikummolekulidega, nagu ABT-737, ja mõnel juhul üksikainena (voodindid, mille elulemus sõltub Mcl-1-st). Kui neid saab kasutada in vivo, võivad need molekulid avada uusi võimalusi munasarjavähi raviks. See projekt hõlmab Pyridoclax’i in vivo kasvajavastase aktiivsuse prekliinilist hindamist ja selle aktiivsuse võrdlemist teise põlvkonna molekulidega in vitro ja in vivo. Selle töö eesmärk on tõendada selliste molekulide kasutamise teostatavust loomadel, et võimaldada ülekandmist farmaatsiatööstusele eelnevate taastumismenetluste raames. Ootame huviga selle projekti tööd: I) need võimaldavad kindlaks teha kõige huvitavamad molekulid in vitro; II) et need võimaldavad oligopüridiinide huvi Mcl-1 inhibiitoritena in vivo valideerida ja näidata oma ravipotentsiaali Bcl-xL-i vastaste strateegiate (nt ABT-263 või Navitoclax) teadlikkuse tõstmisel. Andmed olid kaitstud CLCC F. Baclesse, Caeni ülikooli ja CLCC R. Gauducheau ühispatendiga ning farmaatsiatööstusega alustati väärtustamist. Selles kontekstis on eriti olulised in vivo (biojaotumine efektiivsusena) saadud tulemused. (Estonian)
11 August 2022
0 references
Kiaušidžių vėžys išlieka ypač mirtinas dėl jų cheminės pagalbos. Todėl naujų gydymo strategijų kūrimas yra pagrindinis uždavinys gerinant jų valdymą. Mūsų vienetas anksčiau įrodė dviejų Bcl-2 šeimos antiapoptotinių baltymų – Bcl-xL ir Mcl-1 – slopinimą kartu dėl apoptozės in vitro ir ex vivo ląstelių mirties indukcijos (Simonin, 2009; BROTIN, 2010 M.; Simonin, 2013) kiaušidžių naviko ląstelėse, atspariose chemoterapijai. Dabar ieškome būdų, kaip šią strategiją taikyti in vivo. Nors atrodo, kad Bcl-xL slopinimas yra prieinamas naudojant BH3-mimetines molekules, pvz., ABT-737, Mcl 1 išlieka problemiškas, o Mcl 1 vaidina svarbų vaidmenį kancerogeneze įvairiose naviko vietose ir yra laikomas prioritetiniu terapiniu tikslu. Todėl vienas iš uždavinių, susijusių su daugiatikslių kovos su Bcl-xL ir Mcl 1 strategijų kūrimu, išlieka klinikinių farmakologinių priemonių, skirtų Mcl-1 slopinimui, apibrėžtimi. Šiuo projektu siekiama sukurti originalias priemones, skirtas naviko ląstelėms jautrinti Bcl-xL inhibitoriams, naudojant naujas BH3-mimetines molekules, kurias sukūrė Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen), kad slopintų Mcl 1 aktyvumą. CERMN molekulinio modeliavimo ir terapinės chemijos grupių bendradarbiavimas, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Tulūza) ir mūsų padalinys parodė naujos kategorijos oligopiridininių struktūrų potencialą sutrikdyti baltymų ir baltymų sąveiką Bcl-2 šeimoje (Gloaguen, 2015). Mūsų rezultatai rodo šių molekulių vertę in vitro. Iš 56 jau išbandytų molekulių apie dešimt potencialių interesų. Šios molekulės pačios nesinaudoja citotoksiškumu, bet atrodo, kad slopina Mcl-1 sąveiką su jos partneriais. Galiausiai pasirinktos molekulės gali labai stipriai sustiprinti prieš Bcl-xL nukreiptų strategijų poveikį (siRNA, ABT-737). Šios šeimos, molekulės MR29072, vadovas buvo pavadintas Pyridoclax ir dabar naudojamas kaip nuoroda antrosios kartos molekulių vertinimo bandymuose (Europos patentas, 2014 m. kovo mėn. ir Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015 m.). Tai rodo šių molekulių vertę kartu su BH3-mimetinėmis molekulėmis, tokiomis kaip ABT-737, ir kai kuriais atvejais kaip pavienis agentas (linijos, kurių išgyvenamumas priklauso nuo Mcl-1). Jei jas galima naudoti in vivo, šios molekulės galėtų atverti naujų galimybių gydyti kiaušidžių vėžį. Šis projektas apima Pyridoclax priešnavikinio aktyvumo in vivo ikiklinikinį įvertinimą ir jo aktyvumo palyginimą su antrosios kartos molekulių, in vitro ir in vivo, aktyvumu. Šio darbo tikslas – įrodyti tokių molekulių naudojimo gyvūnuose pagrįstumą, kad būtų galima perkelti jas į farmacijos pramonę išankstinio regeneravimo procedūrų kontekste. Mes laukiame šio projekto darbo: I) jie leidžia identifikuoti įdomiausias molekules in vitro; II) kad jos leistų patvirtinti oligopiridinų, kaip Mcl-1 inhibitorių, susidomėjimą in vivo ir įrodytų jų terapinį potencialą kaip medžiagas, padedančias didinti informuotumą apie strategijas, nukreiptas prieš Bcl-xL (pvz., ABT-263 arba Navitoclax). Duomenys buvo apsaugoti bendru patentu tarp CLCC F. Baclesse, Caen universiteto ir CLCC R. Gauducheau ir valorizacijos procesas buvo pradėtas su farmacijos pramone. Šiame kontekste ypač svarbūs bus in vivo gauti rezultatai (biologinis pasiskirstymas kaip veiksmingumas). (Lithuanian)
11 August 2022
0 references
Rak jajnika i dalje je osobito smrtonosan zbog svoje kemije. Stoga je razvoj novih terapijskih strategija velik izazov za poboljšanje njihova upravljanja. Naša jedinica je prethodno pokazala vrijednost istodobne inhibicije dvaju antiapoptotičnih proteina iz porodice Bcl-2, Bcl-xL i Mcl-1, za indukciju stanične smrti apoptozom in vitro i ex vivo (Simonin, 2009.; BROTIN, 2010.; Simonin, 2013.) u tumorskim stanicama jajnika koje su refraktorne na kemoterapiju. Sada tražimo načine za primjenu ove strategije in vivo. Iako se čini da je inhibicija Bcl-xL-a dostupna primjenom BH3-mimetskih molekula kao što je ABT-737, Mcl 1 i dalje je problematičan, dok Mcl 1 ima važnu ulogu u kancerogenosti širokog raspona tumorskih lokacija te je određen kao prioritetni terapijski cilj. Jedan od izazova razvoja višeciljnih strategija protiv Bcl-xL i Mcl 1 stoga ostaje definicija kliničkih farmakoloških alata za inhibiciju lijeka Mcl-1. Cilj je ovog projekta razviti originalne alate za senzibilizaciju tumorskih stanica na inhibitore Bcl-xL primjenom novih BH3-mimetskih molekula, koje su razvili Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) kako bi se spriječilo djelovanje lijeka Mcl 1. Suradnja CERMN-ovih timova za molekularno modeliranje i terapijsku kemiju, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) i naša jedinica pokazala je potencijal nove kategorije oligopiridinskih struktura za ometanje interakcija proteina i proteina unutar obitelji Bcl-2 (Gloaguen, 2015.). Naši rezultati pokazuju vrijednost tih molekula in vitro. Od 56 već testiranih molekula, oko deset je od potencijalnog interesa. Ove molekule ne pokazuju citotoksičnost same po sebi, ali se čini da inhibiraju Mcl-1-ove interakcije s njegovim partnerima. Konačno, odabrane molekule mogu snažno ojačati učinak strategija usmjerenih protiv Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Vodstvo ove obitelji, molekula MR29072, nazvana je Pyridoclax i sada se koristi kao referenca u testovima za evaluaciju molekule druge generacije (Europski patent, ožujak 2014., i Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015.). To pokazuje vrijednost tih molekula u kombinaciji s BH3-mimetskim molekulama kao što je ABT-737, a u nekim slučajevima i kao pojedinačni agens (line čije preživljenje ovisi o Mcl-1). Ako se mogu koristiti in vivo, te molekule mogu otvoriti nove mogućnosti za liječenje raka jajnika. Ovaj projekt uključuje pretkliničku procjenu in vivo antitumoralne aktivnosti Pyridoclaxa i usporedbu njegove aktivnosti s djelovanjem druge generacije molekula druge generacije, in vitro i in vivo. Cilj je ovog rada pokazati izvedivost korištenja takvih molekula kod životinja kako bi se omogućio prijelaz u farmaceutsku industriju u kontekstu postupaka prethodnog oporavka. Veselimo se radu ovog projekta: (I) omogućuju identifikaciju najzanimljivijih molekula in vitro; Ii. da omogućuju validaciju interesa oligopiridina kao inhibitora Mcl-1 in vivo i pokazuju svoj terapijski potencijal kao sredstva za podizanje svijesti o strategijama usmjerenima protiv Bcl-xL-a (kao što su ABT-263 ili Navitoclax). Podaci su zaštićeni zajedničkim patentom između CLCC F. Baclesse, Sveučilišta u Caenu i CLCC R. Gauducheau, a proces valorizacije proveden je s farmaceutskom industrijom. Rezultati dobiveni in vivo (biodistribucija kao djelotvornost) bit će od posebne važnosti u tom kontekstu. (Croatian)
