MICROGLIA MODULATION FOR MEDULLARY INJURY THERAPY: SIGNAGE OF TGR5 AND MESEQUIMAL MOTHER CELLS (Q3201248): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed an Item) |
(Added qualifier: readability score (P590521): 0.7470948995220674) |
||||||
| Property / summary: IN THE PAST, EXPERIMENTAL TREATMENTS FOR SPINAL CORD INJURY (SCI) WERE SINGLE APPROACH STRATEGIES, BASED EITHER ON PHARMACOLOGY, BIOMATERIAL SCAFFOLDS OR, RECENTLY, THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. ALTHOUGH MOST PUBLICATIONS REPORT IMPROVEMENTS OF FUNCTIONAL RECOVERY, THEY HAVE NOT YIELDED SUCCESSFUL CLINICAL STUDIES. THE NEED FOR A COMBINATORIAL APPROACH IS NOW GENERALLY ACKNOWLEDGED. ONE OF THE MOST SUCCESSFUL STRATEGIES CONSISTS IN THE IMPLANTATION OF STEM CELLS, WHICH INDUCE ENDOGENOUS REPAIR PROCESSES. AS A GENERAL RULE, HOWEVER, LONG TERM SURVIVAL AND INTEGRATION OF THE IMPLANTED CELLS DOES NOT OCCUR. THE PRESENT PROJECT ADDRESSES THIS PROBLEM BY INDUCING A MICROGLIAL PHENOTYPE THAT CREATES A PRO-REGENERATIVE ENVIRONMENT FOR THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. FOR THIS WE INVESTIGATE A NEW TARGET IN THE CNS, THE BILE ACID RECEPTOR TGR5. THE PROJECT HAS FIVE MAJOR OBJECTIVES: 1) FOLLOWING THE DISCOVERY OF THE ANTI-INFLAMMATORY POTENTIAL OF THE BILE ACID RECEPTOR TGR5, WE WILL NOW UNRAVEL THE MOLECULAR MECHANISMS OF THIS PATHWAY IN MICROGLIA. FOR THIS PURPOSE, THE COMPANY INTERCEPT PHARMA (USA) PROVIDES US WITH A NEW, SPECIFIC AGONIST OF TGR5: INT777, WHICH WE COMPARE WITH NATURAL TGR5 LIGANDS. 2) BASED ON NEUROTROPHIC EFFECT OF BILE ACIDS, THE SIGNALING MECHANISMS OF TGR5 IN NEURONS WILL BE STUDIED. WE WILL TEST THE HYPOTHESIS THAT TGR5 ACTIVATION PROMOTES AXONAL REGENERATION. 3) IN AN ANIMAL MODEL OF SCI, WE WILL INVESTIGATE CELLULAR EFFECTS AND THE THERAPEUTIC VALUE OF PARMACOLOGICAL TGR5-ACTIVATION FOCUING ON THE INFLAMMATORY RESPONSE, NEURAL REGENERATION AND FUNCTIONAL OUTCOME (MOTOR RECOVERY). 4) OUR COOPERATION PARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NETHERLANDS) HAS DEVELOPED A FAST AND EFFICIENT METHOD TO PURIFY HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS (HMSC) FOR THE TREATMENT OF SCI. WE WILL INVESTIGATE THE INFLUENCE OF TGR5 SIGNALING ON SURVIVAL, PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF THESE CELLS. 5) ACCORDING TO THE RESULTS (OBTAINED IN 1-4) THE MOST SUITABLE PHARMACOLOGICAL ACTIVATION OF TGR5 WILL BE COMBINED WITH INTRATHECAL INJECTION OF HMSC IN THE RAT SPINAL CORD CONTUSION MODEL. THE THERAPEUTIC OUTCOME WILL BE MONITORED WITH QUANTITATIVE RT-PCR, IMMUNE HISTOCHEMISTRY, DIFFUSION TENSOR IMAGING AND BEHAVIORAL ASSAYS OF FUNCTIONAL RECOVERY. (English) / qualifier | |||||||
readability score: 0.7470948995220674
| |||||||
Latest revision as of 14:30, 20 March 2024
Project Q3201248 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MICROGLIA MODULATION FOR MEDULLARY INJURY THERAPY: SIGNAGE OF TGR5 AND MESEQUIMAL MOTHER CELLS |
Project Q3201248 in Spain |
Statements
116,973.12 Euro
0 references
145,200.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2018
0 references
30 September 2022
0 references
FUNDACION DEL HOSPITAL NACIONAL DE PARAPLEJICOS
0 references
45071
0 references
EN EL PASADO, LOS TRATAMIENTOS DE LAS LESIONES DE LA MEDULA ESPINAL CONSISTIERON EN ESTRATEGIAS UNIDIRECCIONALES BASADAS EN FARMACOLOGIA, BIOMATERIALES O IMPLANTES DE CELULAS MADRE. AUNQUE CASI TODAS LAS PUBLICACIONES MUESTRAN UNA MEJORA DE LA RECUPERACION FUNCIONAL DE LOS ANIMALES, LOS ENSAYOS CLINICOS REALIZADOS CON DICHOS TRATAMIENTOS APENAS HAN MOSTRADO BENEFICIOS A LOS PACIENTES. UNA DE LAS ESTRATEGIAS MAS PROMETEDORAS ES EL IMPLANTE DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES, QUE ACTUAN SOBRE LOS PROCESOS DEGENERATIVOS TISULARES. SIN EMBARGO, LOS ESTUDIOS REALIZADOS NO MUESTRAN RESULTADOS DE SUPERVIVENCIA O INTEGRACION DE LAS CELULAS IMPLANTADAS A LARGO TIEMPO. EN ESTE PROYECTO ABORDAREMOS ESTE PROBLEMA. INDUCIREMOS UN MICROAMBIENTE ANTI-INFLAMATORIO Y PROREGENERATIVO, CREANDO ASI UN NICHO QUE FAVOREZCA LA SUPERVIVENCIA DE LAS CELULAS MADRE. EL PROGRAMA DE TRABAJO TIENE CINCO OBJETIVOS: 1) SEGUN RESULTADOS DE NUESTRO GRUPO, TGR5 ES UNA NUEVA DIANA QUE PROMUEVE UN FENOTIPO DE MICROGLIA ANTI-INFLAMATARIO Y PROREGENERATIVO. ESTUDIAREMOS LAS RUTAS DE SEÑALIZACION ACTIVADAS POR AGONISTAS DE TGR5 EN LA MICROGLIA. PARA ELLO, LA COMPAÑIA INTERCEPT PHARMA (EEUU) NOS FACILITARA UN NUEVO AGONISTA DE TGR5 MAS ESPECIFICO, INT777, QUE COMPARAREMOS CON LIGANDOS NATURALES. 2) INVESTIGAREMOS LA HIPOTESIS DE QUE LA ACTIVACION DE TGR5 APOYE LA SUPERVIVENCIA DE NEURONAS Y LA REGENERACION AXONAL. 3) UTILIZAREMOS LA ACTIVACION DEL RECEPTOR TGR5 DE ACIDOS BILIARES COMO AGENTE ANTI-INFLAMATORIO Y CITOPROTECTOR EN UN MODELO PRECLINICO POR CONTUSION DE LA MEDULA ESPINAL DE RATAS. 4) COOPERAMOS CON LA COMPAÑIA NEUROPLAST BV (PAISES BAJOS). NEUROPLAST HA DESARROLLADO UN PROCEDIMIENTO DE PURIFICACION DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES DE LA MEDULA OSEA HUMANA PARA SU APLICACION EN EL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL. ESTUDIAREMOS, COMO LA SEÑALIZACION DE TGR5 INFLUYE SOBRE LA SUPERVIVENCIA, PROLIFERACION Y DIFERENCIACION DE LAS CELUAS MADRE. 5) SEGUN LOS RESULTADOS (1-4) COMBINAREMOS EL TRATAMIENTO FARMACOLOGICO VIA TGR5 CON LA INYECCION INTRATECAL DE CELULAS MADRE MESENQUIMALES TRAS LA LESION MEDULAR EN RATAS. DETERMINAREMOS LA APORTACION DE CADA UNA DE LOS MECANISMOS MOLECULARES DE TRG5 EN LOS EFECTOS ANTI-INFLAMATORIOS Y PROREGENERATIVOS DE LAS CELULAS MADRES. SE CUANTIFICARA EL EXITO TERAPEUTICO A NIVEL MOLECULAR, INUNOHISTOQUIMICO, CON RESONANCIA MAGNETICA DE ANIMALES (TRACTOGRAFIA) Y CON ENSAYOS DE COMPORTAMIENTO. (Spanish)
0 references
IN THE PAST, EXPERIMENTAL TREATMENTS FOR SPINAL CORD INJURY (SCI) WERE SINGLE APPROACH STRATEGIES, BASED EITHER ON PHARMACOLOGY, BIOMATERIAL SCAFFOLDS OR, RECENTLY, THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. ALTHOUGH MOST PUBLICATIONS REPORT IMPROVEMENTS OF FUNCTIONAL RECOVERY, THEY HAVE NOT YIELDED SUCCESSFUL CLINICAL STUDIES. THE NEED FOR A COMBINATORIAL APPROACH IS NOW GENERALLY ACKNOWLEDGED. ONE OF THE MOST SUCCESSFUL STRATEGIES CONSISTS IN THE IMPLANTATION OF STEM CELLS, WHICH INDUCE ENDOGENOUS REPAIR PROCESSES. AS A GENERAL RULE, HOWEVER, LONG TERM SURVIVAL AND INTEGRATION OF THE IMPLANTED CELLS DOES NOT OCCUR. THE PRESENT PROJECT ADDRESSES THIS PROBLEM BY INDUCING A MICROGLIAL PHENOTYPE THAT CREATES A PRO-REGENERATIVE ENVIRONMENT FOR THE IMPLANTATION OF STEM CELLS. FOR THIS WE INVESTIGATE A NEW TARGET IN THE CNS, THE BILE ACID RECEPTOR TGR5. THE PROJECT HAS FIVE MAJOR OBJECTIVES: 1) FOLLOWING THE DISCOVERY OF THE ANTI-INFLAMMATORY POTENTIAL OF THE BILE ACID RECEPTOR TGR5, WE WILL NOW UNRAVEL THE MOLECULAR MECHANISMS OF THIS PATHWAY IN MICROGLIA. FOR THIS PURPOSE, THE COMPANY INTERCEPT PHARMA (USA) PROVIDES US WITH A NEW, SPECIFIC AGONIST OF TGR5: INT777, WHICH WE COMPARE WITH NATURAL TGR5 LIGANDS. 2) BASED ON NEUROTROPHIC EFFECT OF BILE ACIDS, THE SIGNALING MECHANISMS OF TGR5 IN NEURONS WILL BE STUDIED. WE WILL TEST THE HYPOTHESIS THAT TGR5 ACTIVATION PROMOTES AXONAL REGENERATION. 3) IN AN ANIMAL MODEL OF SCI, WE WILL INVESTIGATE CELLULAR EFFECTS AND THE THERAPEUTIC VALUE OF PARMACOLOGICAL TGR5-ACTIVATION FOCUING ON THE INFLAMMATORY RESPONSE, NEURAL REGENERATION AND FUNCTIONAL OUTCOME (MOTOR RECOVERY). 4) OUR COOPERATION PARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NETHERLANDS) HAS DEVELOPED A FAST AND EFFICIENT METHOD TO PURIFY HUMAN MESENCHYMAL STEM CELLS (HMSC) FOR THE TREATMENT OF SCI. WE WILL INVESTIGATE THE INFLUENCE OF TGR5 SIGNALING ON SURVIVAL, PROLIFERATION AND DIFFERENTIATION OF THESE CELLS. 5) ACCORDING TO THE RESULTS (OBTAINED IN 1-4) THE MOST SUITABLE PHARMACOLOGICAL ACTIVATION OF TGR5 WILL BE COMBINED WITH INTRATHECAL INJECTION OF HMSC IN THE RAT SPINAL CORD CONTUSION MODEL. THE THERAPEUTIC OUTCOME WILL BE MONITORED WITH QUANTITATIVE RT-PCR, IMMUNE HISTOCHEMISTRY, DIFFUSION TENSOR IMAGING AND BEHAVIORAL ASSAYS OF FUNCTIONAL RECOVERY. (English)
