New non-invasive strategies for the treatment of non-melanoma skin cancer targeting tumor cell and stroma cell (Q3165572): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed an Item) |
(Added qualifier: readability score (P590521): 0.6095348016850468) |
||||||
| Property / summary: Photodynamic therapy (PDT) and ingenol mebutate (IM) are two non-invasive therapeutic modalities used for the clinical management of non-melanoma skin cancer (NCCC). However, patients do not always respond to them. Tumor stroma fibroblasts (CAFs) modulate the behavior of the neoplastic cell, which may be involved in the lack of response to therapies. We aim to predict the response of CCNM to TFD and IM based on specific biomarkers and combine them with drugs aimed at inhibiting paracrine signaling derived from CAFs, especially TGF-ß/SMAD, to ensure tumor eradication. We will use 2D models of primary cultures and cell lines of epidermoid and basal cell carcinoma, and 3D of spheroids and skin equivalents with fibroblasts from patients. We will also use animal models (mouse induced tumors SKH-1 by UV and co-injection of CAFs and tumor cells). These models will allow us (1) to select microarray response markers, (2) to decide between the TFD and IM the most suitable for specific injury, and (3) to complement it with CAF modulators. We have selected three compounds as adjuvants to TFD or IM with effects on tumor cells but especially inhibit TGF-ß1 signaling of CAFs: 1a,25-dihydroxy-vitamin D3 (pro-differentiator and anti-proliferative), Metformin (antidiabetic that decreases ATP levels and inhibits the PI3K/AKT/mTOR pathway, dependent on AMPK), and n-acetyl cysteine (NAC) modulator of the TGF-ß1 route through endogline, a TGF-ß1 correceptor expressed in CAFs. In addition, the expression of the genes of interest in biopsies of patients affected with CCNM and their relationship with the response to DFD and IM will be analysed, which will allow us to obtain a predictive response value based on the selected markers and the potential of clinical combination treatments. (English) / qualifier | |||||||
readability score: 0.6095348016850468
| |||||||
Latest revision as of 18:08, 7 March 2024
Project Q3165572 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New non-invasive strategies for the treatment of non-melanoma skin cancer targeting tumor cell and stroma cell |
Project Q3165572 in Spain |
Statements
61,528.5 Euro
0 references
113,000.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE MADRID
0 references
La terapia fotodinámica (TFD) y el ingenol mebutato (IM) son dos modalidades terapéuticas no invasivas utilizadas para el manejo clínico del cáncer cutáneo no melanoma (CCNM). No obstante, los pacientes no siempre responden a ellas. Los fibroblastos del estroma tumoral (CAFs) modulan el comportamiento de la célula neoplásica, pudiendo estar implicados en la falta de respuesta a las terapias. Pretendemos predecir la respuesta del CCNM a TFD e IM en base a biomarcadores específicos y combinarlas con fármacos dirigidos a inhibir la señalización paracrina derivada de los CAFs, especialmente de TGF-ß/SMAD, para asegurar la erradicación del tumor. Emplearemos modelos 2D de cultivos primarios y líneas celulares de carcinoma epidermoide y basocelular, y 3D de esferoides y equivalentes cutáneos con fibroblastos provenientes de pacientes. También emplearemos modelos animales (tumores inducidos en el ratón SKH-1 por UV y por co-inyección de CAFs y células tumorales). Estos modelos nos permitirán (1) seleccionar marcadores de respuesta mediante microarrays, (2) decidir entre la TFD e IM la mas adecuada para lesión concreta, y (3) complementarla con moduladores de CAFs. Hemos seleccionado tres compuestos como co-adyuvantes a la TFD o el IM con efectos sobre las células tumorales pero que especialmente inhiben la señalización de TGF-ß1 de los CAFs: 1a,25-dihidroxi-vitamina D3 (pro-diferenciadora y anti-proliferativa), Metformina (antidiabético que disminuye los niveles de ATP e inhibe la vía de PI3K/AKT/mTOR, dependiente de AMPK), y n-acetil cisteína (NAC) moduladora de la ruta de TGF-ß1 a través de endoglina, un correceptor de TGF-ß1 expresado en CAFs. Asimismo, se analizará la expresión de los genes de interés en biopsias de pacientes afectados de CCNM y su relación con la respuesta a TFD e IM, lo que nos permitirá obtener un valor predictivo de respuesta en base a los marcadores seleccionados y el potencial de los tratamientos combinados en clínica. (Spanish)
0 references