11 August 2022
0 references
Οι καρκίνοι των ωοθηκών παραμένουν ιδιαίτερα θανατηφόροι λόγω της χημειορείας τους. Ως εκ τούτου, η ανάπτυξη νέων θεραπευτικών στρατηγικών αποτελεί σημαντική πρόκληση για τη βελτίωση της διαχείρισής τους. Η μονάδα μας έχει προηγουμένως αποδείξει την αξία της ταυτόχρονης αναστολής δύο αντι-αποπτωτικών πρωτεϊνών της οικογένειας Bcl-2, Bcl-xL και Mcl-1, για την επαγωγή του κυτταρικού θανάτου από απόπτωση in vitro και ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010· Simonin, 2013) στα κύτταρα όγκου των ωοθηκών πυρίμαχα στη χημειοθεραπεία. Αναζητούμε τώρα τρόπους για να εφαρμόσουμε αυτή τη στρατηγική in vivo. Ενώ η αναστολή της Bcl-xL φαίνεται να είναι προσβάσιμη μέσω της χρήσης μιμητικών μορίων BH3 όπως η ABT-737, ο Mcl 1 παραμένει προβληματικός, ενώ ο Mcl 1 διαδραματίζει σημαντικό ρόλο στην καρκινογένεση μιας ευρείας ποικιλίας τοποθεσιών όγκου και ορίζεται ως θεραπευτικός στόχος προτεραιότητας. Ως εκ τούτου, μία από τις προκλήσεις της ανάπτυξης στρατηγικών πολλαπλών στόχων κατά των Bcl-xL και Mcl 1 παραμένει ο ορισμός των κλινικών φαρμακολογικών εργαλείων για την αναστολή του Mcl-1. Το έργο αυτό αποσκοπεί στην ανάπτυξη πρωτότυπων εργαλείων για την ευαισθητοποίηση των καρκινικών κυττάρων στους αναστολείς Bcl-xL με τη χρήση νέων μιμητικών μορίων BH3, τα οποία αναπτύχθηκαν από το Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) για την αναστολή της δραστηριότητας του Mcl 1. Η συνεργασία μεταξύ των ομάδων μοριακής μοντελοποίησης και θεραπευτικής χημείας του CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) και της Μονάδας μας κατέδειξε τη δυνατότητα μιας νέας κατηγορίας ολιγοπυριδινικών δομών να διαταράξουν τις αλληλεπιδράσεις πρωτεϊνών-πρωτεΐνης εντός της οικογένειας Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Τα αποτελέσματά μας δείχνουν την αξία αυτών των μορίων in vitro. Από τα 56 μόρια που έχουν ήδη δοκιμαστεί, περίπου δέκα έχουν δυνητικό ενδιαφέρον. Αυτά τα μόρια δεν ασκούν κυτταροτοξικότητα από μόνα τους, αλλά φαίνεται να αναστέλλουν τις αλληλεπιδράσεις του Mcl-1 με τους συνεργάτες του. Τέλος, τα επιλεγμένα μόρια είναι ικανά να ενισχύσουν πολύ έντονα την επίδραση των στρατηγικών που στρέφονται κατά του Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Ο επικεφαλής αυτής της οικογένειας, το μόριο MR29072, ονομάστηκε Pyridoclax και χρησιμοποιείται πλέον ως αναφορά σε δοκιμές αξιολόγησης μορίων δεύτερης γενιάς (European Patent, Μάρτιος 2014, και Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Αυτό δείχνει την τιμή αυτών των μορίων σε συνδυασμό με μιμητικά μόρια BH3 όπως η ABT-737, και σε ορισμένες περιπτώσεις ως ενιαίος παράγοντας (σεντόνια των οποίων η επιβίωση εξαρτάται από τον Mcl-1). Αν μπορούν να χρησιμοποιηθούν in vivo, αυτά τα μόρια θα μπορούσαν έτσι να δημιουργήσουν νέες ευκαιρίες για τη θεραπεία των καρκίνων των ωοθηκών. Το έργο αυτό περιλαμβάνει την προκλινική αξιολόγηση της in vivo αντικαρκινικής δραστηριότητας του Pyridoclax και τη σύγκριση της δραστικότητάς του με τα μόρια δεύτερης γενιάς, in vitro και in vivo. Στόχος των εργασιών αυτών είναι να καταδειχθεί η σκοπιμότητα της χρήσης τέτοιων μορίων στα ζώα, προκειμένου να καταστεί δυνατή η μεταφορά τους στη φαρμακευτική βιομηχανία στο πλαίσιο των διαδικασιών προηγούμενης ανάκτησης. Προσβλέπουμε στο έργο αυτού του έργου: I) καθιστούν δυνατή την ταυτοποίηση των πλέον ενδιαφερόντων μορίων in vitro· II) ότι επιτρέπουν την επικύρωση του ενδιαφέροντος των ολιγοπυριδινών ως αναστολέων Mcl-1 in vivo και αποδεικνύουν το θεραπευτικό δυναμικό τους ως παραγόντων ευαισθητοποίησης σχετικά με τις στρατηγικές που στρέφονται κατά του Bcl-xL (όπως ABT-263, ή Navitoclax). Τα δεδομένα προστατεύονταν από ένα κοινό δίπλωμα ευρεσιτεχνίας μεταξύ της CLCC F. Baclesse, του Πανεπιστημίου του Caen και του CLCC R. Gauducheau και πραγματοποιήθηκε μια διαδικασία αξιοποίησης με τη φαρμακευτική βιομηχανία. Τα αποτελέσματα που λαμβάνονται in vivo (βιοδιανομή ως αποτελεσματικότητα) θα έχουν ιδιαίτερη σημασία στο πλαίσιο αυτό. (Greek)
11 August 2022
0 references
Rakovina vaječníkov zostáva obzvlášť smrteľná z dôvodu ich chémie. Rozvoj nových terapeutických stratégií je preto veľkou výzvou na zlepšenie ich riadenia. Naša jednotka predtým preukázala hodnotu súbežnej inhibície dvoch antiapoptotických proteínov skupiny Bcl-2, Bcl-xL a Mcl-1, pre indukciu bunkovej smrti apoptózou in vitro a ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) u ovariálnych nádorových buniek refraktérnych na chemoterapiu. Teraz hľadáme spôsoby, ako uplatniť túto stratégiu in vivo. Hoci sa zdá, že inhibícia Bcl-xL je prístupná použitím BH3-mimetických molekúl, ako je ABT-737, Mcl 1 zostáva problematický, zatiaľ čo Mcl 1 zohráva významnú úlohu v karcinogenéze širokého spektra miest nádorov a je určený ako prioritný terapeutický cieľ. Jednou z výziev rozvoja viaccieľových stratégií proti Bcl-xL a Mcl 1 preto zostáva definícia klinických farmakologických nástrojov na inhibíciu Mcl-1. Cieľom tohto projektu je vyvinúť originálne nástroje na senzibilizáciu nádorových buniek na inhibítory Bcl-xL pomocou nových molekúl BH3-mimetických, vyvinutých Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) na potlačenie aktivity Mcl 1. Spolupráca medzi tímami molekulárneho modelovania a terapeutickej chémie CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) a našou jednotkou preukázala potenciál novej kategórie oligopyridínových štruktúr narušiť interakcie proteínov a bielkovín v rámci skupiny Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Naše výsledky ukazujú hodnotu týchto molekúl in vitro. Z 56 molekúl, ktoré už boli testované, je potenciálne zaujímavé asi desať molekúl. Tieto molekuly samy nevykonávajú cytotoxicitu, ale zdá sa, že inhibujú interakcie Mcl-1 s jeho partnermi. Nakoniec, vybrané molekuly sú schopné veľmi silne posilniť účinok stratégií namierených proti Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Olovo tejto rodiny, molekula MR29072, bola pomenovaná Pyridoclax a teraz sa používa ako referencia v testoch hodnotenia molekúl druhej generácie (Európsky patent, marec 2014 a Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). To ukazuje hodnotu týchto molekúl v kombinácii s BH3-mimetickými molekulami, ako je ABT-737, a v niektorých prípadoch ako jedno činidlo (spony, ktorých prežitie závisí od Mcl-1). Ak môžu byť použité in vivo, tieto molekuly by tak mohli otvoriť nové príležitosti na liečbu rakoviny vaječníkov. Tento projekt zahŕňa predklinické vyhodnotenie in vivo antitumorálnej aktivity Pyridoclaxu a porovnanie jeho aktivity s aktivitami molekúl druhej generácie in vitro a in vivo. Cieľom tejto práce je preukázať uskutočniteľnosť používania takýchto molekúl u zvierat s cieľom umožniť prenos do farmaceutického priemyslu v rámci predchádzajúcich postupov obnovy. Tešíme sa na prácu tohto projektu: I) umožňujú identifikáciu najzaujímavejších molekúl in vitro; II) že umožňujú validáciu záujmu oligopyridínov ako inhibítorov Mcl-1 in vivo a preukazujú ich terapeutický potenciál ako látky na zvyšovanie povedomia o stratégiách zameraných proti Bcl-xL (ako je ABT-263 alebo Navitoclax). Údaje boli chránené spoločným patentom medzi CLCC F. Baclesse, Univerzitou v Caene a CLCC R. Gauducheau a proces valorizácie sa uskutočnil s farmaceutickým priemyslom. Výsledky získané in vivo (biodistribúcia ako účinnosť) budú v tejto súvislosti obzvlášť dôležité. (Slovak)
11 August 2022
0 references