0.7470948995220674
0 references
DANS LE PASSÉ, LES TRAITEMENTS DES LÉSIONS DE LA MOELLE ÉPINIÈRE CONSISTAIENT EN DES STRATÉGIES UNIDIRECTIONNELLES BASÉES SUR LA PHARMACOLOGIE, LES BIOMATÉRIAUX OU LES IMPLANTS DE CELLULES SOUCHES. BIEN QUE PRESQUE TOUTES LES PUBLICATIONS MONTRENT UNE AMÉLIORATION DE LA RÉCUPÉRATION FONCTIONNELLE DES ANIMAUX, LES ESSAIS CLINIQUES MENÉS AVEC CES TRAITEMENTS ONT MONTRÉ PEU D’AVANTAGES POUR LES PATIENTS. L’UNE DES STRATÉGIES LES PLUS PROMETTEUSES EST L’IMPLANTATION DE CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES, QUI AGISSENT SUR LES PROCESSUS DÉGÉNÉRATIFS TISSULAIRES. CEPENDANT, LES ÉTUDES RÉALISÉES NE MONTRENT PAS DE RÉSULTATS DE SURVIE OU D’INTÉGRATION DE CELLULES IMPLANTÉES À LONG TERME. DANS CE PROJET, NOUS ABORDERONS CE PROBLÈME. NOUS INDUIRONS UN MICROENVIRONNEMENT ANTI-INFLAMMATOIRE ET PROREGENERATIF, CRÉANT AINSI UNE NICHE QUI FAVORISE LA SURVIE DES CELLULES MÈRES. LE PROGRAMME DE TRAVAIL A CINQ OBJECTIFS: 1) SELON LES RÉSULTATS DE NOTRE GROUPE, TGR5 EST UNE NOUVELLE DIANA QUI PROMEUT UN PHÉNOTYPE DE MICROGLIE ANTI-INFLAMATAIRE ET PROREGENERATIVE. NOUS ÉTUDIERONS LES VOIES DE SIGNALISATION ACTIVÉES PAR LES AGONISTES TGR5 DANS LA MICROGLIE. POUR CE FAIRE, LA SOCIÉTÉ INTERCEPTER PHARMA (USA) NOUS FOURNIRA UN NOUVEL AGONISTE TGR5 PLUS SPÉCIFIQUE, INT777, QUE NOUS COMPARERONS AVEC LES LIGANDS NATURELS. 2) NOUS ÉTUDIERONS L’HYPOTHÈSE SELON LAQUELLE L’ACTIVATION DU TGR5 FAVORISE LA SURVIE DES NEURONES ET LA RÉGÉNÉRATION AXONALE. 3) NOUS UTILISERONS L’ACTIVATION DU RÉCEPTEUR TGR5 DES ACIDES BILIAIRES COMME AGENT ANTI-INFLAMMATOIRE ET CYTOPROTECTEUR DANS UN MODÈLE PRÉCLINIQUE PAR CONTUSION DE LA MOELLE ÉPINIÈRE DES RATS. 4) NOUS COOPÉRONS AVEC LA SOCIÉTÉ NEUROPLAST BV (PAYS-BAS). NEUROPLAST A DÉVELOPPÉ UN PROCESSUS DE PURIFICATION DES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES DE LA MOELLE OSSEUSE HUMAINE POUR APPLICATION DANS LE SYSTÈME NERVEUX CENTRAL. NOUS ÉTUDIERONS, CAR LA SIGNALISATION DE TGR5 INFLUENCE LA SURVIE, LA PROLIFÉRATION ET LA DIFFÉRENCIATION DU CELUAS MÈRE. 5) SELON LES RÉSULTATS (1-4) NOUS ALLONS COMBINER LE TRAITEMENT PHARMACOLOGIQUE VIA TGR5 AVEC L’INJECTION INTRATHÉCALE DE CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES APRÈS LÉSION DE LA COLONNE VERTÉBRALE CHEZ LE RAT. NOUS ALLONS DÉTERMINER LA CONTRIBUTION DE CHACUN DES MÉCANISMES MOLÉCULAIRES DE TRG5 DANS LES EFFETS ANTI-INFLAMMATOIRES ET PROREGENERATIVES DES CELLULES MÈRES. LE SUCCÈS THÉRAPEUTIQUE AU NIVEAU MOLÉCULAIRE, INUNOHISTOQUIMICO, AVEC RÉSONANCE MAGNÉTIQUE DES ANIMAUX (TRACTOGRAPHIE) ET TESTS DE COMPORTEMENT SERA QUANTIFIÉ. (French)
5 December 2021
0 references
IN DER VERGANGENHEIT BESTAND DIE BEHANDLUNG VON RÜCKENMARKSLÄSIONEN AUS UNIDIREKTIONALEN STRATEGIEN, DIE AUF PHARMAKOLOGIE, BIOMATERIALIEN ODER STAMMZELLIMPLANTATEN BASIEREN. OBWOHL FAST ALLE PUBLIKATIONEN EINE VERBESSERUNG DER FUNKTIONELLEN GENESUNG VON TIEREN ZEIGEN, HABEN KLINISCHE STUDIEN MIT DIESEN BEHANDLUNGEN FÜR DIE PATIENTEN WENIG NUTZEN GEZEIGT. EINE DER VIELVERSPRECHENDSTEN STRATEGIEN IST DIE IMPLANTATION VON MESENCHYMALEN STAMMZELLEN, DIE ÜBER GEWEBEDEGENERATIVE PROZESSE HANDELN. DIE DURCHGEFÜHRTEN STUDIEN ZEIGEN JEDOCH KEINE ERGEBNISSE DES ÜBERLEBENS ODER DER INTEGRATION LANGFRISTIGER IMPLANTIERTER ZELLEN. IN DIESEM PROJEKT WERDEN WIR DIESES PROBLEM ANGEHEN. WIR WERDEN EINE ENTZÜNDUNGSHEMMENDE UND PROREGENERATIVE MIKROUMGEBUNG INDUZIEREN UND SO EINE NISCHE SCHAFFEN, DIE DAS ÜBERLEBEN DER MUTTERZELLEN BEGÜNSTIGT. DAS ARBEITSPROGRAMM VERFOLGT FÜNF ZIELE: 1) NACH DEN ERGEBNISSEN UNSERER GRUPPE, TGR5 IST EINE NEUE DIANA, DIE EINEN PHÄNOTYP VON ANTI-INFLAMATARY UND PROREGENERATIVE MIKROGLIA FÖRDERT. WIR WERDEN SIGNALWEGE UNTERSUCHEN, DIE VON TGR5-AGONISTEN IN DER MIKROGLIA AKTIVIERT WERDEN. DAZU WIRD UNS DAS UNTERNEHMEN PHARMA (USA) MIT EINEM NEUEN, SPEZIFISCHEREN TGR5-AGONISTEN INT777 VERSORGEN, DEN WIR MIT NATÜRLICHEN LIGANDEN VERGLEICHEN WERDEN. 2) WIR WERDEN DIE HYPOTHESE UNTERSUCHEN, DASS DIE AKTIVIERUNG VON TGR5 DAS ÜBERLEBEN VON NEURONEN UND DIE AXONREGENERATION UNTERSTÜTZT. 3) WIR WERDEN DIE AKTIVIERUNG DES TGR5-REZEPTORS VON GALLENSÄUREN ALS ENTZÜNDUNGSHEMMENDES UND ZYTOPROTEKTIVES MITTEL IN EINEM PRÄKLINISCHEN MODELL DURCH KONTUSION DES RÜCKENMARKS VON RATTEN VERWENDEN. 4) ARBEITEN WIR MIT DER FIRMA NEUROPLAST BV (NIEDERLANDE) ZUSAMMEN. NEUROPLAST HAT EINEN PROZESS DER REINIGUNG MESENCHYMALER STAMMZELLEN DES MENSCHLICHEN KNOCHENMARKS ZUR ANWENDUNG IM ZENTRALEN NERVENSYSTEM ENTWICKELT. WIR WERDEN UNTERSUCHEN, DA DIE BESCHILDERUNG VON TGR5 DAS ÜBERLEBEN, DIE PROLIFERATION UND DIE DIFFERENZIERUNG DER MUTTER CELUAS BEEINFLUSST. 5) ENTSPRECHEND DEN ERGEBNISSEN (1-4) KOMBINIEREN WIR DIE PHARMAKOLOGISCHE BEHANDLUNG ÜBER TGR5 MIT INTRATHEKALER INJEKTION MESENCHYMALER STAMMZELLEN NACH WIRBELSÄULENVERLETZUNG BEI RATTEN. WIR BESTIMMEN DEN BEITRAG DER EINZELNEN MOLEKULAREN MECHANISMEN VON TRG5 IN DEN ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN UND PROREGENERATIVEN WIRKUNGEN DER MUTTERZELLEN. DER THERAPEUTISCHE ERFOLG AUF MOLEKULARER EBENE, INUNOHISTOQUIMICO, MIT MAGNETRESONANZ VON TIEREN (TRAKTOGRAPHIE) UND VERHALTENSTESTS WIRD QUANTIFIZIERT. (German)
9 December 2021
0 references
IN HET VERLEDEN BESTONDEN DE BEHANDELINGEN VOOR RUGGENMERGLETSELS UIT UNIDIRECTIONELE STRATEGIEËN OP BASIS VAN FARMACOLOGIE, BIOMATERIALEN OF STAMCELIMPLANTATEN. HOEWEL BIJNA ALLE PUBLICATIES EEN VERBETERING IN HET FUNCTIONELE HERSTEL VAN DIEREN LATEN ZIEN, HEBBEN KLINISCHE STUDIES MET DEZE BEHANDELINGEN WEINIG VOORDEEL OPGELEVERD VOOR PATIËNTEN. EEN VAN DE MEEST VEELBELOVENDE STRATEGIEËN IS DE IMPLANTATIE VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN, DIE INWERKEN OP WEEFSELDEGENERATIEVE PROCESSEN. DE UITGEVOERDE STUDIES TONEN ECHTER GEEN RESULTATEN VAN OVERLEVING OF INTEGRATIE VAN GEÏMPLANTEERDE CELLEN OP LANGE TERMIJN. IN DIT PROJECT ZULLEN WE DIT PROBLEEM AANPAKKEN. WE ZULLEN EEN ONTSTEKINGSREMMENDE EN PROREGENERATIVE MICRO-OMGEVING INDUCEREN, WAARDOOR EEN NICHE WORDT GECREËERD DIE HET VOORTBESTAAN VAN DE MOEDERCELLEN BEVORDERT. HET WERKPROGRAMMA HEEFT VIJF DOELSTELLINGEN: 1) VOLGENS DE RESULTATEN VAN ONZE GROEP IS TGR5 EEN NIEUWE DIANA DIE EEN FENOTYPE VAN ANTI-INFLAMATARY EN PROREGENERATIVE MICROGLIA BEVORDERT. WE BESTUDEREN SIGNAALROUTES GEACTIVEERD DOOR TGR5 AGONISTEN IN DE MICROGLIA. OM DIT TE DOEN, ZAL HET BEDRIJF PHARMA (USA) ONS VOORZIEN VAN EEN NIEUWE MEER SPECIFIEKE TGR5 AGONIST, INT777, DIE WE ZULLEN VERGELIJKEN MET NATUURLIJKE LIGANDEN. 2) WE ZULLEN DE HYPOTHESE ONDERZOEKEN DAT ACTIVERING VAN TGR5 NEURONEN OVERLEVING EN AXONALE REGENERATIE ONDERSTEUNT. 3) WIJ ZULLEN DE ACTIVERING VAN DE TGR5 RECEPTOR VAN GALZUREN ALS ANTI-INFLAMMATOIRE EN CYTOPROTECTIVE AGENT IN EEN PREKLINISCH MODEL GEBRUIKEN DOOR KNEUZING VAN HET RUGGENMERG VAN RATTEN. 4) WIJ WERKEN SAMEN MET HET BEDRIJF NEUROPLAST BV (NEDERLAND). NEUROPLAST HEEFT EEN PROCES VAN ZUIVERING VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN VAN HET MENSELIJK BEENMERG ONTWIKKELD VOOR TOEPASSING IN HET CENTRALE ZENUWSTELSEL. WE ZULLEN BESTUDEREN, AANGEZIEN DE BEWEGWIJZERING VAN TGR5 VAN INVLOED IS OP DE OVERLEVING, PROLIFERATIE EN DIFFERENTIATIE VAN DE MOEDER CELUAS. 5) VOLGENS DE RESULTATEN (1-4) ZULLEN WIJ DE FARMACOLOGISCHE BEHANDELING VIA TGR5 COMBINEREN MET INTRATHECALE INJECTIE VAN MESENCHYMALE STAMCELLEN NA RUGGENMERGLETSEL BIJ RATTEN. WE ZULLEN DE BIJDRAGE VAN ELK VAN DE MOLECULAIRE MECHANISMEN VAN TRG5 IN DE ANTI-INFLAMMATOIRE EN PROREGENERATIVE EFFECTEN VAN DE MOEDERCELLEN BEPALEN. HET THERAPEUTISCH SUCCES OP MOLECULAIR NIVEAU, INUNOHISTOQUIMICO, MET MAGNETISCHE RESONANTIE VAN DIEREN (TRACTOGRAFIE) EN GEDRAGSTESTS ZAL WORDEN GEKWANTIFICEERD. (Dutch)