Munasarjasyövät ovat erityisen tappavia niiden kemoresistenssin vuoksi. Uusien hoitostrategioiden kehittäminen on näin ollen suuri haaste niiden hallinnoinnin parantamisessa. Yksikkömme on aiemmin osoittanut, että kahden Bcl-2-perheen apoptoottisen proteiinin, Bcl-xL:n ja Mcl-1:n, samanaikainen estyminen apoptoosin induktiossa in vitro ja ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) munasarjojen kasvainsoluissa, jotka eivät tehoa kemoterapiaan. Etsimme nyt tapoja soveltaa tätä strategiaa in vivo. Vaikka Bcl-xL:n estyminen näyttää olevan saavutettavissa BH3-mimeettisten molekyylien, kuten ABT-737:n, käytön ansiosta, Mcl 1 on edelleen ongelmallinen, kun taas Mcl 1 on merkittävässä asemassa syöpäsairauden hoidossa monilla eri kasvainalueilla ja se on nimetty ensisijaiseksi hoitokohteeksi. Bcl-xL:ää ja Mcl 1:tä vastaan toteutettavien monitavoitteisten strategioiden kehittämisen yhtenä haasteena onkin edelleen Mcl-1:n estämiseen tarkoitettujen kliinisten farmakologisten työkalujen määrittely. Hankkeen tavoitteena on kehittää alkuperäisiä työkaluja kasvainsolujen herkistämiseen Bcl-xL:n estäjille käyttämällä uusia BH3-mimeettisiä molekyylejä, jotka Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) on kehittänyt Mcl 1:n toiminnan estämiseksi. Yhteistyö CERMN:n molekyylimallinnuksen ja terapeuttisen kemian ryhmien, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) ja yksikkömme välillä osoitti uuden oligopyridiinirakenteiden potentiaalin häiritä Bcl-2-perheen proteiini-proteiinien vuorovaikutusta (Gloaguen, 2015). Tulokset osoittavat näiden molekyylien arvon in vitro. Jo testatuista 56 molekyylistä noin kymmenen on potentiaalisesti kiinnostavia. Nämä molekyylit eivät harjoita sytotoksisuutta itsestään, vaan näyttävät estävän Mcl-1:n vuorovaikutusta kumppaneidensa kanssa. Lopuksi valitut molekyylit pystyvät vahvistamaan erittäin voimakkaasti Bcl-xL:ää (siRNA, ABT-737) vastaan suunnattujen strategioiden vaikutusta. Tämän perheen johto, molekyyli MR29072, oli nimeltään Pyridoclax, ja sitä käytetään nyt vertailukohtana toisen sukupolven molekyylien arviointitesteissä (eurooppapatentti, maaliskuu 2014, ja Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Tämä osoittaa näiden molekyylien arvon yhdessä BH3-mimeettisten molekyylien, kuten ABT-737:n kanssa, ja joissakin tapauksissa yksittäisenä aineena (pellavat, joiden eloonjääminen riippuu Mcl-1:stä). Jos niitä voidaan käyttää in vivo, nämä molekyylit voisivat siten avata uusia mahdollisuuksia munasarjasyöpien hoitoon. Tähän hankkeeseen sisältyy prekliininen arviointi Pyridoclaxin in vivo -kasvainvastaisesta aktiivisuudesta ja sen toiminnan vertaaminen toisen sukupolven molekyylien aktiivisuuteen in vitro ja in vivo. Tämän työn tarkoituksena on osoittaa, että tällaisia molekyylejä voidaan käyttää eläimissä, jotta ne voidaan siirtää lääketeollisuuteen aiempien takaisinperintämenettelyjen yhteydessä. Odotamme innolla tämän hankkeen työtä: I) niiden avulla voidaan tunnistaa kiinnostavimmat molekyylit in vitro; II) niiden avulla voidaan validoida oligopyridiinien kiinnostus Mcl-1:n estäjinä in vivo ja osoittaa niiden terapeuttinen potentiaali lisätä tietoisuutta Bcl-xL:ään (kuten ABT-263 tai Navitoclax) kohdistuvista strategioista. Tietoja suojattiin CLCC F. Baclessen, Caenin yliopiston ja CLCC R. Gauducheaun yhteisellä patentilla, ja lääketeollisuuden kanssa toteutettiin hyödyntämisprosessi. In vivo -tulokset (biojakauma tehona) ovat tässä yhteydessä erityisen tärkeitä. (Finnish)
11 August 2022
0 references
Nowotwory jajnika pozostają szczególnie śmiertelne ze względu na ich chemioorestyczność. Opracowanie nowych strategii terapeutycznych stanowi zatem duże wyzwanie dla poprawy zarządzania nimi. Nasza jednostka wykazała wcześniej wartość jednoczesnego hamowania dwóch białek przeciwapoptotycznych z rodziny Bcl-2, Bcl-xL i Mcl-1, dla indukcji śmierci komórek przez apoptozę in vitro i ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010 R.; Simonin, 2013) w komórkach nowotworowych jajnika opornych na chemioterapię. Obecnie szukamy sposobów zastosowania tej strategii in vivo. Chociaż hamowanie Bcl-xL wydaje się być dostępne za pomocą cząsteczek BH3-mimetycznych, takich jak ABT-737, Mcl 1 pozostaje problematyczny, podczas gdy Mcl 1 odgrywa główną rolę w rakotwórczości wielu różnych miejsc występowania nowotworów i jest wyznaczony jako priorytetowy cel terapeutyczny. Jednym z wyzwań związanych z opracowaniem wielocelowych strategii przeciwko Bcl-xL i Mcl 1 pozostaje zatem definicja klinicznych narzędzi farmakologicznych służących do hamowania Mcl-1. Projekt ten ma na celu opracowanie oryginalnych narzędzi do uwrażliwienia komórek nowotworowych na inhibitory Bcl-xL za pomocą nowych cząsteczek BH3-mimetycznych opracowanych przez Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) w celu zahamowania aktywności Mcl 1. Współpraca zespołów modelowania molekularnego CERMN i chemii terapeutycznej, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) i nasza Jednostka wykazała potencjał nowej kategorii struktur oligopirydynowych w zakresie zakłócania interakcji białkowo-białkowych w rodzinie Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Nasze wyniki pokazują wartość tych cząsteczek in vitro. Spośród 56 już przetestowanych cząsteczek, około dziesięciu jest potencjalnie interesujących. Te cząsteczki nie wykazują cytotoksyczności same w sobie, ale wydają się hamować interakcje Mcl-1 z partnerami. Wreszcie wybrane cząsteczki są w stanie bardzo silnie wzmocnić efekt strategii skierowanych przeciwko Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Ołów tej rodziny, cząsteczka MR29072, został nazwany Pyridoclax i jest obecnie stosowany jako odniesienie w testach oceny cząsteczek drugiej generacji (patent europejski, marzec 2014 i Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015 r.). Pokazuje to wartość tych cząsteczek w połączeniu z cząsteczkami BH3-mimetycznymi, takimi jak ABT-737, a w niektórych przypadkach jako pojedynczy środek (linie, których przetrwanie zależy od Mcl-1). Jeśli można je stosować in vivo, cząsteczki te mogłyby w ten sposób otworzyć nowe możliwości leczenia raka jajnika. Projekt ten obejmuje przedkliniczną ocenę działania przeciwnowotworowego Pyridoclax in vivo oraz porównanie jego aktywności z działaniem cząsteczek drugiej generacji, in vitro i in vivo. Celem tych prac jest wykazanie wykonalności stosowania takich cząsteczek u zwierząt, aby umożliwić transfer do przemysłu farmaceutycznego w kontekście wcześniejszych procedur odzyskiwania. Z niecierpliwością czekamy na prace nad tym projektem: Umożliwiają identyfikację najciekawszych cząsteczek in vitro; (II) umożliwiają one walidację zainteresowania oligopirydynami jako inhibitorami Mcl-1 in vivo oraz wykazują ich potencjał terapeutyczny jako czynnik zwiększający świadomość strategii skierowanych przeciwko Bcl-xL (takich jak ABT-263 lub Navitoclax). Dane były chronione wspólnym patentem między CLCC F. Baclesse, University of Caen i CLCC R. Gauducheau, a proces waloryzacji został przeprowadzony wraz z przemysłem farmaceutycznym. Wyniki uzyskane in vivo (biodystrybucja jako skuteczność) będą miały szczególne znaczenie w tym kontekście. (Polish)
11 August 2022
0 references