17 December 2021
0 references
IN PASSATO, I TRATTAMENTI PER LE LESIONI DEL MIDOLLO SPINALE CONSISTEVANO IN STRATEGIE UNIDIREZIONALI BASATE SU FARMACOLOGIA, BIOMATERIALI O IMPIANTI CELLULARI STAMINALI. ANCHE SE QUASI TUTTE LE PUBBLICAZIONI MOSTRANO UN MIGLIORAMENTO NEL RECUPERO FUNZIONALE DEGLI ANIMALI, GLI STUDI CLINICI CON QUESTI TRATTAMENTI HANNO MOSTRATO SCARSO BENEFICIO PER I PAZIENTI. UNA DELLE STRATEGIE PIÙ PROMETTENTI È L'IMPIANTO DI CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI, CHE AGISCONO SUI PROCESSI DEGENERATIVI DEI TESSUTI. TUTTAVIA, GLI STUDI CONDOTTI NON MOSTRANO RISULTATI DI SOPRAVVIVENZA O INTEGRAZIONE DI CELLULE IMPIANTATE A LUNGO TERMINE. IN QUESTO PROGETTO AFFRONTEREMO QUESTO PROBLEMA. INDURREMO UN MICROAMBIENTE ANTINFIAMMATORIO E PROREGENERATIVA, CREANDO COSÌ UNA NICCHIA CHE FAVORISCE LA SOPRAVVIVENZA DELLE CELLULE MADRI. IL PROGRAMMA DI LAVORO PERSEGUE CINQUE OBIETTIVI: 1) SECONDO I RISULTATI DEL NOSTRO GRUPPO, TGR5 È UNA NUOVA DIANA CHE PROMUOVE UN FENOTIPO DI MICROGLIA ANTI-INFLAMATARIA E PROREGENERATIVA. STUDIEREMO I PERCORSI DI SEGNALAZIONE ATTIVATI DAGLI AGONISTI TGR5 NELLA MICROGLIA. PER FARE QUESTO, L'AZIENDA INTERCETTA PHARMA (USA) CI FORNIRÀ UN NUOVO AGONISTA TGR5 PIÙ SPECIFICO, INT777, CHE CONFRONTIAMO CON I LEGANTI NATURALI. 2) INDAGHEREMO L'IPOTESI CHE L'ATTIVAZIONE DEL TGR5 SOSTENGA LA SOPRAVVIVENZA DEI NEURONI E LA RIGENERAZIONE ASSONALE. 3) USEREMO L'ATTIVAZIONE DEL RECETTORE TGR5 DEGLI ACIDI BILIARI COME AGENTE ANTINFIAMMATORIO E CITOPROTETTIVO IN UN MODELLO PRECLINICO MEDIANTE CONTUSIONE DEL MIDOLLO SPINALE DEI RATTI. 4) COLLABORIAMO CON LA SOCIETÀ NEUROPLAST BV (PAESI BASSI). NEUROPLAST HA SVILUPPATO UN PROCESSO DI PURIFICAZIONE DELLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI DEL MIDOLLO OSSEO UMANO PER L'APPLICAZIONE NEL SISTEMA NERVOSO CENTRALE. STUDIEREMO, POICHÉ LA SEGNALETICA DEL TGR5 INFLUENZA LA SOPRAVVIVENZA, LA PROLIFERAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE DELLA MADRE CELUAS. 5) IN BASE AI RISULTATI (1-4) COMBINAREMO IL TRATTAMENTO FARMACOLOGICO TRAMITE TGR5 CON INIEZIONE INTRATECALE DI CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI DOPO LESIONE SPINALE NEI RATTI. DETERMINEREMO IL CONTRIBUTO DI CIASCUNO DEI MECCANISMI MOLECOLARI DEL TRG5 NEGLI EFFETTI ANTINFIAMMATORI E PROREGENERATIVE DELLE CELLULE MADRI. IL SUCCESSO TERAPEUTICO A LIVELLO MOLECOLARE, INUNOHISTOQUIMICO, CON RISONANZA MAGNETICA DEGLI ANIMALI (TRATTOGRAFIA) E TEST DI COMPORTAMENTO SARANNO QUANTIFICATI. (Italian)
16 January 2022
0 references
VAREM OLID SELJAAJU VIGASTUSE EKSPERIMENTAALSED RAVIMEETODID ÜHE LÄHENEMISVIISI STRATEEGIAD, MIS PÕHINESID KAS FARMAKOLOOGIAL, BIOMATERJALIDE TELLINGUTEL VÕI HILJUTI TÜVIRAKKUDE IMPLANTEERIMISEL. KUIGI ENAMIK VÄLJAANDEID ON TEATANUD FUNKTSIONAALSE TAASTUMISE PARANEMISEST, EI OLE NEED ANDNUD EDUKAID KLIINILISI UURINGUID. VAJADUS KOMBINATORISEERIVA LÄHENEMISVIISI JÄRELE ON NÜÜDSEKS ÜLDTUNNUSTATUD. ÜKS EDUKAMAID STRATEEGIAID ON TÜVIRAKKUDE IMPLANTEERIMINE, MIS INDUTSEERIB ENDOGEENSEID PARANDUSPROTSESSE. ÜLDREEGLINA EI TOIMU SIISKI SIIRDATUD RAKKUDE PIKAAJALIST ELLUJÄÄMIST JA INTEGREERIMIST. KÄESOLEVAS PROJEKTIS KÄSITLETAKSE SEDA PROBLEEMI MIKROGLIAALSE FENOTÜÜBI LOOMISEGA, MIS LOOB TÜVIRAKKUDE IMPLANTEERIMISEKS REGENERATIIVSE KESKKONNA. SELLEKS UURIME UUT SIHTMÄRKI KESKNÄRVISÜSTEEMIS, SAPPHAPPE RETSEPTOR TGR5. PROJEKTIL ON VIIS PEAMIST EESMÄRKI: 1) PÄRAST AVASTAMIST PÕLETIKUVASTASE POTENTSIAALI SAPPHAPETE RETSEPTOR TGR5, ME NÜÜD LAHTI MOLEKULAARMEHHANISMID SELLE RADA MIKROGLIA. SELLEKS ANNAB ETTEVÕTE PHARMA (USA) KINNIPEETUD RAVIMILE TGR5 UUE SPETSIIFILISE AGONISTI: INT777, MIDA ME VÕRDLEME LOODUSLIKE TGR5 LIGANDITEGA. 2) PÕHINEB SAPPHAPETE NEUROTROOFSEL TOIMEL, UURITAKSE TGR5 SIGNAALMEHHANISME NEURONITES. TESTIME HÜPOTEESI, ET TGR5 AKTIVEERIMINE SOODUSTAB AKSONAALSET REGENEREERIMIST. 3) SCI LOOMMUDELIS UURIME RAKULISI TOIMEID JA PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVATSIOONI TERAPEUTILIST VÄÄRTUST PÕLETIKUREAKTSIOONILE, NÄRVISÜSTEEMI REGENEREERIMISELE JA FUNKTSIONAALSELE TULEMUSELE (MOOTORI TAASTUMINE). 4) MEIE KOOSTÖÖPARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, MADALMAAD) ON VÄLJA TÖÖTANUD KIIRE JA TÕHUSA MEETODI INIMESE MESENHÜÜMI TÜVIRAKKUDE PUHASTAMISEKS ÜHENDUSE TÄHTSUSEGA ALA RAVIKS. UURIME TGR5 SIGNAALIDE MÕJU NENDE RAKKUDE ELLUJÄÄMISELE, LEVIKULE JA DIFERENTSEERIMISELE. 5) VASTAVALT TULEMUSTELE (SAADUD 1–4) KOMBINEERITAKSE TGR5 KÕIGE SOBIVAMA FARMAKOLOOGILISE AKTIVEERIMISEGA HMSC INTRATEKAALSE SÜSTIMISEGA ROTI SELJAAJU INFEKTSIOONMUDELISSE. RAVITULEMUST JÄLGITAKSE KVANTITATIIVSE RT-PCRI, IMMUUN HISTOKEEMIA, DIFUSIOONI TENSORI PILDISTAMISE JA FUNKTSIONAALSE TAASTUMISE KÄITUMISANALÜÜSIDE ABIL. (Estonian)
4 August 2022
0 references
ANKSČIAU EKSPERIMENTINIAI STUBURO SMEGENŲ PAŽEIDIMO GYDYMO METODAI BUVO VIENO METODO STRATEGIJOS, PAGRĮSTOS FARMAKOLOGIJA, BIOMEDŽIAGŲ PASTOLIAIS ARBA NESENIAI – KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ IMPLANTAVIMU. NORS DAUGUMOJE PUBLIKACIJŲ PRANEŠAMA APIE FUNKCINIO ATSIGAVIMO PAGERĖJIMĄ, JIE NEBUVO SĖKMINGI KLINIKINIAI TYRIMAI. DABAR VISUOTINAI PRIPAŽĮSTAMA, KAD REIKALINGAS KOMBINUOTASIS METODAS. VIENA IŠ SĖKMINGIAUSIŲ STRATEGIJŲ YRA KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ IMPLANTAVIMAS, KURIS SUKELIA ENDOGENINIUS REMONTO PROCESUS. TAČIAU PAPRASTAI ILGALAIKIS IMPLANTUOTŲ LĄSTELIŲ IŠLIKIMAS IR INTEGRACIJA NEĮVYKSTA. ŠIUO PROJEKTU ŠI PROBLEMA SPRENDŽIAMA SKATINANT MIKROGLIALINĮ FENOTIPĄ, KURIS SUKURIA PROREGENERACINĘ APLINKĄ KAMIENINĖMS LĄSTELĖMS IMPLANTUOTI. DĖL TO MES TIRIAME NAUJĄ TIKSLĄ CNS, TULŽIES RŪGŠTIES RECEPTORIŲ TGR5. ŠIUO PROJEKTU SIEKIAMA PENKIŲ PAGRINDINIŲ TIKSLŲ: 1) ATRADUS TULŽIES RŪGŠTIES RECEPTORIAUS TGR5 PRIEŠUŽDEGIMINĮ POTENCIALĄ, DABAR MES ATSKLEISIME ŠIO KELIO MOLEKULINIUS MECHANIZMUS MIKROGLIJOJE. ŠIUO TIKSLU BENDROVĖ PERIMA PHARMA (JAV) SUTEIKIA MUMS NAUJĄ, SPECIFINĮ TGR5 AGONISTĄ: INT777, KURĮ MES PALYGINAME SU NATŪRALIAIS TGR5 LIGANDAIS. 2) REMIANTIS TULŽIES RŪGŠČIŲ NEUROTROFINIU POVEIKIU, BUS TIRIAMAS TGR5 SIGNALIZAVIMO MECHANIZMAS NEURONUOSE. MES IŠBANDYSIME HIPOTEZĘ, KAD TGR5 AKTYVAVIMAS SKATINA AKSONŲ REGENERACIJĄ. 3) GYVŪNŲ BST MODELYJE MES TIRSIME LĄSTELIŲ POVEIKĮ IR TERAPINĘ PARMACOLOGICAL TGR5 AKTYVINIMO VERTĘ DĖL UŽDEGIMINIO ATSAKO, NERVŲ REGENERACIJOS IR FUNKCINIO REZULTATO (MOTORINIS ATSIGAVIMAS). 4) MŪSŲ BENDRADARBIAVIMO PARTNERIS NEUROPLAST BV (MASTRICHTAS, NYDERLANDAI) SUKŪRĖ GREITĄ IR VEIKSMINGĄ METODĄ ŽMOGAUS MEZENCHIMINĖMS KAMIENINĖMS LĄSTELĖMS (HMSC) VALYTI BST GYDYMUI. MES TIRSIME TGR5 SIGNALIZAVIMO ĮTAKĄ ŠIŲ LĄSTELIŲ IŠLIKIMUI, PROLIFERACIJAI IR DIFERENCIJAVIMUI. 5) PAGAL REZULTATUS (GAUTUS 1–4) TINKAMIAUSIAS FARMAKOLOGINIS TGR5 AKTYVAVIMAS BUS DERINAMAS SU INTRATEKALIAIS HMSC INJEKCIJA ŽIURKIŲ STUBURO SMEGENŲ SUMUŠIMO MODELYJE. TERAPINIS REZULTATAS BUS STEBIMAS KIEKYBINE AT-PGR, IMUNINE HISTOCHEMIJA, DIFUZIJOS TEMPIMO VAIZDAVIMU IR FUNKCINIO ATSIGAVIMO ELGSENOS TYRIMAIS. (Lithuanian)
4 August 2022
0 references