A petefészekrákok továbbra is különösen halálosak a kemioreszisztenciájuk miatt. Az új terápiás stratégiák kidolgozása ezért nagy kihívást jelent kezelésük javítása szempontjából. Egységünk korábban bizonyította a Bcl-2 családba tartozó két antiapoptotikus fehérjék, a Bcl-xL és a Mcl-1 egyidejű gátlásának értékét az apoptózis in vitro és ex vivo sejthalál indukciójára (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) kemoterápiára refrakter petefészek tumorsejtekben. Most arra törekszünk, hogy ezt a stratégiát in vivo módon alkalmazzuk. Míg a Bcl-xL gátlása úgy tűnik, hogy a BH3-mimetikus molekulák, például az ABT-737 használata révén hozzáférhető, a Mcl 1 továbbra is problematikus, míg a Mcl 1 fontos szerepet játszik a daganatok számos területén a rákkeltő hatás kialakulásában, és kiemelt terápiás célpontnak minősül. A Bcl-xL és Mcl 1 elleni többcélú stratégiák kidolgozásának egyik kihívása ezért továbbra is a Mcl-1 gátlására szolgáló klinikai farmakológiai eszközök meghatározása. A projekt célja eredeti eszközök kifejlesztése a tumorsejtek Bcl-xL-inhibitorokkal szembeni szenzibilizálására új BH3-mimetikus molekulák felhasználásával, amelyeket a Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) fejlesztett ki a Mcl 1 aktivitásának gátlására. A CERMN molekuláris modellező és terápiás kémiai csapatai, az UMR 892 Inserm (Nantes), az Inserm U1037 (Toulouse) és egységünk közötti együttműködés bebizonyította, hogy az oligopiridin struktúrák egy új kategóriája képes megzavarni a Bcl-2 családon belüli fehérje-fehérje kölcsönhatásokat (Gloaguen, 2015). Eredményeink azt mutatják, hogy ezek a molekulák in vitro értéket képviselnek. A már tesztelt 56 molekulából körülbelül tíz potenciálisan érdekes. Ezek a molekulák önmagukban nem fejtik ki a citotoxicitást, de úgy tűnik, gátolják a Mcl-1 és partnerei közötti kölcsönhatásokat. Végül a kiválasztott molekulák nagyon erősen erősítik a Bcl-xL (siRNS, ABT-737) elleni stratégiák hatását. A család vezetőjét, az MR29072 molekula nevét Pyridoclaxnak nevezték el, és most referenciaként használják a második generációs molekulaértékelési vizsgálatokban (European Patent, 2014. március és Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Ez azt mutatja, hogy ezek a molekulák BH3-mimetikus molekulákkal, például ABT-737-gyel kombinálva, és egyes esetekben egyetlen szerként (bélek, amelyek túlélése a Mcl-1-től függ) együtt. Ha in vivo alkalmazhatóak, ezek a molekulák új lehetőségeket nyithatnak meg a petefészekrák kezelésére. Ez a projekt magában foglalja a Pyridoclax in vivo daganatellenes aktivitásának preklinikai értékelését és aktivitásának összehasonlítását a második generációs molekulák in vitro és in vivo hatásával. E munka célja az ilyen molekulák állatokon való felhasználásának megvalósíthatóságának bizonyítása annak érdekében, hogy az előzetes helyreállítási eljárások keretében lehetővé váljon a gyógyszeripar számára történő átadás. Várakozással tekintünk a projekt munkája elé: In vitro lehetővé teszik a legérdekesebb molekulák azonosítását; Ii. lehetővé teszik az oligopiridinok mint Mcl-1 inhibitorok érdeklődésének in vivo validálását, és igazolják terápiás potenciáljukat a Bcl-xL elleni stratégiák (például ABT-263 vagy Navitoclax) ismertségének növelésére. Az adatokat a CLCC F. Baclesse, a Caen Egyetem és a CLCC R. Gauducheau közös szabadalom védte, és a gyógyszeriparral valorizációs eljárást hajtottak végre. Az in vivo eredmények (a biológiai eloszlás mint hatásosság) különös jelentőséggel bírnak ebben az összefüggésben. (Hungarian)
11 August 2022
0 references
Rakovina vaječníků zůstává obzvláště smrtelná kvůli chemiorestenzitě. Rozvoj nových terapeutických strategií je proto velkou výzvou pro zlepšení jejich řízení. Naše jednotka již dříve prokázala hodnotu současné inhibice dvou anti-apoptotických proteinů z čeledi Bcl-2, Bcl-xL a Mcl-1, pro indukci buněčné smrti apoptózou in vitro a ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) v nádorových buňkách vaječníků refrakterních na chemoterapii. Nyní hledáme způsoby, jak tuto strategii uplatňovat in vivo. Zatímco se zdá, že inhibice Bcl-xL je dostupná pomocí BH3-mimetických molekul, jako je ABT-737, Mcl 1 zůstává problematický, zatímco Mcl 1 hraje významnou roli v karcinogenezi široké škály nádorových míst a je určen jako prioritní terapeutický cíl. Jednou z výzev spojených s rozvojem vícecílových strategií proti Bcl-xL a Mcl 1 proto zůstává definice klinických farmakologických nástrojů pro inhibici Mcl-1. Cílem tohoto projektu je vyvinout originální nástroje pro senzibilizaci nádorových buněk na inhibitory Bcl-xL pomocí nových BH3-mimetických molekul vyvinutých Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) k potlačení aktivity Mcl 1. Spolupráce mezi týmy pro molekulární modelování a terapeutickou chemii CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) a naší Jednotkou prokázala potenciál nové kategorie oligopyridinických struktur k narušení interakcí protein-proteinů v rodině Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Naše výsledky ukazují hodnotu těchto molekul in vitro. Z 56 již testovaných molekul je asi deset potenciálně zajímavé. Tyto molekuly neprovádějí cytotoxicitu samy o sobě, ale zdá se, že inhibují Mcl-1 interakce s jejími partnery. A konečně, vybrané molekuly jsou schopny velmi silně posílit účinek strategií namířených proti Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Olovo této rodiny, molekula MR29072, byla pojmenována Pyridoclax a nyní se používá jako reference v testech hodnocení molekul druhé generace (European Patent, březen 2014 a Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). To ukazuje hodnotu těchto molekul v kombinaci s BH3-mimetické molekuly, jako je ABT-737, a v některých případech jako jediný činidlo (leny, jejichž přežití závisí na Mcl-1). Pokud mohou být použity in vivo, tyto molekuly by tak mohly otevřít nové příležitosti pro léčbu rakoviny vaječníků. Tento projekt zahrnuje předklinické hodnocení protinádorové aktivity Pyridoclaxu in vivo a srovnání jeho aktivity s aktivitami molekul druhé generace in vitro a in vivo. Cílem této práce je prokázat proveditelnost použití těchto molekul u zvířat, aby se umožnil přenos do farmaceutického průmyslu v rámci předchozích postupů obnovy. Těšíme se na práci tohoto projektu: I) umožňují identifikaci nejzajímavějších molekul in vitro; II) že umožňují validaci zájmu oligopyridinů jako inhibitorů Mcl-1 in vivo a prokazují jejich terapeutický potenciál jako léčiva pro zvyšování povědomí o strategiích namířených proti Bcl-xL (jako je ABT-263 nebo Navitoclax). Údaje byly chráněny společným patentem mezi CLCC F. Baclesse, University of Caen a CLCC R. Gauducheau a proces zhodnocení byl proveden s farmaceutickým průmyslem. V této souvislosti budou mít zvláštní význam výsledky získané in vivo (biodistribuce jako účinnost). (Czech)
11 August 2022
0 references
Olnīcu vēzis joprojām ir īpaši nāvējošs, jo to hemioresistance. Tādēļ jaunu terapeitisko stratēģiju izstrāde ir galvenais uzdevums, lai uzlabotu to pārvaldību. Mūsu vienība iepriekš ir pierādījusi divu Bcl-2 grupas antiapoptotisko proteīnu, Bcl-xL un Mcl-1, vienlaicīgas inhibīcijas vērtību šūnu nāves indukcijā ar apoptozi in vitro un ex vivo (Simonīns, 2009; BROTIN, 2010. GADS; Simonin, 2013) olnīcu audzēja šūnās, kas nejutīgas pret ķīmijterapiju. Tagad mēs meklējam veidus, kā šo stratēģiju piemērot in vivo. Lai gan Bcl-xL inhibīcija, šķiet, ir pieejama, izmantojot BH3-mimētisko molekulu, piemēram, ABT-737, Mcl 1 joprojām ir problemātiska, savukārt Mcl 1 ir nozīmīga loma dažādu audzēju vietu kanceroģenēzes procesā un ir noteikts par prioritāru terapeitisko mērķi. Tāpēc viena no problēmām, izstrādājot vairākmērķu stratēģijas pret Bcl-xL un Mcl 1, joprojām ir Mcl-1 inhibīcijas klīnisko farmakoloģisko instrumentu definīcija. Šā projekta mērķis ir izstrādāt oriģinālus instrumentus audzēja šūnu sensibilizācijai pret Bcl-xL inhibitoriem, izmantojot jaunas BH3 mimētiskās molekulas, ko izstrādājis Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen), lai kavētu Mcl 1. aktivitāti. Sadarbība starp CERMN molekulārās modelēšanas un terapeitiskās ķīmijas komandām, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) un mūsu nodaļu parādīja jaunas oligopiridīnveida struktūru kategorijas potenciālu, lai izjauktu olbaltumvielu un olbaltumvielu mijiedarbību Bcl-2 saimē (Gloaguen, 2015). Mūsu rezultāti liecina par šo molekulu vērtību in vitro. No 56 jau pārbaudītajām molekulām aptuveni desmit ir potenciāli interesanti. Šīs molekulas pašas neizmanto citotoksicitāti, bet, šķiet, kavē