U PROŠLOSTI SU EKSPERIMENTALNI TRETMANI ZA OZLJEDE LEĐNE MOŽDINE (SCI) BILI JEDNOSTRANE STRATEGIJE, TEMELJENE NA FARMAKOLOGIJI, BIOMATERIJALNIM SKELAMA ILI, NEDAVNO, IMPLANTACIJI MATIČNIH STANICA. IAKO VEĆINA PUBLIKACIJA IZVJEŠĆUJE O POBOLJŠANJIMA FUNKCIONALNOG OPORAVKA, NISU REZULTIRALE USPJEŠNIM KLINIČKIM STUDIJAMA. POTREBA ZA KOMBINATORNIM PRISTUPOM SADA SE OPĆENITO PRIZNAJE. JEDNA OD NAJUSPJEŠNIJIH STRATEGIJA SASTOJI SE U IMPLANTACIJI MATIČNIH STANICA, KOJE INDUCIRAJU ENDOGENE PROCESE POPRAVKA. MEĐUTIM, KAO OPĆE PRAVILO, NE DOLAZI DO DUGOROČNOG PREŽIVLJAVANJA I INTEGRACIJE IMPLANTIRANIH STANICA. SADAŠNJI PROJEKT RJEŠAVA TAJ PROBLEM INDUCIRANJEM MIKROGLIALNOG FENOTIPA KOJI STVARA PRO-REGENERATIVNO OKRUŽENJE ZA IMPLANTACIJU MATIČNIH STANICA. ZA TO ISTRAŽUJEMO NOVU METU U SŽS-U, RECEPTOR ŽUČNE KISELINE TGR5. PROJEKT IMA PET GLAVNIH CILJEVA: 1) NAKON OTKRIĆA PROTUUPALNOG POTENCIJALA RECEPTORA ŽUČNE KISELINE TGR5, SADA ĆEMO RAZOTKRITI MOLEKULARNE MEHANIZME OVOG PUTA U MIKROGLIJI. U TU SVRHU TVRTKA PRESRESTI PHARMA (SAD) PRUŽA NAM NOVI, SPECIFIČNI AGONIST TGR5: INT777, KOJI SMO USPOREDILI S PRIRODNIM TGR5 LIGANDI. 2) NA TEMELJU NEUROTROFIČNOG UČINKA ŽUČNIH KISELINA, ISPITAT ĆE SE SIGNALNI MEHANIZMI TGR5 U NEURONIMA. TESTIRAT ĆEMO HIPOTEZU DA AKTIVACIJA TGR5 POTIČE AKSONALNU REGENERACIJU. 3) U ŽIVOTINJSKOM MODELU SCI, ISTRAŽIT ĆEMO STANIČNE UČINKE I TERAPIJSKU VRIJEDNOST PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVACIJE USMJERAVANJA NA UPALNI ODGOVOR, NEURALNU REGENERACIJU I FUNKCIONALNI ISHOD (OPERACIJA MOTORA). 4) NAŠ PARTNER ZA SURADNJU NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NIZOZEMSKA) RAZVIO JE BRZU I UČINKOVITU METODU PROČIŠĆAVANJA LJUDSKIH MESENHIMALNIH MATIČNIH STANICA (HMSC) ZA LIJEČENJE SCI. ISTRAŽIT ĆEMO UTJECAJ SIGNALA TGR5 NA PREŽIVLJAVANJE, PROLIFERACIJU I DIFERENCIJACIJU TIH STANICA. 5) PREMA REZULTATIMA (DOBIVENIM U 1 – 4) NAJPRIKLADNIJA FARMAKOLOŠKA AKTIVACIJA TGR5 ĆE SE KOMBINIRATI S INTRATEKALNOM INJEKCIJOM HMSC-A U MODELU KONTUZIJE LEĐNE MOŽDINE ŠTAKORA. TERAPIJSKI ISHOD ĆE SE PRATITI S KVANTITATIVNIM RT-PCR, IMUNOLOŠKI HISTOKEMIJA, DIFUZIJE TENSOR SLIKE I PONAŠANJA TESTOVE FUNKCIONALNOG OPORAVKA. (Croatian)
4 August 2022
0 references
ΣΤΟ ΠΑΡΕΛΘΌΝ, ΟΙ ΠΕΙΡΑΜΑΤΙΚΈΣ ΘΕΡΑΠΕΊΕΣ ΓΙΑ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΌ ΤΟΥ ΝΩΤΙΑΊΟΥ ΜΥΕΛΟΎ (ΤΚΣ) ΉΤΑΝ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΜΊΑΣ ΠΡΟΣΈΓΓΙΣΗΣ, ΒΑΣΙΣΜΈΝΕΣ ΕΊΤΕ ΣΤΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΊΑ, ΣΤΑ ΒΙΟΫΛΙΚΆ ΙΚΡΙΏΜΑΤΑ ΕΊΤΕ, ΠΡΌΣΦΑΤΑ, ΣΤΗΝ ΕΜΦΎΤΕΥΣΗ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΑΝ ΚΑΙ ΟΙ ΠΕΡΙΣΣΌΤΕΡΕΣ ΔΗΜΟΣΙΕΎΣΕΙΣ ΑΝΑΦΈΡΟΥΝ ΒΕΛΤΙΏΣΕΙΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉΣ ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗΣ, ΔΕΝ ΈΧΟΥΝ ΑΠΟΦΈΡΕΙ ΕΠΙΤΥΧΕΊΣ ΚΛΙΝΙΚΈΣ ΜΕΛΈΤΕΣ. Η ΑΝΆΓΚΗ ΓΙΑ ΣΥΝΔΥΑΣΤΙΚΉ ΠΡΟΣΈΓΓΙΣΗ ΑΝΑΓΝΩΡΊΖΕΤΑΙ ΠΛΈΟΝ ΓΕΝΙΚΆ. ΜΊΑ ΑΠΌ ΤΙΣ ΠΙΟ ΕΠΙΤΥΧΗΜΈΝΕΣ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΣΥΝΊΣΤΑΤΑΙ ΣΤΗΝ ΕΜΦΎΤΕΥΣΗ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΕΝΔΟΓΕΝΕΊΣ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΕΣ ΕΠΙΣΚΕΥΉΣ. ΚΑΤΆ ΓΕΝΙΚΌ ΚΑΝΌΝΑ, ΩΣΤΌΣΟ, ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΕΙ ΜΑΚΡΟΠΡΌΘΕΣΜΗ ΕΠΙΒΊΩΣΗ ΚΑΙ ΕΝΣΩΜΆΤΩΣΗ ΤΩΝ ΕΜΦΥΤΕΥΜΈΝΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΤΟ ΠΑΡΌΝ ΈΡΓΟ ΑΝΤΙΜΕΤΩΠΊΖΕΙ ΑΥΤΌ ΤΟ ΠΡΌΒΛΗΜΑ ΜΕ ΤΗΝ ΠΡΌΚΛΗΣΗ ΕΝΌΣ ΜΙΚΡΟΓΥΑΛΙΚΟΎ ΦΑΙΝΌΤΥΠΟΥ ΠΟΥ ΔΗΜΙΟΥΡΓΕΊ ΈΝΑ ΠΕΡΙΒΆΛΛΟΝ ΠΟΥ ΕΝΙΣΧΎΕΙ ΤΗΝ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΓΙΑ ΤΗΝ ΕΜΦΎΤΕΥΣΗ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΓΙΑ ΑΥΤΌ ΕΡΕΥΝΟΎΜΕ ΈΝΑΝ ΝΈΟ ΣΤΌΧΟ ΣΤΟ CNS, ΤΟΝ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΧΟΛΙΚΟΎ ΟΞΈΟΣ TGR5. ΤΟ ΈΡΓΟ ΈΧΕΙ ΠΈΝΤΕ ΒΑΣΙΚΟΎΣ ΣΤΌΧΟΥΣ: 1) ΜΕΤΆ ΤΗΝ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΤΟΥ ΑΝΤΙΦΛΕΓΜΟΝΏΔΟΥΣ ΔΥΝΑΜΙΚΟΎ ΤΟΥ ΥΠΟΔΟΧΈΑ ΧΟΛΙΚΟΎ ΟΞΈΟΣ TGR5, ΘΑ ΑΠΟΚΑΛΎΨΟΥΜΕ ΤΏΡΑ ΤΟΥΣ ΜΟΡΙΑΚΟΎΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΑΥΤΉΣ ΤΗΣ ΟΔΟΎ ΣΕ MICROGLIA. ΓΙΑ ΤΟ ΣΚΟΠΌ ΑΥΤΌ, Η ΕΤΑΙΡΕΊΑ ΑΝΑΧΑΙΤΊΖΕΙ PHARMA (ΗΠΑ) ΜΑΣ ΠΑΡΈΧΕΙ ΈΝΑΝ ΝΈΟ, ΕΙΔΙΚΌ ΑΓΩΝΙΣΤΉ ΤΟΥ TGR5: INT777, ΤΟ ΟΠΟΊΟ ΣΥΓΚΡΊΝΟΥΜΕ ΜΕ ΤΟΥΣ ΦΥΣΙΚΟΎΣ ΣΥΝΔΈΣΜΟΥΣ TGR5. 2) ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΗ ΝΕΥΡΟΤΡΟΦΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΩΝ ΧΟΛΙΚΏΝ ΟΞΈΩΝ, ΘΑ ΜΕΛΕΤΗΘΟΎΝ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΊ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΤΟΥ TGR5 ΣΤΟΥΣ ΝΕΥΡΏΝΕΣ. ΘΑ ΕΞΕΤΆΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΥΠΌΘΕΣΗ ΌΤΙ Η ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ TGR5 ΠΡΟΩΘΕΊ ΤΗΝ ΑΞΟΝΙΚΉ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ. 3) ΣΕ ΈΝΑ ΖΩΙΚΌ ΜΟΝΤΈΛΟ ΤΟΥ SCI, ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΤΙΣ ΚΥΤΤΑΡΙΚΈΣ ΕΠΙΔΡΆΣΕΙΣ ΚΑΙ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΉ ΑΞΊΑ ΤΗΣ PARMACOLOGICAL TGR5-ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗΣ ΠΟΥ ΕΡΕΘΊΖΕΙ ΤΗ ΦΛΕΓΜΟΝΏΔΗ ΑΠΌΚΡΙΣΗ, ΤΗ ΝΕΥΡΙΚΉ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΚΑΙ ΤΟ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ (ΑΠΟΚΑΤΆΣΤΑΣΗ ΚΙΝΗΤΉΡΩΝ). 4) Ο ΣΥΝΕΡΓΆΤΗΣ ΜΑΣ NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, ΚΆΤΩ ΧΏΡΕΣ) ΈΧΕΙ ΑΝΑΠΤΎΞΕΙ ΜΙΑ ΓΡΉΓΟΡΗ ΚΑΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΉ ΜΈΘΟΔΟ ΚΑΘΑΡΙΣΜΟΎ ΑΝΘΡΏΠΙΝΩΝ ΜΕΣΕΓΧΥΜΙΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ (HMSC) ΓΙΑ ΤΗ ΘΕΡΑΠΕΊΑ ΤΟΥ ΤΚΣ. ΘΑ ΔΙΕΡΕΥΝΉΣΟΥΜΕ ΤΗΝ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΤΟΥ ΣΉΜΑΤΟΣ TGR5 ΣΤΗΝ ΕΠΙΒΊΩΣΗ, ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ ΚΑΙ ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΑΥΤΏΝ ΤΩΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. 5) ΣΎΜΦΩΝΑ ΜΕ ΤΑ ΑΠΟΤΕΛΈΣΜΑΤΑ (ΠΟΥ ΛΑΜΒΆΝΟΝΤΑΙ ΣΕ 1-4) Η ΚΑΤΑΛΛΗΛΌΤΕΡΗ ΦΑΡΜΑΚΟΛΟΓΙΚΉ ΕΝΕΡΓΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ TGR5 ΘΑ ΣΥΝΔΥΑΣΤΕΊ ΜΕ ΕΝΔΟΘΕΡΜΙΚΉ ΈΓΧΥΣΗ HMSC ΣΤΟ ΜΟΝΤΈΛΟ ΜΏΛΩΞΗΣ ΤΟΥ ΝΩΤΙΑΊΟΥ ΜΥΕΛΟΎ ΑΡΟΥΡΑΊΟΥ. ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΑΠΟΤΈΛΕΣΜΑ ΘΑ ΠΑΡΑΚΟΛΟΥΘΕΊΤΑΙ ΜΕ ΠΟΣΟΤΙΚΈΣ RT-PCR, ΙΣΤΟΧΗΜΕΊΑ ΤΟΥ ΑΝΟΣΟΠΟΙΗΤΙΚΟΎ ΣΥΣΤΉΜΑΤΟΣ, ΑΠΕΙΚΌΝΙΣΗ ΤΑΝΥΣΤΉ ΔΙΆΧΥΣΗΣ ΚΑΙ ΔΟΚΙΜΈΣ ΣΥΜΠΕΡΙΦΟΡΆΣ ΤΗΣ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉΣ ΑΝΆΚΤΗΣΗΣ. (Greek)
4 August 2022
0 references
V MINULOSTI BOLI EXPERIMENTÁLNE LIEČBY PORANENIA MIECHY (SCI) STRATÉGIE JEDNOTNÉHO PRÍSTUPU ZALOŽENÉ BUĎ NA FARMAKOLÓGII, BIOMATERIÁLNYCH LEŠENIACH ALEBO NEDÁVNO NA IMPLANTÁCII KMEŇOVÝCH BUNIEK. HOCI VÄČŠINA PUBLIKÁCIÍ UVÁDZA ZLEPŠENIE FUNKČNEJ OBNOVY, NEPRINIESLI ÚSPEŠNÉ KLINICKÉ ŠTÚDIE. POTREBA KOMBINOVANÉHO PRÍSTUPU SA TERAZ VŠEOBECNE UZNÁVA. JEDNA Z NAJÚSPEŠNEJŠÍCH STRATÉGIÍ SPOČÍVA V IMPLANTÁCII KMEŇOVÝCH BUNIEK, KTORÉ INDUKUJÚ PROCESY ENDOGÉNNEJ OPRAVY. VO VŠEOBECNOSTI SA VŠAK NEVYSKYTUJE DLHODOBÉ PREŽITIE A INTEGRÁCIA IMPLANTOVANÝCH BUNIEK. SÚČASNÝ PROJEKT RIEŠI TENTO PROBLÉM VYVOLANÍM MIKROGLIÁLNEHO FENOTYPU, KTORÝ VYTVÁRA PROREGENERAČNÉ PROSTREDIE PRE IMPLANTÁCIU KMEŇOVÝCH BUNIEK. NA TENTO ÚČEL SKÚMAME NOVÝ CIEĽ V CNS, RECEPTOR ŽLČOVÝCH KYSELÍN TGR5. PROJEKT MÁ PÄŤ HLAVNÝCH CIEĽOV: 1) PO OBJAVENÍ PROTIZÁPALOVÉHO POTENCIÁLU RECEPTORA ŽLČOVÝCH KYSELÍN TGR5, TERAZ ODHALÍME MOLEKULÁRNE MECHANIZMY TEJTO DRÁHY V MIKROGLII. NA TENTO ÚČEL NÁM SPOLOČNOSŤ INTERCEPT PHARMA (USA) POSKYTUJE NOVÝ, ŠPECIFICKÝ AGONISTA TGR5: INT777, ČO POROVNÁVAME S PRÍRODNÝMI LIGANDMI TGR5. 2) NA ZÁKLADE NEUROTROFICKÉHO ÚČINKU ŽLČOVÝCH KYSELÍN SA BUDÚ SKÚMAŤ SIGNALIZAČNÉ MECHANIZMY TGR5 V NEURÓNOCH. BUDEME TESTOVAŤ HYPOTÉZU, ŽE AKTIVÁCIA TGR5 PODPORUJE AXONÁLNU REGENERÁCIU. 3) V ZVIERACOM MODELI SCI BUDEME SKÚMAŤ BUNKOVÉ ÚČINKY A TERAPEUTICKÚ HODNOTU AKTIVÁCIE PARMACOLOGICAL TGR5 NA ZÁPALOVÚ ODPOVEĎ, NERVOVÚ REGENERÁCIU A FUNKČNÝ VÝSLEDOK (MOTORICKÉ ZOTAVENIE). 4) NÁŠ PARTNER SPOLUPRÁCE NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, HOLANDSKO) VYVINUL RÝCHLU A EFEKTÍVNU METÓDU ČISTENIA ĽUDSKÝCH MESENCHYMÁLNYCH KMEŇOVÝCH BUNIEK (HMSC) NA LIEČBU SCI. BUDEME SKÚMAŤ VPLYV SIGNALIZÁCIE TGR5 NA PREŽITIE, PROLIFERÁCIU A DIFERENCIÁCIU TÝCHTO BUNIEK. 5) PODĽA VÝSLEDKOV (ZÍSKANÉ V 1 – 4) SA NAJVHODNEJŠIA FARMAKOLOGICKÁ AKTIVÁCIA TGR5 KOMBINUJE S INTRATEKÁLNOU INJEKCIOU HMSC V MODELI KONTUZIE MIECHY POTKANOV. TERAPEUTICKÝ VÝSLEDOK SA BUDE MONITOROVAŤ KVANTITATÍVNYMI RT-PCR, IMUNITNOU HISTOCHÉMIOU, DIFÚZIOU TENZORU A BEHAVIORÁLNYMI TESTAMI FUNKČNÉHO ZOTAVENIA. (Slovak)
4 August 2022
0 references
AIEMMIN SELKÄYTIMEN VAURIOIDEN KOKEELLISET HOIDOT (SCI) OLIVAT YHDEN LÄHESTYMISTAVAN STRATEGIOITA, JOTKA PERUSTUIVAT JOKO FARMAKOLOGIAAN, BIOMATERIAALITELINEISIIN TAI ÄSKETTÄIN KANTASOLUJEN ISTUTUKSEEN. VAIKKA USEIMMISSA JULKAISUISSA RAPORTOIDAAN TOIMINNALLISEN ELPYMISEN PARANNUKSISTA, NE EIVÄT OLE TUOTTANEET ONNISTUNEITA KLIINISIÄ TUTKIMUKSIA. KOMBINATORISEN LÄHESTYMISTAVAN TARVE TUNNUSTETAAN NYT YLEISESTI. YKSI MENESTYKSEKKÄIMMISTÄ STRATEGIOISTA ON KANTASOLUJEN ISTUTTAMINEN, JOKA AIHEUTTAA ENDOGEENISIÄ KORJAUSPROSESSEJA. YLEISESTI OTTAEN IMPLANTOITUJEN SOLUJEN PITKÄN AIKAVÄLIN ELOONJÄÄMINEN JA INTEGROINTI EI KUITENKAAN TAPAHDU. TÄSSÄ HANKKEESSA KÄSITELLÄÄN TÄTÄ ONGELMAA LUOMALLA MIKROGLIAATTISEN FENOTYYPIN, JOKA LUO ELVYTTÄVÄN YMPÄRISTÖN KANTASOLUJEN IMPLANTOINNILLE. TÄTÄ VARTEN TUTKIMME UUDEN KOHTEEN CNS: SSÄ, SAPPIHAPPORESEPTORI TGR5: SSÄ. HANKKEELLA ON VIISI PÄÄTAVOITETTA: 1) SAPPIHAPPORESEPTORIN TGR5: N ANTI-INFLAMMATORISEN POTENTIAALIN LÖYTYMISEN JÄLKEEN AVAAMME NYT TÄMÄN REITIN MOLEKYYLIMEKANISMIT MIKROGLIASSA. TÄTÄ VARTEN YHTIÖ SIEPPAA PHARMA (USA) TARJOAA MEILLE UUDEN, ERITYISEN AGONISTI TGR5: INT777, JOTA VERTAAMME LUONNOLLISIIN TGR5-LIGANDEIHIN. 2) SAPPIHAPPOJEN NEUROTROFINEN VAIKUTUKSEN PERUSTEELLA TUTKITAAN TGR5: N SIGNAALIMEKANISMEJA NEURONEISSA. TESTAAMME OLETTAMUSTA, ETTÄ TGR5-AKTIVOINTI EDISTÄÄ AKSONAALISTA REGENERAATIOTA. 3) ELÄINMALLISSA SCI, TUTKIMME SOLUJEN VAIKUTUKSIA JA TERAPEUTTISTA ARVOA PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVAATIO FOCUING TULEHDUKSELLINEN VASTE, HERMOREGENERAATIO JA TOIMINNALLINEN TULOS (MOTOR ELPYMINEN). 4) YHTEISTYÖKUMPPANIMME NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, ALANKOMAAT) ON KEHITTÄNYT NOPEAN JA TEHOKKAAN MENETELMÄN IHMISEN MESENKYMAALISTEN KANTASOLUJEN (HMSC) PUHDISTAMISEKSI SCI:N HOITOA VARTEN. TUTKIMME TGR5-SIGNAALIEN VAIKUTUSTA NÄIDEN SOLUJEN ELOONJÄÄMISEEN, LISÄÄNTYMISEEN JA ERIYTYMISEEN. 5) TULOSTEN MUKAAN (SAAVUTETAAN 1–4) TGR5:N SOPIVIN FARMAKOLOGINEN AKTIVAATIO YHDISTETÄÄN HMSC:N INTRATEKAALISEEN INJEKTOINTIIN ROTAN SELKÄYTIMEN RUHJEMALLISSA. TERAPEUTTISTA TULOSTA SEURATAAN KVANTITATIIVISELLA RT-PCR: LLÄ, IMMUUNI HISTOKEMIALLA, DIFFUUSION TENSORKUVAUKSELLA JA TOIMINNALLISTA ELPYMISTÄ MITTAAVILLA KÄYTTÄYTYMISKOKEILLA. (Finnish)
4 August 2022
0 references
W PRZESZŁOŚCI EKSPERYMENTALNE LECZENIE URAZÓW RDZENIA KRĘGOWEGO (SCI) BYŁO JEDNYM PODEJŚCIEM, OPARTYM ALBO NA FARMAKOLOGII, RUSZTOWANIACH BIOMATERIALNYCH LUB, OSTATNIO, NA IMPLANTACJI KOMÓREK MACIERZYSTYCH. CHOCIAŻ W WIĘKSZOŚCI PUBLIKACJI ODNOTOWANO POPRAWĘ ODZYSKU FUNKCJONALNEGO, NIE PRZYNIOSŁY ONE POMYŚLNYCH BADAŃ KLINICZNYCH. OBECNIE POWSZECHNIE UZNAJE SIĘ POTRZEBĘ PODEJŚCIA KOMBINACYJNEGO. JEDNĄ Z NAJBARDZIEJ UDANYCH STRATEGII JEST IMPLANTACJA KOMÓREK MACIERZYSTYCH, KTÓRE INDUKUJĄ ENDOGENNE PROCESY NAPRAWCZE. CO DO ZASADY JEDNAK NIE DOCHODZI DO DŁUGOTRWAŁEGO PRZEŻYCIA I INTEGRACJI WSZCZEPIONYCH KOMÓREK. NINIEJSZY PROJEKT ROZWIĄZUJE TEN PROBLEM POPRZEZ WYWOŁANIE FENOTYPU MIKROGLIALNEGO, KTÓRY TWORZY ŚRODOWISKO PROREGENERACYJNE DO IMPLANTACJI KOMÓREK MACIERZYSTYCH. W TYM CELU BADAMY NOWY CEL W OUN, RECEPTOR KWASU ŻÓŁCIOWEGO TGR5. PROJEKT MA PIĘĆ GŁÓWNYCH CELÓW: 1) PO ODKRYCIU POTENCJAŁU PRZECIWZAPALNEGO RECEPTORA KWASU ŻÓŁCIOWEGO TGR5, ROZWIKŁAMY TERAZ MECHANIZMY MOLEKULARNE TEJ ŚCIEŻKI W MIKROGLII. W TYM CELU FIRMA PRZECHWYTUJE PHARMA (USA) DOSTARCZA NAM NOWEGO, KONKRETNEGO AGONISTY TGR5: INT777, KTÓRY PORÓWNUJEMY Z NATURALNYMI LIGANDAMI TGR5. 2) W OPARCIU O DZIAŁANIE NEUROTROFICZNE KWASÓW ŻÓŁCIOWYCH BADANE BĘDĄ MECHANIZMY SYGNALIZACYJNE TGR5 W NEURONACH. PRZETESTUJEMY HIPOTEZĘ, ŻE AKTYWACJA TGR5 SPRZYJA REGENERACJI AKSONALNEJ. 3) W ZWIERZĘCYM MODELU SCI ZBADAMY DZIAŁANIE KOMÓRKOWE I WARTOŚĆ TERAPEUTYCZNĄ AKTYWACJI PARMACOLOGICAL TGR5 NA ODPOWIEDŹ ZAPALNĄ, REGENERACJĘ NEURONOWĄ I WYNIK FUNKCJONALNY (ODZYSK SILNIKA). 4) NASZ PARTNER WSPÓŁPRACY NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, HOLANDIA) OPRACOWAŁ SZYBKĄ I SKUTECZNĄ METODĘ OCZYSZCZANIA LUDZKICH KOMÓREK MACIERZYSTYCH MESENCHYMALNYCH (HMSC) DO LECZENIA SCI. ZBADAMY WPŁYW SYGNALIZOWANIA TGR5 NA PRZEŻYCIE, PROLIFERACJĘ I ZRÓŻNICOWANIE TYCH KOMÓREK. 5) ZGODNIE Z WYNIKAMI (UZYSKANYMI W 1-4) NAJBARDZIEJ ODPOWIEDNIA AKTYWACJA FARMAKOLOGICZNA TGR5 ZOSTANIE POŁĄCZONA Z WSTRZYKNIĘCIEM DOOPONOWYM HMSC W MODELU STŁUCZENIA RDZENIA KRĘGOWEGO SZCZURA. WYNIKI TERAPEUTYCZNE BĘDĄ MONITOROWANE ZA POMOCĄ ILOŚCIOWEGO RT-PCR, HISTOCHEMII IMMUNOLOGICZNEJ, OBRAZOWANIA TENSOROWEGO DYFUZJI I TESTÓW BEHAWIORALNYCH ODZYSKIWANIA FUNKCJONALNEGO. (Polish)
4 August 2022
0 references
A MÚLTBAN A GERINCVELŐ-SÉRÜLÉS KÍSÉRLETI KEZELÉSEI (SCI) EGYSZERI MEGKÖZELÍTÉSŰ STRATÉGIÁK VOLTAK, AMELYEK VAGY FARMAKOLÓGIAI, BIOANYAG-ÁLLVÁNYOKON, VAGY NEMRÉGIBEN ŐSSEJTEK BEÜLTETÉSÉN ALAPULNAK. BÁR A LEGTÖBB KIADVÁNY A FUNKCIONÁLIS HELYREÁLLÍTÁS JAVULÁSÁRÓL SZÁMOL BE, NEM HOZTAK SIKERES KLINIKAI VIZSGÁLATOKAT. A KOMBINATORIKUS MEGKÖZELÍTÉS SZÜKSÉGESSÉGÉT MA MÁR ÁLTALÁNOSAN ELISMERIK. AZ EGYIK LEGSIKERESEBB STRATÉGIA AZ ŐSSEJTEK BEÜLTETÉSE, AMI ENDOGÉN JAVÍTÁSI FOLYAMATOKAT IDÉZ ELŐ. ÁLTALÁNOS SZABÁLYKÉNT AZONBAN A BEÜLTETETT SEJTEK HOSSZÚ TÁVÚ TÚLÉLÉSE ÉS INTEGRÁCIÓJA NEM FORDUL ELŐ. A JELENLEGI PROJEKT EZT A PROBLÉMÁT ÚGY KEZELI, HOGY MIKROGLIÁLIS FENOTÍPUST INDUKÁL, AMELY PROREGENERATÍV KÖRNYEZETET TEREMT AZ ŐSSEJTEK BEÜLTETÉSÉHEZ. EHHEZ EGY ÚJ CÉLPONTOT VIZSGÁLUNK A KÖZPONTI IDEGRENDSZERBEN, AZ EPESAV RECEPTOR TGR5-ÖT. A PROJEKTNEK ÖT FŐ CÉLKITŰZÉSE VAN: 1) AZ EPESAV-RECEPTOR TGR5 GYULLADÁSCSÖKKENTŐ POTENCIÁLJÁNAK FELFEDEZÉSÉT KÖVETŐEN MIKROGLIÁBAN MEGBONTJUK ENNEK AZ ÚTNAK A MOLEKULÁRIS MECHANIZMUSAIT. EBBŐL A CÉLBÓL A CÉG ELFOGJA PHARMA (USA) AD NEKÜNK EGY ÚJ, SPECIÁLIS AGONISTÁJA TGR5: INT777, AMELYET ÖSSZEHASONLÍTUNK A TERMÉSZETES TGR5 LIGANDOKKAL. 2) AZ EPESAVAK NEUROTRÓF HATÁSA ALAPJÁN TANULMÁNYOZZÁK A TGR5 JELZÉSI MECHANIZMUSAIT A NEURONOKBAN. TESZTELJÜK AZT A FELTÉTELEZÉST, HOGY A TGR5 AKTIVÁLÁSA ELŐSEGÍTI AZ AXONÁLIS REGENERÁCIÓT. 3) A KJT ÁLLATMODELLJÉBEN MEGVIZSGÁLJUK A SEJTHATÁSOKAT ÉS A PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVÁCIÓS FOCUING TERÁPIÁS ÉRTÉKÉT A GYULLADÁSOS VÁLASZRA, AZ IDEGI REGENERÁCIÓRA ÉS A FUNKCIONÁLIS EREDMÉNYRE (MOTOR-HELYREÁLLÍTÁS). 4) EGYÜTTMŰKÖDŐ PARTNERÜNK, A NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, HOLLANDIA) GYORS ÉS HATÉKONY MÓDSZERT FEJLESZTETT KI AZ EMBERI MESENCHYMÁLIS ŐSSEJTEK (HMSC) TISZTÍTÁSÁRA A KJT KEZELÉSÉRE. MEGVIZSGÁLJUK A TGR5 JELNEK A TÚLÉLÉSRE, A PROLIFERÁCIÓRA ÉS A DIFFERENCIÁLÓDÁSRA GYAKOROLT HATÁSÁT. 5) AZ EREDMÉNYEK SZERINT (1–4-BEN NYERT) A TGR5 LEGMEGFELELŐBB FARMAKOLÓGIAI AKTIVÁLÁSÁT KOMBINÁLJÁK A PATKÁNY GERINCVELŐ- ZÚZÓDÁS MODELLJÉBEN A HMSC INTRATHECÁLIS INJEKCIÓJÁVAL. A TERÁPIÁS EREDMÉNY MONITOROZÁSA KVANTITATÍV RT-PCR, IMMUNHISZTOKÉMIA, DIFFÚZIÓS TENZOR KÉPALKOTÁS ÉS A FUNKCIONÁLIS FELÉPÜLÉS VISELKEDÉSI VIZSGÁLATÁVAL TÖRTÉNIK. (Hungarian)
4 August 2022
0 references