Mcl-1 mijiedarbību ar partneriem. Visbeidzot, izvēlētās molekulas spēj ļoti spēcīgi stiprināt pret Bcl-xL vērsto stratēģiju ietekmi (siRNS, ABT-737). Šīs saimes svins, molekula MR29072, tika nosaukts par Pyridoclax un tagad tiek izmantots kā atsauce otrās paaudzes molekulu novērtēšanas testos (Eiropas patents, 2014. gada marts, un Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Tas parāda šo molekulu vērtību kombinācijā ar BH3-mimētiskajām molekulām, piemēram, ABT-737, un dažos gadījumos kā vienu vielu (veļas gabali, kuru izdzīvošana ir atkarīga no Mcl-1). Ja tās var lietot in vivo, šīs molekulas tādējādi varētu pavērt jaunas iespējas olnīcu vēža ārstēšanai. Šis projekts ietver Pyridoclax pretvēža aktivitātes in vivo preklīnisko novērtēšanu un tā aktivitātes salīdzinājumu ar otrās paaudzes molekulu aktivitāti in vitro un in vivo. Šā darba mērķis ir pierādīt šādu molekulu izmantošanas iespējamību dzīvniekos, lai nodrošinātu nodošanu farmācijas nozarei saistībā ar iepriekšējas reģenerācijas procedūrām. Mēs ar nepacietību gaidām šā projekta darbu: (I) tie ļauj identificēt interesantākās molekulas in vitro; II) tie ļauj apstiprināt oligopiridīnu kā Mcl-1 inhibitoru intereses in vivo un demonstrē to terapeitisko potenciālu, lai uzlabotu informētību par stratēģijām, kas vērstas pret Bcl-xL (piemēram, ABT-263 vai Navitoclax). Dati tika aizsargāti ar kopīgu patentu starp CLCC F. Baclesse, University of Caen un CLCC R. Gauducheau un valorizācijas process tika veikts ar farmācijas nozari. Šajā sakarā īpaši svarīgi būs in vivo iegūtie rezultāti (bioizplatīšana kā efektivitāte). (Latvian)
11 August 2022
0 references
Tá ailsí ovarian fós marfach go háirithe mar gheall ar a gcemioresistance. Dá bhrí sin, is dúshlán mór é straitéisí teiripeacha nua a fhorbairt chun feabhas a chur ar a mbainistíocht. Léirigh ár nAonad roimhe seo an luach a bhaineann le cosc comhchéimneach ar dhá phróitéin frith-apoptóideach den teaghlach Bcl-2, Bcl-xL agus Mcl-1, chun bás cille a ionduchtú trí apoptosis in vitro agus ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) i gcealla ovarian siadaí teasfhulangacha le ceimiteiripe. Táimid anois ag lorg bealaí chun an straitéis seo a chur i bhfeidhm in vivo. Cé gur cosúil go bhfuil cosc ar Bcl-xL inrochtana trí úsáid a bhaint as móilíní BH3-miméiteacha ar nós ABT-737, tá fadhb fós ag Mcl 1 agus tá ról mór ag Mcl 1 i gcarcanaiginí ar réimse leathan suíomhanna siada agus tá sé ainmnithe mar sprioc theiripeach tosaíochta. Dá bhrí sin, is é ceann de na dúshláin a bhaineann le straitéisí ilspriocanna a fhorbairt i gcoinne Bcl-xL agus Mcl 1 fós an sainmhíniú ar uirlisí cliniciúla cógaseolaíochta chun Mcl-1 a chosc. Tá sé mar aidhm ag an tionscadal seo uirlisí bunaidh a fhorbairt chun cealla siada a íogrú chuig coscairí Bcl-xL trí mhóilíní nua BH3-mimetic a úsáid, arna bhforbairt ag an Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) chun gníomhaíocht Mcl 1 a chosc. Comhoibriú idir samhaltú móilíneach agus foirne ceimice teiripeacha CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) agus léirigh ár n-Aonad an acmhainneacht atá ag catagóir nua de struchtúir oligopyridinic chun cur isteach ar idirghníomhaíochtaí próitéine-próitéine laistigh d’fhine Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Léiríonn ár dtorthaí luach na móilíní seo in vitro. As na 56 móilíní a ndearnadh tástáil orthu cheana féin, tá spéis fhéideartha ag thart ar dheich. Ní fheidhmíonn na móilíní seo citotoxicity leo féin, ach is cosúil go gcuireann siad bac ar idirghníomhaíochtaí Mcl-1 lena chomhpháirtithe. Ar deireadh, tá na móilíní roghnaithe in ann éifeacht straitéisí atá dírithe ar Bcl-xL (siRNA, ABT-737) a neartú go láidir. Ainmníodh luaidhe an fhine seo, an móilín MR29072, Pyridoclax agus tá sé in úsáid anois mar thagairt i dtástálacha meastóireachta móilíní den dara glúin (Paitinn Eorpach, Márta 2014, agus Gloaguen et al., J. Med. Bhí an t-eolas mícheart nó as dáta. Taispeánann sé seo luach na móilíní seo in éineacht le móilíní BH3-miméiteacha ar nós ABT-737, agus i gcásanna áirithe mar ghníomhaire aonair (linens a mbraitheann a marthanas ar Mcl-1). Más féidir iad a úsáid in vivo, d’fhéadfadh na móilíní seo deiseanna nua a chruthú chun cóireáil a dhéanamh ar ailsí ovarian. Is éard atá i gceist leis an tionscadal seo meastóireacht réamhchliniciúil a dhéanamh ar ghníomhaíocht frith-meallta in vivo Pyridoclax agus comparáid a dhéanamh idir a ghníomhaíocht agus gníomhaíocht na móilíní den dara glúin, in vitro agus in vivo. Is é is aidhm don obair sin a léiriú go bhfuil sé indéanta na móilíní sin a úsáid in ainmhithe, chun aistriú chuig an tionscal cógaisíochta a chumasú i gcomhthéacs na nósanna imeachta aisghabhála roimhe sin. Táimid ag tnúth le hobair an tionscadail seo: Cé gurbh iad Avondale rogha na coitianta tháinig buachaillí GCM le plean agus chuireadar I bhfeidhm é. (II) go gceadaítear leo leas olagipiridíní a bhailíochtú mar choscairí Mcl-1 in vivo agus go léiríonn siad a n-acmhainneacht theiripeach mar oibreáin chun feasacht a mhúscailt maidir le straitéisí atá dírithe ar Bcl-xL (amhail ABT-263, nó Navitoclax). Chosain na sonraí comhphaitinn idir CLCC F. Baclesse, Ollscoil Caen agus CLCC R. Gauducheau agus tugadh faoi phróiseas luacha leis an tionscal cógaisíochta. Beidh tábhacht ar leith ag baint leis na torthaí a fhaightear in vivo (bithdháileadh mar éifeachtúlacht) sa chomhthéacs sin. (Irish)
11 August 2022
0 references
Rak jajčnikov je še posebej smrtonosen zaradi kemije. Razvoj novih terapevtskih strategij je zato velik izziv za izboljšanje njihovega upravljanja. Naša enota je že dokazala vrednost sočasnega zaviranja dveh anti-apoptotičnih beljakovin iz družine Bcl-2, Bcl-xL in Mcl-1, za indukcijo celične smrti z apoptozo in vitro in ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) v tumorskih celicah jajčnikov, odpornih na kemoterapijo. Zdaj iščemo načine za uporabo te strategije in vivo. Čeprav se zdi, da je inhibicija Bcl-xL dostopna z uporabo BH3-mimetičnih molekul, kot je ABT-737, je Mcl 1 še vedno problematičen, Mcl 1 pa ima pomembno vlogo pri karcinogenezi različnih tumorskih lokacij in je določen kot prednostna terapevtska tarča. Eden od izzivov razvoja večciljnih strategij proti Bcl-xL in Mcl 1 zato ostaja opredelitev kliničnih farmakoloških orodij za inhibicijo Mcl-1. Cilj tega projekta je razviti izvirna orodja za senzibilizacijo tumorskih celic na zaviralce Bcl-xL z uporabo novih molekul BH3, ki jih je razvil Center d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) za zaviranje aktivnosti Mcl 1. Sodelovanje med ekipami za molekularno modeliranje in terapevtsko kemijo združenja CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) in našo enoto je pokazalo potencial nove kategorije oligopiridinskih struktur za motenje interakcij med beljakovinami in beljakovinami v družini Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Naši rezultati kažejo vrednost teh molekul in vitro. Od 56 že preskušenih molekul jih je približno deset potencialno zanimivih. Te molekule same ne izvajajo citotoksičnosti, ampak zavirajo interakcije Mcl-1 s partnerji. Izbrane molekule lahko močno okrepijo učinek strategij, usmerjenih proti Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Svinec te družine, molekule MR29072, je bil imenovan Pyridoclax in se zdaj uporablja kot referenca v testih ocenjevanja molekul druge generacije (Evropski patent, marec 2014, in Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). To kaže vrednost teh molekul v kombinaciji z BH3-mimetičnimi molekulami, kot je ABT-737, in v nekaterih primerih kot samostojno zdravilo (line, katerih preživetje je odvisno od Mcl-1). Če jih je mogoče uporabiti in vivo, bi lahko te molekule tako odprle nove možnosti za zdravljenje raka jajčnikov. Ta projekt vključuje predklinično oceno protitumorske aktivnosti zdravila Pyridoclax in vivo ter primerjavo njegove aktivnosti z aktivnostjo molekul druge generacije, in vitro in in vivo. Cilj tega dela je dokazati izvedljivost uporabe takih molekul pri živalih, da se omogoči prenos v farmacevtsko industrijo v okviru predhodnih postopkov predelave. Veselimo se dela tega projekta: (I) omogočajo identifikacijo najzanimivejših molekul in vitro; (II) da omogočajo potrditev interesa oligopiridinov kot zaviralcev Mcl-1 in vivo ter dokazujejo njihov terapevtski potencial kot sredstva za ozaveščanje o strategijah, usmerjenih proti Bcl-xL (kot sta ABT-263 ali Navitoclax). Podatki so bili zaščiteni s skupnim patentom med CLCC F. Baclesse, Univerzo v Caenu in CLCC R. Gauducheau, postopek valorizacije pa je bil izveden s farmacevtsko industrijo. Rezultati, pridobljeni in vivo (biodistribucija kot učinkovitost), bodo v tem okviru še posebej pomembni. (Slovenian)