V MINULOSTI BYLY EXPERIMENTÁLNÍ LÉČBY PORANĚNÍ MÍCHY (SCI) STRATEGIEMI JEDNOTNÉHO PŘÍSTUPU, ZALOŽENÉ BUĎ NA FARMAKOLOGII, BIOMATERIÁLNÍCH LEŠENÍCH NEBO V POSLEDNÍ DOBĚ NA IMPLANTACI KMENOVÝCH BUNĚK. AČKOLI VĚTŠINA PUBLIKACÍ UVÁDÍ ZLEPŠENÍ FUNKČNÍ OBNOVY, NEPŘINESLY ÚSPĚŠNÉ KLINICKÉ STUDIE. POTŘEBA KOMBINATORICKÉHO PŘÍSTUPU JE NYNÍ OBECNĚ UZNÁVÁNA. JEDNA Z NEJÚSPĚŠNĚJŠÍCH STRATEGIÍ SPOČÍVÁ V IMPLANTACI KMENOVÝCH BUNĚK, KTERÉ INDUKUJÍ ENDOGENNÍ PROCESY OPRAV. OBECNĚ VŠAK NEDOCHÁZÍ K DLOUHODOBÉMU PŘEŽITÍ A INTEGRACI IMPLANTOVANÝCH BUNĚK. SOUČASNÝ PROJEKT ŘEŠÍ TENTO PROBLÉM INDUKCÍ MIKROGLIÁLNÍHO FENOTYPU, KTERÝ VYTVÁŘÍ PROREGENERAČNÍ PROSTŘEDÍ PRO IMPLANTACI KMENOVÝCH BUNĚK. ZA TÍMTO ÚČELEM VYŠETŘUJEME NOVÝ CÍL V CNS, RECEPTOR ŽLUČOVÝCH KYSELIN TGR5. PROJEKT MÁ PĚT HLAVNÍCH CÍLŮ: 1) PO OBJEVENÍ PROTIZÁNĚTLIVÉHO POTENCIÁLU RECEPTORU ŽLUČOVÝCH KYSELIN TGR5 NYNÍ ROZVINEME MOLEKULÁRNÍ MECHANISMY TÉTO CESTY V MIKROGLII. ZA TÍMTO ÚČELEM NÁM SPOLEČNOST ODPOSLECHU PHARMA (USA) POSKYTUJE NOVÉHO, SPECIFICKÉHO AGONISTY TGR5: INT777, KTERÉ SROVNÁVÁME S PŘÍRODNÍMI LIGANDY TGR5. 2) NA ZÁKLADĚ NEUROTROFICKÉHO ÚČINKU ŽLUČOVÝCH KYSELIN BUDOU STUDOVÁNY SIGNALIZAČNÍ MECHANISMY TGR5 U NEURONŮ. OTESTUJEME HYPOTÉZU, ŽE AKTIVACE TGR5 PODPORUJE AXONÁLNÍ REGENERACI. 3) VE ZVÍŘECÍM MODELU SCI BUDEME ZKOUMAT BUNĚČNÉ ÚČINKY A TERAPEUTICKOU HODNOTU PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVACE FOKUUJÍCÍ NA ZÁNĚTLIVÉ ODPOVĚDI, NEURÁLNÍ REGENERACI A FUNKČNÍ VÝSLEDEK (MOTORICKÉ ZOTAVENÍ). 4) NÁŠ PARTNER PRO SPOLUPRÁCI NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NIZOZEMSKO) VYVINUL RYCHLOU A ÚČINNOU METODU ČIŠTĚNÍ LIDSKÝCH MESENCHYMÁLNÍCH KMENOVÝCH BUNĚK (HMSC) PRO LÉČBU SCI. BUDEME ZKOUMAT VLIV SIGNÁLU TGR5 NA PŘEŽITÍ, PROLIFERACI A DIFERENCIACI TĚCHTO BUNĚK. 5) PODLE VÝSLEDKŮ (ZÍSKANÝCH V 1–4) BUDE NEJVHODNĚJŠÍ FARMAKOLOGICKÁ AKTIVACE TGR5 KOMBINOVÁNA S INTRATEKÁLNÍ INJEKCÍ HMSC V MODELU KONTUZE MÍCHY POTKANŮ. TERAPEUTICKÝ VÝSLEDEK BUDE SLEDOVÁN KVANTITATIVNÍ RT-PCR, IMUNNÍ HISTOCHEMIÍ, DIFÚZNÍM TENZOROVÝM ZOBRAZOVÁNÍM A BEHAVIORÁLNÍMI TESTY FUNKČNÍ REGENERACE. (Czech)
4 August 2022
0 references
AGRĀK, EKSPERIMENTĀLA ĀRSTĒŠANA MUGURAS SMADZEŅU TRAUMAS (SCI) BIJA VIENOTAS PIEEJAS STRATĒĢIJAS, PAMATOJOTIES VAI NU UZ FARMAKOLOĢIJU, BIOMATERIĀLU SASTATNĒM VAI, NESEN, CILMES ŠŪNU IMPLANTĀCIJU. LAI GAN LIELĀKĀ DAĻA PUBLIKĀCIJU ZIŅO PAR FUNKCIONĀLĀS ATVESEĻOŠANĀS UZLABOJUMIEM, TĀS NAV DEVUŠAS VEIKSMĪGUS KLĪNISKOS PĒTĪJUMUS. NEPIECIEŠAMĪBA PĒC KOMBINĒTAS PIEEJAS TAGAD IR VISPĀRATZĪTA. VIENA NO VEIKSMĪGĀKAJĀM STRATĒĢIJĀM IR CILMES ŠŪNU IMPLANTĀCIJA, KAS INDUCĒ ENDOGĒNUS REMONTA PROCESUS. TOMĒR PARASTI ILGTERMIŅA IZDZĪVOŠANA UN IMPLANTĒTO ŠŪNU INTEGRĀCIJA NENOTIEK. ŠIS PROJEKTS RISINA ŠO PROBLĒMU, IZRAISOT MIKROGLIĀLU FENOTIPU, KAS RADA PROREĢENERATĪVU VIDI CILMES ŠŪNU IMPLANTĀCIJAI. ŠAJĀ NOLŪKĀ MĒS PĒTĀM JAUNU MĒRĶI CNS — ŽULTSSKĀBES RECEPTORU TGR5. PROJEKTAM IR PIECI GALVENIE MĒRĶI: 1) PĒC ŽULTSSKĀBES RECEPTORA TGR5 PRETIEKAISUMA POTENCIĀLA ATKLĀŠANAS MĒS TAGAD ATŠĶETINĀSIM ŠĪ CEĻA MOLEKULĀROS MEHĀNISMUS MIKROGLIJĀ. ŠIM NOLŪKAM UZŅĒMUMS PĀRTVERT PHARMA (ASV) NODROŠINA MŪS AR JAUNU, SPECIFISKU TGR5 AGONISTU: INT777, KO MĒS SALĪDZINĀM AR DABISKAJIEM TGR5 LIGANDIEM. 2) PAMATOJOTIES UZ ŽULTSSKĀBJU NEIROTROFISKO IEDARBĪBU, TIKS PĒTĪTI TGR5 SIGNĀLMEHĀNISMI NEIRONOS. MĒS PĀRBAUDĪSIM HIPOTĒZI, KA TGR5 AKTIVIZĒŠANA VEICINA AKSONU REĢENERĀCIJU. 3) PĶI DZĪVNIEKU MODELĪ MĒS PĒTĪSIM PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVĀCIJAS IEDARBĪBU UZ IEKAISUMA REAKCIJU, NERVU REĢENERĀCIJU UN FUNKCIONĀLO IZNĀKUMU (MOTORU ATJAUNOŠANOS) UN PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVĀCIJAS TERAPEITISKO VĒRTĪBU. 4) MŪSU SADARBĪBAS PARTNERIS NEUROPLAST BV (MĀSTRIHTA, NĪDERLANDE) IR IZSTRĀDĀJIS ĀTRU UN EFEKTĪVU METODI CILVĒKA MESENHIMĀLO CILMES ŠŪNU (HMSC) ATTĪRĪŠANAI SCI ĀRSTĒŠANAI. MĒS PĒTĪSIM TGR5 SIGNĀLU IETEKMI UZ ŠO ŠŪNU IZDZĪVOŠANU, PROLIFERĀCIJU UN DIFERENCIĀCIJU. 5) SASKAŅĀ AR REZULTĀTIEM (IEGŪTI 1–4) VISPIEMĒROTĀKĀ TGR5 FARMAKOLOĢISKĀ AKTIVĀCIJA TIKS APVIENOTA AR HMSC INTRATEKĀLU INJEKCIJU ŽURKU MUGURAS SMADZEŅU SASITUMU MODELĪ. TERAPEITISKAIS REZULTĀTS TIKS UZRAUDZĪTS AR KVANTITATĪVO RT-PCR, IMŪNĀS HISTOĶĪMIJAS, DIFŪZIJAS TENSOR ATTĒLVEIDOŠANAS UN UZVEDĪBAS PĀRBAUDES FUNKCIONĀLĀS ATVESEĻOŠANĀS. (Latvian)
4 August 2022
0 references
SAN AM ATÁ CAITE, BHÍ CÓIREÁLACHA TURGNAMHACHA LE HAGHAIDH GORTÚ CORDA AN DROMLAIGH (SCI) STRAITÉISÍ ASCNAIMH AONAIR, BUNAITHE AR CHÓGASEOLAÍOCHT, SCAFALL BITHÁBHAIR NÓ, LE DÉANAÍ, IONCHLANNÚ GASCHEALLA. CÉ GO DTUAIRISCÍONN FORMHÓR NA BHFOILSEACHÁN FEABHSUITHE AR THÉARNAMH FEIDHMIÚIL, NÍOR ÉIRIGH LEO STAIDÉIR CHLINICIÚLA A DHÉANAMH. AITHNÍTEAR GO GINEARÁLTA GO BHFUIL GÁ LE CUR CHUIGE COMBINATORIAL. IS ÉARD ATÁ I GCEANN DE NA STRAITÉISÍ IS RATHÚLA NÁ IONCHLANNÚ GASCHEALLA, RUD A SPREAGANN PRÓISIS DEISIÚCHÁIN ENDOGENOUS. MAR RIAIL GHINEARÁLTA, ÁFACH, NÍ THARLAÍONN MAIREACHTÁIL AGUS COMHTHÁTHÚ FADTÉARMACH NA GCEALL IONCHLANNAITHE. TUGANN AN TIONSCADAL SEO AGHAIDH AR AN BHFADHB SEO TRÍ FHEINITÍOPA MICRIGLIAL A SPREAGADH A CHRUTHAÍONN TIMPEALLACHT RÉAMH-ATHGHINIÚNACH CHUN GASCHEALLA A IONCHLANNÚ. CHUIGE SEO DÉANAIMID IMSCRÚDÚ AR SPRIOC NUA SA CNS, AN GABHDÓIR AIGÉAD BILE TGR5. TÁ CÚIG PHRÍOMHCHUSPÓIR AG AN TIONSCADAL: 1) TAR ÉIS TEACHT AR ACMHAINNEACHT FRITH-ATHLASTACH AN GHABHDÓRA AIGÉID BILE TGR5, DÉANFAIMID MEICNÍOCHTAÍ MÓILÍNEACHA AN CHOSÁIN SEO A NOCHTADH ANOIS I MICROGLIA. CHUN NA CRÍCHE SIN, SOLÁTHRAÍONN AN T-IDIRCHEAP CUIDEACHTA PHARMA (SAM) AGONIST NUA SONRACH DE TGR5 DÚINN: INT777, A CHUIRIMID I GCOMPARÁID LE LIGANDS TGR5 NÁDÚRTHA. 2) BUNAITHE AR ÉIFEACHT NEUROTROPHIC AIGÉID BILE, DÉANFAR STAIDÉAR AR MHEICNÍOCHTAÍ COMHARTHAÍOCHTA TGR5 I NÉARÓIN. DÉANFAIMID TÁSTÁIL AR AN HIPITÉIS A CHUIREANN GNÍOMHACHTÚ TGR5 ATHGHINIÚINT AXONAL CHUN CINN. 3) I SAMHAIL AINMHÍ DE SCIAN, DÉANFAIMID IMSCRÚDÚ AR ÉIFEACHTAÍ CEALLACHA AGUS LUACH TEIRIPEACH PARMACOLOGICAL TGR5-ACTIVATION FOCUING AR AN BHFREAGAIRT ATHLASTACH, ATHGHINIÚINT NEURAL AGUS TORADH FEIDHMIÚIL (AISGHABHÁIL MÓTAIR). 4) D’FHORBAIR ÁR GCOMHPHÁIRTÍ COMHAIR NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, AN ÍSILTÍR) MODH TAPA AGUS ÉIFEACHTACH CHUN GASCHEALLA MESENCHYMAL DAONNA (HMSC) A GHLANADH CHUN CÓIREÁIL SCI. DÉANFAIMID IMSCRÚDÚ AR THIONCHAR TGR5 COMHARTHAÍOCHT AR MHARTHANAS, IOMADÚ AGUS IDIRDHEALÚ NA GCEALL SEO. 5) DE RÉIR NA DTORTHAÍ (A FUARTHAS I 1-4) DÉANFAR AN GNÍOMHACHTÚ CÓGASEOLAÍOCHTA IS OIRIÚNAÍ DE TGR5 A CHOMHCHEANGAL LE HINSTEALLADH INTRATHECAL HMSC SA TSAMHAIL CONTUSION CORDA SPINAL FRANCACH. DÉANFAR MONATÓIREACHT AR AN TORADH TEIRIPEACH LE RT-PCR CAINNÍOCHTÚIL, HISTOCEIMIC IMDHÍONACHTA, ÍOMHÁÚ TENSOR IDIRLEATA AGUS MEASÚNACHTAÍ IOMPRAÍOCHTA AISGHABHÁLA FEIDHMIÚLA. (Irish)
4 August 2022
0 references
V PRETEKLOSTI SO BILI EKSPERIMENTALNI POSTOPKI ZA POŠKODBE HRBTENJAČE (SCI) STRATEGIJE ENOTNEGA PRISTOPA, KI TEMELJIJO NA FARMAKOLOGIJI, BIOMATERIALNIH ODROVIH ALI NEDAVNO IMPLANTACIJI MATIČNIH CELIC. ČEPRAV VEČINA PUBLIKACIJ POROČA O IZBOLJŠANJU FUNKCIONALNEGA OKREVANJA, NI PRINESLA USPEŠNIH KLINIČNIH ŠTUDIJ. POTREBA PO KOMBINIRANEM PRISTOPU JE ZDAJ SPLOŠNO PRIZNANA. ENA IZMED NAJUSPEŠNEJŠIH STRATEGIJ JE VSADITEV MATIČNIH CELIC, KI SPROŽIJO ENDOGENE PROCESE POPRAVILA. VENDAR SE PRAVILOMA NE POJAVI DOLGOROČNO PREŽIVETJE IN INTEGRACIJA VSADNIH CELIC. TA PROJEKT OBRAVNAVA TA PROBLEM Z INDUCIRANJEM MIKROGLIALNEGA FENOTIPA, KI USTVARJA PROREGENERATIVNO OKOLJE ZA IMPLANTACIJO MATIČNIH CELIC. ZA TO RAZISKUJEMO NOVO TARČO V CNS, RECEPTOR ZA ŽOLČNO KISLINO TGR5. PROJEKT IMA PET GLAVNIH CILJEV: 1) PO ODKRITJU PROTIVNETNEGA POTENCIALA RECEPTORJA ŽOLČNE KISLINE TGR5 BOMO ZDAJ RAZVOZLALI MOLEKULARNE MEHANIZME TE POTI V MIKROGLIJI. V TA NAMEN NAM PODJETJE PRESTREZANJE PHARMA (ZDA) ZAGOTAVLJA NOV, SPECIFIČEN AGONIST TGR5: INT777, KI GA PRIMERJAMO Z NARAVNIMI LIGANDI TGR5. 2) NA PODLAGI NEVROTROFIČNEGA UČINKA ŽOLČNIH KISLIN BODO PREUČENI SIGNALNI MEHANIZMI TGR5 V NEVRONIH. PREIZKUSILI BOMO HIPOTEZO, DA AKTIVACIJA TGR5 SPODBUJA AKSONALNO REGENERACIJO. 3) V ŽIVALSKEM MODELU SCI BOMO RAZISKALI CELIČNE UČINKE IN TERAPEVTSKO VREDNOST PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVACIJE, KI SE OSREDOTOČA NA VNETNI ODZIV, NEVRONSKO REGENERACIJO IN FUNKCIONALNI IZID (MOTORIČNO OKREVANJE). 4) NAŠ PARTNER ZA SODELOVANJE NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NIZOZEMSKA) JE RAZVIL HITRO IN UČINKOVITO METODO ZA ČIŠČENJE ČLOVEŠKIH MESENHIMSKIH MATIČNIH CELIC (HMSC) ZA ZDRAVLJENJE SCI. RAZISKALI BOMO VPLIV SIGNALA TGR5 NA PREŽIVETJE, PROLIFERACIJO IN DIFERENCIACIJO TEH CELIC. 5) GLEDE NA REZULTATE (PRIDOBLJENE PRI 1–4) BO NAJPRIMERNEJŠA FARMAKOLOŠKA AKTIVACIJA TGR5 KOMBINIRANA Z INTRATEKALNO INJEKCIJO HMSC V MODEL KONTUZIJE HRBTENJAČE PRI PODGANAH. TERAPEVTSKI IZID BODO SPREMLJALI S KVANTITATIVNIMI RT-PCR, IMUNSKO HISTOKEMIJO, DIFUZIJSKIM TENZORSKIM SLIKANJEM IN VEDENJSKIMI TESTI FUNKCIONALNEGA OKREVANJA. (Slovenian)
4 August 2022
0 references
В МИНАЛОТО ЕКСПЕРИМЕНТАЛНИТЕ ЛЕЧЕНИЯ ЗА НАРАНЯВАНЕ НА ГРЪБНАЧНИЯ МОЗЪК (SCI) СА БИЛИ СТРАТЕГИИ ЗА ЕДИНЕН ПОДХОД, ОСНОВАНИ ИЛИ НА ФАРМАКОЛОГИЯ, НА СКЕЛЕТА ОТ БИОМАТЕРИАЛИ ИЛИ, НАСКОРО, НА ИМПЛАНТИРАНЕ НА СТВОЛОВИ КЛЕТКИ. ВЪПРЕКИ ЧЕ ПОВЕЧЕТО ПУБЛИКАЦИИ СЪОБЩАВАТ ЗА ПОДОБРЕНИЯ НА ФУНКЦИОНАЛНОТО ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ, ТЕ НЕ СА ДОВЕЛИ ДО УСПЕШНИ КЛИНИЧНИ ПРОУЧВАНИЯ. НЕОБХОДИМОСТТА ОТ КОМБИНИРАН ПОДХОД ВЕЧЕ Е ОБЩОПРИЗНАТА. ЕДНА ОТ НАЙ-УСПЕШНИТЕ СТРАТЕГИИ СЕ СЪСТОИ В ИМПЛАНТИРАНЕТО НА СТВОЛОВИ КЛЕТКИ, КОИТО ПРЕДИЗВИКВАТ ЕНДОГЕННИ ПРОЦЕСИ НА ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ. КАТО ОБЩО ПРАВИЛО ОБАЧЕ НЕ СЕ НАБЛЮДАВА ДЪЛГОСРОЧНО ОЦЕЛЯВАНЕ И ИНТЕГРИРАНЕ НА ИМПЛАНТИРАНИТЕ КЛЕТКИ. НАСТОЯЩИЯТ ПРОЕКТ РАЗГЛЕЖДА ТОЗИ ПРОБЛЕМ, КАТО ПРЕДИЗВИКВА МИКРОГЛИАЛЕН ФЕНОТИП, КОЙТО СЪЗДАВА ПРОРЕГЕНЕРАТИВНА СРЕДА ЗА ИМПЛАНТИРАНЕ НА СТВОЛОВИ КЛЕТКИ. ЗА ТОВА ИЗСЛЕДВАМЕ НОВА ЦЕЛ В ЦНС, РЕЦЕПТОРА НА ЖЛЪЧНАТА КИСЕЛИНА TGR5. ПРОЕКТЪТ ИМА ПЕТ ОСНОВНИ ЦЕЛИ: 1) СЛЕД ОТКРИВАНЕТО НА ПРОТИВОВЪЗПАЛИТЕЛНИЯ ПОТЕНЦИАЛ НА РЕЦЕПТОРА НА ЖЛЪЧНАТА КИСЕЛИНА TGR5, СЕГА ЩЕ РАЗГАДАЕМ МОЛЕКУЛЯРНИТЕ МЕХАНИЗМИ НА ТОЗИ ПЪТ В МИКРОГЛИЯ. ЗА ТАЗИ ЦЕЛ КОМПАНИЯТА ПРИХВАЩАНЕ PHARMA (САЩ) НИ ПРЕДОСТАВЯ НОВ, СПЕЦИФИЧЕН АГОНИСТ НА TGR5: INT777, КОЙТО СРАВНЯВАМЕ С ЕСТЕСТВЕНИТЕ ЛИГАНДИ ОТ TGR5. 2) ВЪЗ ОСНОВА НА НЕВРОТРОФНИЯ ЕФЕКТ НА ЖЛЪЧНИТЕ КИСЕЛИНИ ЩЕ БЪДАТ ПРОУЧЕНИ СИГНАЛНИТЕ МЕХАНИЗМИ НА TGR5 В НЕВРОНИТЕ. ЩЕ ТЕСТВАМЕ ХИПОТЕЗАТА, ЧЕ АКТИВИРАНЕТО НА TGR5 НАСЪРЧАВА АКСОНАЛНАТА РЕГЕНЕРАЦИЯ. 3) В ЖИВОТИНСКИ МОДЕЛ НА ТЗО, ЩЕ ИЗСЛЕДВАМЕ КЛЕТЪЧНИТЕ ЕФЕКТИ И ТЕРАПЕВТИЧНАТА СТОЙНОСТ НА PARMACOLOGICAL TGR5-АКТИВАЦИЯ, КОЯТО СЕ ИЗПОЛЗВА ЗА ВЪЗПАЛИТЕЛЕН ОТГОВОР, НЕВРАЛНА РЕГЕНЕРАЦИЯ И ФУНКЦИОНАЛЕН РЕЗУЛТАТ (ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ НА ДВИГАТЕЛЯ). 4) НАШИЯТ ПАРТНЬОР ЗА СЪТРУДНИЧЕСТВО NEUROPLAST BV (МААСТРИХТ, ХОЛАНДИЯ) Е РАЗРАБОТИЛ БЪРЗ И ЕФЕКТИВЕН МЕТОД ЗА ПРЕЧИСТВАНЕ НА ЧОВЕШКИ МЕЗЕНХИМНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ (HMSC) ЗА ЛЕЧЕНИЕ НА ТЗО. ЩЕ ПРОУЧИМ ВЛИЯНИЕТО НА TGR5 ВЪРХУ ОЦЕЛЯВАНЕТО, ПРОЛИФЕРАЦИЯТА И ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА НА ТЕЗИ КЛЕТКИ. 5) СПОРЕД РЕЗУЛТАТИТЕ (ПОЛУЧЕНИ В 1—4) НАЙ-ПОДХОДЯЩОТО ФАРМАКОЛОГИЧНО АКТИВИРАНЕ НА TGR5 ЩЕ СЕ КОМБИНИРА С ИНТРАТЕКАЛНО ИНЖЕКТИРАНЕ НА HMSC В МОДЕЛА НА КОНТУЗИЯ НА ГРЪБНАЧНИЯ МОЗЪК НА ПЛЪХ. ТЕРАПЕВТИЧНИЯТ РЕЗУЛТАТ ЩЕ БЪДЕ ПРОСЛЕДЯВАН С КОЛИЧЕСТВЕН RT-PCR, ИМУННА ХИСТОХИМИЯ, ДИФУЗИОННО ТЕНЗОРНО ИЗОБРАЗЯВАНЕ И ПОВЕДЕНЧЕСКИ ТЕСТОВЕ ЗА ФУНКЦИОНАЛНО ВЪЗСТАНОВЯВАНЕ. (Bulgarian)
4 August 2022
0 references
FIL-PASSAT, IT-TRATTAMENTI SPERIMENTALI GĦALL-KORRIMENTI FIL-KORDA SPINALI (SCI) KIENU STRATEĠIJI TA’ APPROĊĊ UNIKU, IBBAŻATI JEW FUQ IL-FARMAKOLOĠIJA, L-ISCAFFOLDS BIJOMATERJALI JEW, DAN L-AĦĦAR, L-IMPJANTAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI STAMINALI. GĦALKEMM IL-BIĊĊA L-KBIRA TAL-PUBBLIKAZZJONIJIET JIRRAPPURTAW TITJIB FL-IRKUPRU FUNZJONALI, DAWN MA WASSLUX GĦAL STUDJI KLINIĊI TA’ SUĊĊESS. IL-ĦTIEĠA GĦAL APPROĊĊ KOMBINAT ISSA HIJA ĠENERALMENT RIKONOXXUTA. WAĦDA MILL-AKTAR STRATEĠIJI TA’ SUĊĊESS TIKKONSISTI FL-IMPJANTAZZJONI TA’ ĊELLOLI STAMINALI, LI JWASSLU GĦAL PROĊESSI TA’ TISWIJA ENDOĠENI. MADANKOLLU, BĦALA REGOLA ĠENERALI, IS-SOPRAVIVENZA FIT-TUL U L-INTEGRAZZJONI TAĊ-ĊELLOLI IMPJANTATI MA JSEĦĦUX. IL-PROĠETT PREŻENTI JINDIRIZZA DIN IL-PROBLEMA BILLI JINDUĊI FENOTIP MIKROGLIJALI LI JOĦLOQ AMBJENT PRO-REGENERATTIV GĦALL-IMPJANTAZZJONI TA’ ĊELLOLI STAMINALI. GĦAL DAN AĦNA NINVESTIGAW MIRA ĠDIDA FIS-CNS, IR-RIĊETTUR TAL-AĊIDU BILJARI TGR5. IL-PROĠETT GĦANDU ĦAMES GĦANIJIET EWLENIN: 1) WARA L-ISKOPERTA TAL-POTENZJAL ANTI-INFJAMMATORJU TAR-RIĊETTUR TAL-AĊIDU BILJARI TGR5, ISSA SE NNEĦĦU L-MEKKANIŻMI MOLEKULARI TA ‘DIN IL-MOGĦDIJA FIL-MIKROGLIA. GĦAL DAN IL-GĦAN, L-INTERĊETT PHARMA TAL-KUMPANIJA (USA) TIPPROVDILNA AGONIST SPEĊIFIKU ĠDID TA’ TGR5: INT777, LI NQABBLU MAL-LIGANDI TGR5 NATURALI. 2) ABBAŻI TAL-EFFETT NEWROTROFIKU TAL-AĊIDI BILJARI, IL-MEKKANIŻMI TA’ SINJALAR TA’ TGR5 FIN-NEWRONI SE JIĠU STUDJATI. AĦNA SE TITTESTJA L-IPOTEŻI LI L-ATTIVAZZJONI TGR5 TIPPROMWOVI R-RIĠENERAZZJONI AXONALI. 3) F’MUDELL ANNIMAL TA ‘SCI, AĦNA SE TINVESTIGA L-EFFETTI ĊELLULARI U L-VALUR TERAPEWTIKU TA’ PARMACOLOGICAL TGR5-ATTIVAZZJONI FOCUING FUQ IR-RISPONS INFJAMMATORJU, IR-RIĠENERAZZJONI NEWRALI U L-EŻITU FUNZJONALI (IRKUPRU TAL-MUTUR). 4) IS-SIEĦEB TA’ KOOPERAZZJONI TAGĦNA NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, IL-PAJJIŻI L-BAXXI) ŻVILUPPA METODU RAPIDU U EFFIĊJENTI BIEX JIPPURIFIKA Ċ-ĊELLOLI STAMINALI MESENKIMALI UMANI (HMSC) GĦAT-TRATTAMENT TAS-SCI. AĦNA SER NINVESTIGAW L-INFLUWENZA TAS-SINJALAR TGR5 FUQ IS-SOPRAVIVENZA, IL-PROLIFERAZZJONI U D-DIFFERENZJAZZJONI TA’ DAWN IĊ-ĊELLOLI. 5) SKONT IR-RIŻULTATI (MIKSUBA F’1–4) L-AKTAR ATTIVAZZJONI FARMAKOLOĠIKA XIERQA TA’ TGR5 SE TIĠI KKOMBINATA MA’ INJEZZJONI ĠOT-TEKA TA’ HMSC FIL-MUDELL TA’ KONTUŻJONI TAL-KORDA SPINALI TAL-FIRIEN. IR-RIŻULTAT TERAPEWTIKU SE JIĠI MMONITORJAT B’RT-PCR KWANTITATTIV, ISTOKIMIKA IMMUNITARJA, IMMAĠNI TA’ DIFFUŻJONI TENSOR U ANALIŻI TAL-IMĠIBA TA’ RKUPRU FUNZJONALI. (Maltese)
4 August 2022
0 references
NO PASSADO, OS TRATAMENTOS EXPERIMENTAIS PARA LESÃO MEDULAR (ICS) ERAM ESTRATÉGIAS DE ABORDAGEM ÚNICA, BASEADAS EM FARMACOLOGIA, ANDAIMES BIOMATERIAIS OU, RECENTEMENTE, A IMPLANTAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO. APESAR DE A MAIORIA DAS PUBLICAÇÕES RELATAR MELHORIAS NA RECUPERAÇÃO FUNCIONAL, ELAS NÃO PRODUZIRAM ESTUDOS CLÍNICOS BEM-SUCEDIDOS. A NECESSIDADE DE UMA ABORDAGEM COMBINATÓRIA É AGORA GERALMENTE RECONHECIDA. UMA DAS ESTRATÉGIAS MAIS BEM SUCEDIDAS CONSISTE NA IMPLANTAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO, QUE INDUZEM PROCESSOS DE REPARO ENDÓGENO. COMO REGRA GERAL, NO ENTANTO, A SOBREVIDA A LONGO PRAZO E A INTEGRAÇÃO DAS CÉLULAS IMPLANTADAS NÃO OCORREM. O PRESENTE PROJETO ABORDA ESTE PROBLEMA INDUZINDO UM FENÓTIPO MICROGLIAL QUE CRIA UM AMBIENTE PRÓ-REGENERATIVO PARA A IMPLANTAÇÃO DE CÉLULAS-TRONCO. PARA ISSO, INVESTIGAMOS UM NOVO ALVO NO SNC, O RECETOR DE ÁCIDO BILIAR TGR5. O PROJETO TEM CINCO GRANDES OBJETIVOS: 1) APÓS A DESCOBERTA DO POTENCIAL ANTI-INFLAMATÓRIO DO RECETOR DE ÁCIDO BILIAR TGR5, VAMOS AGORA DESVENDAR OS MECANISMOS MOLECULARES DESTA VIA NA MICROGLIA. PARA O EFEITO, A EMPRESA INTERCETA PHARMA (EUA) FORNECE-NOS UM NOVO AGONISTA ESPECÍFICO DO TGR5: INT777, QUE COMPARAMOS COM LIGANTES TGR5. 2) COM BASE NO EFEITO NEUROTRÓFICO DOS ÁCIDOS BILIARES, OS MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DE TGR5 EM NEURÔNIOS SERÃO ESTUDADOS. VAMOS TESTAR A HIPÓTESE DE QUE A ATIVAÇÃO DO TGR5 PROMOVE A REGENERAÇÃO AXONAL. 3) EM UM MODELO ANIMAL DE LM, INVESTIGAREMOS OS EFEITOS TELEMÓVEIS E O VALOR TERAPÊUTICO DA ATIVAÇÃO PARMACOLOGICAL TGR5 FOCUING NA RESPOSTA INFLAMATÓRIA, REGENERAÇÃO NEURAL E RESULTADO FUNCIONAL (RECUPERAÇÃO MOTORA). 4) NOSSO PARCEIRO DE COOPERAÇÃO NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, HOLANDA) DESENVOLVEU UM MÉTODO RÁPIDO E EFICIENTE PARA PURIFICAR CÉLULAS-TRONCO MESENQUIMAIS HUMANAS (HMSC) PARA O TRATAMENTO DE SCI. INVESTIGAREMOS A INFLUÊNCIA DA SINALIZAÇÃO DO TGR5 NA SOBREVIVÊNCIA, PROLIFERAÇÃO E DIFERENCIAÇÃO DESSAS CÉLULAS. 5) DE ACORDO COM OS RESULTADOS (OBTIDOS EM 1-4) A ATIVAÇÃO FARMACOLÓGICA MAIS ADEQUADA DO TGR5 SERÁ COMBINADA COM A INJEÇÃO INTRATECAL DE HMSC NO MODELO DE CONTUSÃO MEDULAR DE RATOS. O DESFECHO TERAPÊUTICO SERÁ MONITORADO COM RT-PCR QUANTITATIVA, HISTOQUÍMICA IMUNOLÓGICA, IMAGEM TENSOR DE DIFUSÃO E ENSAIOS COMPORTAMENTAIS DE RECUPERAÇÃO FUNCIONAL. (Portuguese)