11 August 2022
0 references
Ракът на яйчниците остава особено смъртоносен поради тяхната хемиорезистност. Поради това разработването на нови терапевтични стратегии е основно предизвикателство за подобряване на тяхното управление. Нашата единица преди това е демонстрирала стойността на едновременното инхибиране на два антиапоптотични протеина от семейство Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1, за индукцията на клетъчна смърт чрез апоптоза in vitro и ex vivo (Simonin, 2009 г.; BROTIN, 2010 Г.; Симонин, 2013 г.) в туморни клетки на яйчниците, които са рефрактерни на химиотерапия. Сега търсим начини за прилагане на тази стратегия in vivo. Въпреки че инхибирането на Bcl-xL изглежда е достъпно чрез използването на BH3-миметични молекули като ABT-737, Mcl 1 остава проблематично, докато Mcl 1 играе основна роля в канцерогенността на широк спектър от локации на тумори и е определен като приоритетна терапевтична цел. Следователно едно от предизвикателствата при разработването на многоцелеви стратегии срещу Bcl-xL и Mcl 1 остава определението за клинични фармакологични инструменти за инхибиране на Mcl-1. Този проект има за цел да разработи оригинални инструменти за сенсибилизиране на туморните клетки към Bcl-xL инхибитори чрез използване на нови BH3-миметични молекули, разработени от Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) за инхибиране на активността на Mcl 1. Сътрудничеството между екипите на CERMN за молекулярно моделиране и терапевтична химия, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) и нашето звено демонстрират потенциала на нова категория олигопиридинови структури за прекъсване на взаимодействията с протеин-протеин в рамките на семейство Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Нашите резултати показват стойността на тези молекули in vitro. От 56-те вече изпитани молекули, около десет са от потенциален интерес. Тези молекули не упражняват цитотоксичност сами по себе си, но изглежда инхибират взаимодействията на Макл-1 с неговите партньори. И накрая, избраните молекули са способни да засилят много силно ефекта на стратегиите, насочени срещу Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Оловото на това семейство, молекулата MR29072, е наречено Pyridoclax и сега се използва като отправна точка при тестове за оценка на молекула от второ поколение (European Patent, March 2014, and Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015 г.). Това показва стойността на тези молекули в комбинация с BH3-миметични молекули като ABT-737 и в някои случаи като единичен агент (ленове, чието оцеляване зависи от Mcl-1). Ако могат да се използват in vivo, тези молекули биха могли да разкрият нови възможности за лечение на рак на яйчниците. Този проект включва предклинична оценка на in vivo антитуморалната активност на пиридоклакс и сравняване на неговата активност с тази на молекулите от второ поколение, in vitro и in vivo. Целта на тази работа е да се демонстрира осъществимостта на използването на такива молекули при животните, за да се даде възможност за прехвърляне към фармацевтичната промишленост в контекста на предварителните процедури за възстановяване. Очакваме с нетърпение работата по този проект: И) дават възможност за идентифициране на най-интересните молекули in vitro; II) че те позволяват валидиране на интереса на олигопиридините като инхибитори на Mcl-1 in vivo и демонстрират терапевтичния си потенциал като средства за повишаване на осведомеността относно стратегии, насочени срещу Bcl-xL (като ABT-263 или Navitoclax). Данните са защитени със съвместен патент между CLCC F. Baclesse, Университета в Кан и CLCC R. Gauducheau и е предприет процес на валоризация с фармацевтичната промишленост. Резултатите, получени in vivo (биологично разпространение като ефикасност), ще бъдат от особено значение в този контекст. (Bulgarian)
11 August 2022
0 references
Il-kanċers tal-ovarji jibqgħu partikolarment fatali minħabba l-kimoresistanza tagħhom. L-iżvilupp ta’ strateġiji terapewtiċi ġodda huwa għalhekk sfida ewlenija għat-titjib tal-ġestjoni tagħhom. L-Unità tagħna qabel uriet il-valur ta’ inibizzjoni konkomitanti ta’ żewġ proteini anti-apoptotiċi tal-familja Bcl-2, Bcl-xL u Mcl-1, għall-induzzjoni tal-mewt taċ-ċelluli permezz ta’ apoptożi in vitro u ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) fiċ-ċelloli tat-tumur tal-ovarji refrattarji għall-kimoterapija. Issa qed infittxu modi kif napplikaw din l-istrateġija in vivo. Filwaqt li l-inibizzjoni ta’ Bcl-xL tidher li hija aċċessibbli permezz tal-użu ta’ molekuli mimetiċi BH3 bħal ABT-737, Mcl 1 jibqa’ problematiku filwaqt li Mcl 1 għandu rwol ewlieni fil-karċinoġeniċità ta’ varjetà wiesgħa ta’ postijiet tat-tumur u huwa kklassifikat bħala mira terapewtika ta’ prijorità. Għalhekk, waħda mill-isfidi tal-iżvilupp ta’ strateġiji b’miri multipli kontra Bcl-xL u Mcl 1 tibqa’ d-definizzjoni ta’ għodod farmakoloġiċi kliniċi għall-inibizzjoni ta’ Mcl-1. Dan il-proġett għandu l-għan li jiżviluppa għodod oriġinali għas-sensibilizzazzjoni taċ-ċelloli tat-tumur għall-inibituri Bcl-xL bl-użu ta’ molekuli ġodda BH3-mimetiċi, żviluppati miċ-Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) biex jimpedixxi l-attività ta’ Mcl 1. Il-kollaborazzjoni bejn l-immudellar molekulari u t-timijiet tal-kimika terapewtika tas-CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) u l-Unità tagħna wriet il-potenzjal ta’ kategorija ġdida ta’ strutturi oligopiridiniċi li jfixklu l-interazzjonijiet bejn il-proteini u l-proteini fil-familja Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Ir-riżultati tagħna juru l-valur ta’ dawn il-molekuli in vitro. Mill-56 molekola diġà ttestjati, madwar għaxra huma ta ‘interess potenzjali. Dawn il-molekuli ma jeżerċitawx ċitotossiċità waħedhom, iżda jidhru li jinibixxu l-interazzjonijiet ta’ Mcl-1 mal-imsieħba tiegħu. Fl-aħħar nett, il-molekuli magħżula huma kapaċi jsaħħu b’mod qawwi ħafna l-effett ta’ strateġiji diretti kontra Bcl-xL (siRNA, ABT-737). It-tmexxija ta’ din il-familja, il-molekula MR29072, kienet imsemmija Pyridoclax u issa tintuża bħala referenza f’testijiet ta’ evalwazzjoni tal-molekuli tat-tieni ġenerazzjoni (Privattiva Ewropea, Marzu 2014, u Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dan juri l-valur ta’ dawn il-molekuli flimkien ma’ molekuli BH3-mimetiċi bħal ABT-737, u f’xi każijiet bħala sustanza waħedha (inferniet li s-sopravivenza tagħhom tiddependi fuq Mcl-1). Jekk ikunu jistgħu jintużaw in vivo, dawn il-molekuli jistgħu għalhekk jiftħu opportunitajiet ġodda għall-kura tal-kanċer tal-ovarji. Dan il-proġett jinvolvi l-evalwazzjoni ta’ qabel l-użu kliniku tal-attività anti-tumurali in vivo ta’ Pyridoclax u t-tqabbil tal-attività tiegħu ma’ dawk tal-molekuli tat-tieni ġenerazzjoni, in vitro u in vivo. L-għan ta’ dan ix-xogħol huwa li tintwera l-fattibbiltà tal-użu ta’ molekuli bħal dawn fl-annimali, sabiex ikun jista’ jsir trasferiment lill-industrija farmaċewtika fil-kuntest tal-proċeduri ta’ rkupru minn qabel. Nistennew bil-ħerqa l-ħidma ta’ dan il-proġett: (I) jippermettu l-identifikazzjoni tal-molekuli l-aktar interessanti in vitro; (II) li jippermettu l-validazzjoni tal-interess tal-oligopiridini bħala inibituri ta’ Mcl-1 in vivo u juru l-potenzjal terapewtiku tagħhom bħala aġenti għas-sensibilizzazzjoni tal-istrateġiji diretti kontra Bcl-xL (bħal ABT-263, jew Navitoclax). Id-data kienet protetta bi privattiva konġunta bejn is-CLCC F. Baclesse, l-Università ta’ Caen u s-CLCC R. Gauducheau u sar proċess ta’ valorizzazzjoni mal-industrija farmaċewtika. Ir-riżultati miksuba in vivo (bijodistribuzzjoni bħala effikaċja) se jkunu ta’ importanza partikolari f’dan il-kuntest. (Maltese)
11 August 2022
0 references
Os cancros do ovário continuam a ser particularmente mortais devido à sua quimiorresistência. O desenvolvimento de novas estratégias terapêuticas é, portanto, um grande desafio para melhorar a sua gestão. A nossa Unidade demonstrou anteriormente o valor da inibição concomitante de duas proteínas anti-apoptóticas da família Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, para a indução da morte celular por apoptose in vitro e ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) em células tumorais ovarianas refratárias à quimioterapia. Estamos agora à procura de maneiras de aplicar esta estratégia in vivo. Embora a inibição do Bcl-xL pareça ser acessível através da utilização de moléculas miméticas do BH3, como o ABT-737, o Mcl 1 continua a ser problemático, enquanto o Mcl 1 desempenha um papel importante na carcinogénese de uma grande variedade de localizações tumorais e é designado como alvo terapêutico prioritário. Um dos desafios do desenvolvimento de estratégias multi-alvo contra Bcl-xL e Mcl 1 continua, portanto, a ser a definição de ferramentas farmacológicas clínicas para a inibição de Mcl-1. Este projeto visa desenvolver ferramentas originais para sensibilizar as células tumorais para os inibidores do Bcl-xL utilizando novas moléculas miméticas do BH3, desenvolvidas pelo Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) para inibir a atividade do Mcl 1. A colaboração entre as equipas de modelização molecular e química terapêutica do CERMN, a UMR 892 Inserm (Nantes), a Inserm U1037 (Toulouse) e a nossa Unidade demonstrou o potencial de uma nova categoria de estruturas oligopiridínicas para perturbar as interações proteína-proteína dentro da família Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Os nossos resultados demonstram o valor destas moléculas in vitro. Das 56 moléculas já testadas, cerca de 10 são de potencial interesse. Estas moléculas não exercem citotoxicidade por si só, mas parecem inibir as interações de Mcl-1 com seus parceiros. Finalmente, as moléculas selecionadas são capazes de reforçar muito fortemente o efeito de estratégias direcionadas contra Bcl-xL (siRNA, ABT-737). O chumbo desta família, a molécula MR29072, foi nomeado Pyridoclax e é usado agora como uma referência nos testes de avaliação da segunda geração da molécula (patente europeia, março de 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015) (em inglês). Isto mostra o valor destas moléculas em combinação com moléculas BH3-miméticas tais como ABT-737, e em alguns casos como um único agente (linhas cuja sobrevivência depende de Mcl-1). Se puderem ser usadas in vivo, estas moléculas poderiam assim abrir oportunidades novas para o tratamento de cancros do ovário. Este projecto envolve a avaliação pré-clínica da actividade antitumoral in vivo do Pyridoclax e a comparação da sua actividade com as das moléculas de segunda geração, in vitro e in vivo. O objetivo deste trabalho é demonstrar a viabilidade da utilização dessas moléculas em animais, a fim de possibilitar uma transferência para a indústria farmacêutica no contexto dos procedimentos prévios de recuperação. Aguardamos com expectativa o trabalho deste projeto: i) Permitem a identificação das moléculas mais interessantes in vitro; (II) que permitem validar o interesse das oligopiridinas como inibidores da Mcl-1 in vivo e demonstrar o seu potencial terapêutico como agentes de sensibilização para estratégias dirigidas contra a Bcl-xL (como o ABT-263 ou o Navitoclax). Os dados foram protegidos por uma patente conjunta entre a CLCC F. Baclesse, a Universidade de Caen e a CLCC R. Gauducheau e um processo de valorização foi realizado com a indústria farmacêutica. Os resultados obtidos in vivo (biodistribuição como eficácia) serão de particular importância neste contexto. (Portuguese)
11 August 2022
0 references
Kræft i æggestokkene forbliver særligt dødelig på grund af deres kemooresistens. Udviklingen af nye terapeutiske strategier er derfor en stor udfordring for at forbedre deres forvaltning. Vores enhed har tidligere påvist værdien af samtidig hæmning af to antiapoptotiske proteiner af Bcl- 2-familien, Bcl-xL og Mcl-1, til induktion af celledød ved apoptose in vitro og ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) i ovarietumorceller, der er ildfaste over for kemoterapi. Vi er nu på udkig efter måder at anvende denne strategi in vivo på. Mens hæmning af Bcl-xL synes at være tilgængelig ved brug af BH3-metiske molekyler såsom ABT-737, er Mcl 1 fortsat problematisk, mens Mcl 1 spiller en vigtig rolle i carcinogenese på en lang række tumorsteder og er udpeget som et prioriteret terapeutisk mål. En af udfordringerne ved at udvikle multimålstrategier mod Bcl-xL og Mcl 1 er derfor fortsat definitionen af kliniske farmakologiske værktøjer til hæmning af Mcl-1. Dette projekt har til formål at udvikle originale værktøjer til at sensibilisere tumorceller over for Bcl-xL-hæmmere ved hjælp af nye BH3-mikrometiske molekyler, udviklet af Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) for at hæmme Mcl 1. Samarbejde mellem CERMN's molekylære modellerings- og terapeutiske kemiteams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) og vores enhed demonstrerede potentialet i en ny kategori af oligopyridiske strukturer til at forstyrre protein-protein interaktioner inden for Bcl-2 familien (Gloaguen, 2015). Vores resultater viser værdien af disse molekyler in vitro. Af de 56 molekyler, der allerede er testet, er omkring ti af potentiel interesse. Disse molekyler udøver ikke cytotoksicitet af sig selv, men synes at hæmme Mcl-1's interaktioner med dets partnere. Endelig er de udvalgte molekyler i stand til meget kraftigt at styrke effekten af strategier rettet mod Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Lederen af denne familie, molekylet MR29072, blev navngivet Pyridoclax og bruges nu som reference i anden generation molekyle evaluering test (European Patent, marts 2014, og Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dette viser værdien af disse molekyler i kombination med BH3-metiske molekyler såsom ABT-737, og i nogle tilfælde som et enkelt middel (linner, hvis overlevelse afhænger af Mcl-1). Hvis de kan anvendes in vivo, kan disse molekyler således åbne nye muligheder for behandling af kræft i æggestokkene. Dette projekt omfatter præklinisk evaluering af Pyridoclax' in vivo antitumorale aktivitet og sammenligning af aktiviteten med andengenerationsmolekylerne, in vitro og in vivo. Formålet med dette arbejde er at påvise, at det er muligt at anvende sådanne molekyler i dyr for at muliggøre en overførsel til lægemiddelindustrien i forbindelse med de forudgående nyttiggørelsesprocedurer. Vi ser frem til arbejdet i dette projekt: De gør det muligt at identificere de mest interessante molekyler in vitro II) at de gør det muligt at validere oligopyridins interesse som Mcl-1-hæmmere in vivo og demonstrerer deres terapeutiske potentiale som middel til at øge bevidstheden om strategier rettet mod Bcl-xL (såsom ABT-263 eller Navitoclax). Dataene var beskyttet af et fælles patent mellem CLCC F. Baclesse, University of Caen og CLCC R. Gauducheau, og der blev gennemført en valoriseringsproces med medicinalindustrien. De opnåede resultater in vivo (biodistribution som virkning) vil være af særlig betydning i denne sammenhæng. (Danish)