4 August 2022
0 references
TIDLIGERE VAR EKSPERIMENTELLE BEHANDLINGER AF RYGMARVSSKADE (SCI) BASERET PÅ ENTEN FARMAKOLOGI, BIOMATERIALE STILLADSER ELLER, FOR NYLIG, IMPLANTATION AF STAMCELLER. SELV OM DE FLESTE PUBLIKATIONER RAPPORTERER FORBEDRINGER AF DEN FUNKTIONELLE HELBREDELSE, HAR DE IKKE GIVET VELLYKKEDE KLINISKE UNDERSØGELSER. BEHOVET FOR EN KOMBINATORISK TILGANG ANERKENDES NU GENERELT. EN AF DE MEST SUCCESFULDE STRATEGIER BESTÅR I IMPLANTATION AF STAMCELLER, SOM INDUCERER ENDOGENE REPARATIONSPROCESSER. GENERELT FOREKOMMER OVERLEVELSE OG INTEGRATION AF DE IMPLANTEREDE CELLER IMIDLERTID IKKE PÅ LANG SIGT. DET NUVÆRENDE PROJEKT BEHANDLER DETTE PROBLEM VED AT FREMKALDE EN MIKROGLIAL FÆNOTYPE, DER SKABER ET PRO-REGENERATIVT MILJØ FOR IMPLANTATION AF STAMCELLER. TIL DETTE UNDERSØGER VI ET NYT MÅL I CNS, GALDESYRERECEPTOREN TGR5. PROJEKTET HAR FEM HOVEDMÅL: 1) EFTER OPDAGELSEN AF DET ANTIINFLAMMATORISKE POTENTIALE AF GALDESYRERECEPTOR TGR5, VIL VI NU OPTRÆVLE DE MOLEKYLÆRE MEKANISMER I DENNE VEJ I MIKROGLIA. TIL DETTE FORMÅL, VIRKSOMHEDEN OPFANGER PHARMA (USA) GIVER OS EN NY, SPECIFIK AGONIST AF TGR5: INT777, SOM VI SAMMENLIGNER MED NATURLIGE TGR5 LIGANDER. 2) BASERET PÅ NEUROTROFISK EFFEKT AF GALDESYRER, VIL SIGNALMEKANISMERNE FOR TGR5 I NEURONER BLIVE UNDERSØGT. VI VIL TESTE HYPOTESEN OM, AT TGR5 AKTIVERING FREMMER AXONAL REGENERERING. 3) I EN DYREMODEL AF SCI, VIL VI UNDERSØGE CELLULÆRE EFFEKTER OG DEN TERAPEUTISKE VÆRDI AF PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVERING FOCUING PÅ DEN INFLAMMATORISKE RESPONS, NEURAL REGENERERING OG FUNKTIONELT RESULTAT (MOTORISK GENOPRETNING). 4) VORES SAMARBEJDSPARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, HOLLAND) HAR UDVIKLET EN HURTIG OG EFFEKTIV METODE TIL AT RENSE MENNESKELIGE MESENKYMALE STAMCELLER (HMSC) TIL BEHANDLING AF SCI. VI VIL UNDERSØGE TGR5'S INDFLYDELSE PÅ OVERLEVELSE, SPREDNING OG DIFFERENTIERING AF DISSE CELLER. 5) IFØLGE RESULTATERNE (OPNÅET I 1-4) VIL DEN BEDST EGNEDE FARMAKOLOGISKE AKTIVERING AF TGR5 BLIVE KOMBINERET MED INTRATEKAL INJEKTION AF HMSC I ROTTERYGMARVENS KONTUSIONMODEL. DET TERAPEUTISKE RESULTAT VIL BLIVE OVERVÅGET MED KVANTITATIV RT-PCR, IMMUN HISTOKEMI, DIFFUSION TENSOR BILLEDDANNELSE OG ADFÆRDSMÆSSIGE ASSAYS AF FUNKTIONEL GENOPRETNING. (Danish)
4 August 2022
0 references
ÎN TRECUT, TRATAMENTELE EXPERIMENTALE PENTRU LEZIUNEA MĂDUVEI SPINĂRII (SIC) AU FOST STRATEGII DE ABORDARE UNICĂ, BAZATE FIE PE FARMACOLOGIE, SCHELE BIOMATERIALE, FIE, RECENT, PE IMPLANTAREA CELULELOR STEM. DEȘI MAJORITATEA PUBLICAȚIILOR RAPORTEAZĂ ÎMBUNĂTĂȚIRI ALE RECUPERĂRII FUNCȚIONALE, ACESTEA NU AU DAT REZULTATE STUDIILOR CLINICE DE SUCCES. NECESITATEA UNEI ABORDĂRI COMBINATE ESTE ACUM GENERAL RECUNOSCUTĂ. UNA DINTRE CELE MAI DE SUCCES STRATEGII CONSTĂ ÎN IMPLANTAREA CELULELOR STEM, CARE INDUC PROCESE ENDOGENE DE REPARARE. CA REGULĂ GENERALĂ, TOTUȘI, SUPRAVIEȚUIREA PE TERMEN LUNG ȘI INTEGRAREA CELULELOR IMPLANTATE NU AU LOC. PREZENTUL PROIECT ABORDEAZĂ ACEASTĂ PROBLEMĂ PRIN INDUCEREA UNUI FENOTIP MICROGLIAL CARE CREEAZĂ UN MEDIU PRO-REGENERATIV PENTRU IMPLANTAREA CELULELOR STEM. PENTRU ACEASTA INVESTIGĂM O NOUĂ ȚINTĂ ÎN SNC, RECEPTORUL DE ACID BILIAR TGR5. PROIECTUL ARE CINCI OBIECTIVE MAJORE: 1) ÎN URMA DESCOPERIRII POTENȚIALULUI ANTIINFLAMATOR AL RECEPTORULUI DE ACID BILIAR TGR5, VOM DESCOPERI MECANISMELE MOLECULARE ALE ACESTEI CĂI ÎN MICROGLIA. ÎN ACEST SCOP, COMPANIA INTERCEPTEAZĂ PHARMA (SUA) NE OFERĂ UN NOU AGONIST SPECIFIC AL TGR5: INT777, PE CARE ÎL COMPARĂM CU LIGANZII NATURALI TGR5. 2) PE BAZA EFECTULUI NEUROTROFIC AL ACIZILOR BILIARI, VOR FI STUDIATE MECANISMELE DE SEMNALIZARE ALE TGR5 ÎN NEURONI. VOM TESTA IPOTEZA CĂ ACTIVAREA TGR5 PROMOVEAZĂ REGENERAREA AXONALĂ. 3) ÎNTR-UN MODEL ANIMAL DE SIC, VOM INVESTIGA EFECTELE CELULARE ȘI VALOAREA TERAPEUTICĂ A ACTIVĂRII PARMACOLOGICAL TGR5 PE RĂSPUNSUL INFLAMATOR, REGENERAREA NEURALĂ ȘI REZULTATUL FUNCȚIONAL (RECUPERARE MOTORIE). 4) PARTENERUL NOSTRU DE COOPERARE NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, OLANDA) A DEZVOLTAT O METODĂ RAPIDĂ ȘI EFICIENTĂ DE PURIFICARE A CELULELOR STEM MEZENCHIMALE UMANE (HMSC) PENTRU TRATAMENTUL SIC. VOM INVESTIGA INFLUENȚA SEMNALIZĂRII TGR5 ASUPRA SUPRAVIEȚUIRII, PROLIFERĂRII ȘI DIFERENȚIERII ACESTOR CELULE. 5) CONFORM REZULTATELOR (OBȚINUTE ÎN 1-4) CEA MAI POTRIVITĂ ACTIVARE FARMACOLOGICĂ A TGR5 VA FI COMBINATĂ CU INJECTAREA INTRATECALĂ DE HMSC ÎN MODELUL CONTUZIEI MĂDUVEI SPINĂRII DE ȘOBOLAN. REZULTATUL TERAPEUTIC VA FI MONITORIZAT CU RT-PCR CANTITATIV, HISTOCHIMIE IMUNĂ, IMAGISTICĂ TENSIOACTIVĂ DE DIFUZIE ȘI TESTE COMPORTAMENTALE DE RECUPERARE FUNCȚIONALĂ. (Romanian)
4 August 2022
0 references
TIDIGARE VAR EXPERIMENTELLA BEHANDLINGAR FÖR RYGGMÄRGSSKADA (SCI) STRATEGIER MED EN ENDA METOD, BASERADE ANTINGEN PÅ FARMAKOLOGI, BIOMATERIALSTÄLLNINGAR ELLER, NYLIGEN, IMPLANTATION AV STAMCELLER. ÄVEN OM DE FLESTA PUBLIKATIONER RAPPORTERAR FÖRBÄTTRINGAR AV FUNKTIONELL ÅTERHÄMTNING, HAR DE INTE GETT FRAMGÅNGSRIKA KLINISKA STUDIER. BEHOVET AV EN KOMBINATORISK STRATEGI ÄR NU ALLMÄNT ERKÄNT. EN AV DE MEST FRAMGÅNGSRIKA STRATEGIERNA ÄR IMPLANTATION AV STAMCELLER, SOM INDUCERAR ENDOGENA REPARATIONSPROCESSER. SOM EN ALLMÄN REGEL FÖREKOMMER DOCK INTE LÅNGSIKTIG ÖVERLEVNAD OCH INTEGRATION AV DE IMPLANTERADE CELLERNA. DET AKTUELLA PROJEKTET TAR ITU MED DETTA PROBLEM GENOM ATT FRAMKALLA EN MIKROGLIAL FENOTYP SOM SKAPAR EN PRO-REGENERATIV MILJÖ FÖR IMPLANTATION AV STAMCELLER. FÖR DETTA UNDERSÖKER VI ETT NYTT MÅL I CNS, GALLSYRARECEPTORN TGR5. PROJEKTET HAR FEM HUVUDMÅL: 1) EFTER UPPTÄCKTEN AV DEN ANTIINFLAMMATORISKA POTENTIALEN HOS GALLSYRARECEPTORN TGR5, KOMMER VI NU ATT AVSLÖJA DE MOLEKYLÄRA MEKANISMERNA FÖR DENNA VÄG I MIKROGLIA. FÖR DETTA ÄNDAMÅL FÖRSER FÖRETAGET INTERCEPT PHARMA (USA) OSS MED EN NY, SPECIFIK AGONIST AV TGR5: INT777, SOM VI JÄMFÖR MED NATURLIGA TGR5 LIGANDS. 2) BASERAT PÅ NEUROTROFISK EFFEKT AV GALLSYROR KOMMER SIGNALMEKANISMERNA FÖR TGR5 I NEURONER ATT STUDERAS. VI KOMMER ATT TESTA HYPOTESEN ATT TGR5 AKTIVERING FRÄMJAR AXONAL REGENERERING. 3) I EN DJURMODELL AV SCI KOMMER VI ATT UNDERSÖKA CELLULÄRA EFFEKTER OCH DET TERAPEUTISKA VÄRDET AV PARMACOLOGICAL TGR5-AKTIVERING FOKUING PÅ DET INFLAMMATORISKA SVARET, NEURAL REGENERERING OCH FUNKTIONELLT UTFALL (MOTORÅTERVINNING). 4) VÅR SAMARBETSPARTNER NEUROPLAST BV (MAASTRICHT, NEDERLÄNDERNA) HAR UTVECKLAT EN SNABB OCH EFFEKTIV METOD FÖR ATT RENA MÄNSKLIGA MESENCHYMALA STAMCELLER (HMSC) FÖR BEHANDLING AV SCI. VI KOMMER ATT UNDERSÖKA PÅVERKAN AV TGR5-SIGNALERING PÅ ÖVERLEVNAD, PROLIFERATION OCH DIFFERENTIERING AV DESSA CELLER. 5) ENLIGT RESULTATEN (SOM ERHÅLLITS I 1–4) KOMMER DEN LÄMPLIGASTE FARMAKOLOGISKA AKTIVERINGEN AV TGR5 ATT KOMBINERAS MED INTRATEKAL INJEKTION AV HMSC I RÅTTRYGGENS KONTUSIONSMODELL. DET TERAPEUTISKA RESULTATET KOMMER ATT ÖVERVAKAS MED KVANTITATIVA RT-PCR, IMMUN HISTOKEMI, DIFFUSION TENSOR AVBILDNING OCH BETEENDEMÄSSIGA ANALYSER AV FUNKTIONELL ÅTERHÄMTNING. (Swedish)
4 August 2022
0 references
Toledo
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
SAF2017-89366-R
0 references