11 August 2022
0 references
Cancerul ovarian rămâne deosebit de mortal din cauza chimioterapiei lor. Prin urmare, dezvoltarea de noi strategii terapeutice reprezintă o provocare majoră pentru îmbunătățirea gestionării acestora. Unitatea noastră a demonstrat anterior valoarea inhibării concomitente a două proteine anti-apoptotice din familia Bcl-2, Bcl-xL și Mcl-1, pentru inducerea morții celulare prin apoptoză in vitro și ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) în celulele tumorale ovariene refractare la chimioterapie. Acum căutăm modalități de aplicare a acestei strategii in vivo. Deși inhibarea Bcl-xL pare să fie accesibilă prin utilizarea moleculelor BH3-mimetice, cum ar fi ABT-737, Mcl 1 rămâne problematică, în timp ce Mcl 1 joacă un rol major în carcinogeneza unei mari varietăți de locații tumorale și este desemnat drept țintă terapeutică prioritară. Prin urmare, una dintre provocările legate de elaborarea unor strategii cu obiective multiple împotriva Bcl-xL și Mcl 1 rămâne definiția instrumentelor farmacologice clinice pentru inhibarea Mcl-1. Acest proiect își propune să dezvolte instrumente originale de sensibilizare a celulelor tumorale la inhibitorii Bcl-xL prin utilizarea de noi molecule BH3-mimetice, dezvoltate de Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) pentru a inhiba activitatea Mcl 1. Colaborarea dintre echipele de modelare moleculară și chimie terapeutică ale CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) și unitatea noastră au demonstrat potențialul unei noi categorii de structuri oligopiridinice de a perturba interacțiunile proteine-proteine din familia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Rezultatele noastre demonstrează valoarea acestor molecule in vitro. Din cele 56 de molecule deja testate, aproximativ zece sunt de interes potențial. Aceste molecule nu exercită citotoxicitate prin ele însele, dar par să inhibe interacțiunile Mcl-1 cu partenerii săi. În cele din urmă, moleculele selectate sunt capabile să consolideze foarte puternic efectul strategiilor îndreptate împotriva Bcl-xL (siARN, ABT-737). Plumbul acestei familii, molecula MR29072, a fost numit Pyridoclax și este utilizat ca referință în testele de evaluare a moleculelor de a doua generație (European Patent, martie 2014, și Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Aceasta arată valoarea acestor molecule în combinație cu moleculele BH3-mimetice, cum ar fi ABT-737, și, în unele cazuri, ca un singur agent (lei a căror supraviețuire depinde de Mcl-1). Dacă pot fi utilizate in vivo, aceste molecule ar putea astfel deschide noi oportunități pentru tratamentul cancerului ovarian. Acest proiect implică evaluarea preclinică a activității antitumorale in vivo a Pyridoclax și compararea activității sale cu cele ale moleculelor de a doua generație, in vitro și in vivo. Scopul acestei activități este de a demonstra fezabilitatea utilizării unor astfel de molecule la animale, pentru a permite un transfer către industria farmaceutică în contextul procedurilor de recuperare prealabilă. Așteptăm cu interes activitatea acestui proiect: (I) permit identificarea celor mai interesante molecule in vitro; (II) să permită validarea interesului oligopiridinelor ca inhibitori Mcl-1 in vivo și să demonstreze potențialul lor terapeutic ca agenți de sensibilizare cu privire la strategiile îndreptate împotriva Bcl-xL (cum ar fi ABT-263 sau Navitoclax). Datele au fost protejate printr-un brevet comun între CLCC F. Baclesse, Universitatea din Caen și CLCC R. Gauducheau și un proces de valorificare a fost realizat cu industria farmaceutică. Rezultatele obținute in vivo (biodistribuția ca eficacitate) vor avea o importanță deosebită în acest context. (Romanian)
11 August 2022
0 references
Äggstockscancer förblir särskilt dödlig på grund av sin syemioresistance. Utvecklingen av nya terapeutiska strategier är därför en stor utmaning när det gäller att förbättra hanteringen av dem. Vår enhet har tidigare visat värdet av samtidig hämning av två antiapoptotiska proteiner i Bcl-2-familjen, Bcl-xL och Mcl-1, för induktion av celldöd genom apoptos in vitro och ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) i äggstockstumörceller som är refraktära till kemoterapi. Vi letar nu efter sätt att tillämpa denna strategi in vivo. Även om hämning av Bcl-xL verkar vara tillgänglig genom användning av BH3-mimetiska molekyler som ABT-737, är Mcl 1 fortfarande problematisk medan Mcl 1 spelar en viktig roll i cancerogenesen på en mängd olika tumörplatser och betecknas som ett prioriterat terapeutiskt mål. En av utmaningarna med att utveckla flermålsstrategier mot Bcl-xL och Mcl 1 är därför fortfarande definitionen av kliniska farmakologiska verktyg för hämning av Mcl-1. Detta projekt syftar till att utveckla originalverktyg för att sensibilisera tumörceller till Bcl-xL-hämmare genom att använda nya BH3-mimetiska molekyler som utvecklats av Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) för att hämma aktiviteten hos Mcl 1. Samarbete mellan CERMNs molekylära modellering och terapeutiska kemiteam, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) och vår enhet visade potentialen hos en ny kategori av oligopyridiniska strukturer att störa protein-proteininteraktioner inom Bcl-2-familjen (Gloaguen, 2015). Våra resultat visar värdet av dessa molekyler in vitro. Av de 56 molekyler som redan testats är ungefär tio av potentiellt intresse. Dessa molekyler utövar inte cytotoxicitet själva, men verkar hämma Mcl-1s interaktioner med dess partners. Slutligen kan de valda molekylerna stärka effekten av strategier riktade mot Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Ledaren för denna familj, molekylen MR29072, hette Pyridoclax och används nu som referens i andra generationens molekylutvärderingstester (European Patent, mars 2014, och Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Detta visar värdet av dessa molekyler i kombination med BH3-mimetiska molekyler som ABT-737, och i vissa fall som ett enda medel (liner vars överlevnad beror på Mcl-1). Om de kan användas in vivo, kan dessa molekyler därmed öppna upp nya möjligheter för behandling av äggstockscancer. Detta projekt omfattar en preklinisk utvärdering av Pyridoclaxs antitumorala aktivitet in vivo och jämförelse av dess aktivitet med andra generationens molekyler in vitro och in vivo. Syftet med detta arbete är att visa att det är möjligt att använda sådana molekyler på djur för att möjliggöra en överföring till läkemedelsindustrin i samband med tidigare återvinningsförfaranden. Vi ser fram emot arbetet i detta projekt: I) De gör det möjligt att identifiera de mest intressanta molekylerna in vitro. II) att de möjliggör validering av oligopyridiners intresse som Mcl-1-hämmare in vivo och visar deras terapeutiska potential som medel för att öka medvetenheten om strategier mot Bcl-xL (t.ex. ABT-263 eller Navitoclax). Uppgifterna skyddades av ett gemensamt patent mellan CLCC F. Baclesse, University of Caen och CLCC R. Gauducheau och en process för tillvaratagande genomfördes med läkemedelsindustrin. De resultat som erhålls in vivo (biodistribution som effekt) kommer att vara av särskild betydelse i detta sammanhang. (Swedish)
11 August 2022
0 references
7 December 2023
0 references
Identifiers
16E00686
0 references