Photodynamic therapy (PDT) and ingenol mebutate (IM) are two non-invasive therapeutic modalities used for the clinical management of non-melanoma skin cancer (NCCC). However, patients do not always respond to them. Tumor stroma fibroblasts (CAFs) modulate the behavior of the neoplastic cell, which may be involved in the lack of response to therapies. We aim to predict the response of CCNM to TFD and IM based on specific biomarkers and combine them with drugs aimed at inhibiting paracrine signaling derived from CAFs, especially TGF-ß/SMAD, to ensure tumor eradication. We will use 2D models of primary cultures and cell lines of epidermoid and basal cell carcinoma, and 3D of spheroids and skin equivalents with fibroblasts from patients. We will also use animal models (mouse induced tumors SKH-1 by UV and co-injection of CAFs and tumor cells). These models will allow us (1) to select microarray response markers, (2) to decide between the TFD and IM the most suitable for specific injury, and (3) to complement it with CAF modulators. We have selected three compounds as adjuvants to TFD or IM with effects on tumor cells but especially inhibit TGF-ß1 signaling of CAFs: 1a,25-dihydroxy-vitamin D3 (pro-differentiator and anti-proliferative), Metformin (antidiabetic that decreases ATP levels and inhibits the PI3K/AKT/mTOR pathway, dependent on AMPK), and n-acetyl cysteine (NAC) modulator of the TGF-ß1 route through endogline, a TGF-ß1 correceptor expressed in CAFs. In addition, the expression of the genes of interest in biopsies of patients affected with CCNM and their relationship with the response to DFD and IM will be analysed, which will allow us to obtain a predictive response value based on the selected markers and the potential of clinical combination treatments. (English)
12 October 2021
0.6095348016850468
0 references
Le traitement photodynamique (PDT) et le mébutate d’ingénol (IM) sont deux modalités thérapeutiques non invasives utilisées pour la prise en charge clinique du cancer de la peau non mélanome (NCCC). Cependant, les patients ne répondent pas toujours à eux. Les fibroblastes de strome tumoral (CAF) modulent le comportement de la cellule néoplasique, ce qui peut être impliqué dans le manque de réponse aux thérapies. Nous visons à prédire la réponse de la CCNM au TFD et à la GI sur la base de biomarqueurs spécifiques et à les combiner avec des médicaments visant à inhiber la signalisation paracrine dérivée des CAF, en particulier le TGF-ß/SMAD, afin d’assurer l’éradication de la tumeur. Nous utiliserons des modèles 2D de cultures primaires et de lignées cellulaires de carcinome épidermoïde et basocellulaire, et 3D de sphéroïdes et d’équivalents cutanés avec des fibroblastes de patients. Nous utiliserons également des modèles animaux (tumores induites par la souris SKH-1 par UV et co-injection de CAF et de cellules tumorales). Ces modèles nous permettront (1) de sélectionner des marqueurs de réponse aux microréseaux, (2) de décider entre le TFD et le GI le plus approprié pour une blessure spécifique, et (3) de le compléter par des modulateurs CAF. Nous avons sélectionné trois composés comme adjuvants du TFD ou IM avec des effets sur les cellules tumorales, mais inhibent en particulier la signalisation TGF-ß1 des CAF: 1a,25-dihydroxy-vitamine D3 (pro-différentiateur et antiproliférative), metformine (antidiabétique qui diminue les taux d’ATP et inhibe la voie PI3K/AKT/mTOR, dépendante de l’AMPK), et modulateur n-acétyl cystéine (NAC) de la voie TGF-ß1 par endogline, un correcepteur TGF-ß1 exprimé dans les CAF. De plus, l’expression des gènes d’intérêt pour les biopsies des patients atteints de CCNM et leur relation avec la réponse au DFD et à la GI seront analysées, ce qui nous permettra d’obtenir une valeur de réponse prédictive basée sur les marqueurs sélectionnés et le potentiel des traitements cliniques combinés. (French)
4 December 2021
0 references
Photodynamische Therapie (PDT) und Ingenolmebutat (IM) sind zwei nicht-invasive Therapiemodalitäten, die für die klinische Behandlung von Nichtmelanom-Hautkrebs (NCCC) verwendet werden. Patienten reagieren jedoch nicht immer auf sie. Tumorstroma Fibroblasten (CAFs) modulieren das Verhalten der neoplastischen Zelle, die an der fehlenden Reaktion auf Therapien beteiligt sein kann. Wir wollen die Reaktion von CCNM auf TFD und IM auf der Grundlage spezifischer Biomarker vorhersagen und mit Medikamenten kombinieren, die darauf abzielen, die parakrine Signalisierung von CAFs, insbesondere TGF-ß/SMAD, zu hemmen, um die Tumortilgung zu gewährleisten. Wir werden 2D-Modelle von Primärkulturen und Zelllinien von Epidermoid und Basalzellkarzinom sowie 3D von Spheroiden und Hautäquivalenten mit Fibroblasten von Patienten verwenden. Wir werden auch Tiermodelle (Maus induzierte Tumore SKH-1 durch UV- und Co-Injektion von CAFs und Tumorzellen) verwenden. Diese Modelle ermöglichen es uns (1), Mikroarray-Ansprechmarker auszuwählen, (2) zwischen dem TFD und dem IM zu entscheiden, die für bestimmte Verletzungen am besten geeignet sind, und (3) sie mit CAF-Modulatoren zu ergänzen. Wir haben drei Verbindungen als Hilfsstoffe zu TFD oder IM mit Auswirkungen auf Tumorzellen ausgewählt, aber insbesondere die TGF-ß1-Signalisierung von CAFs hemmen: 1a,25-Dihydroxy-Vitamin D3 (Pro-Differenzator und antiproliferativ), Metformin (antidiabetisch, die ATP-Spiegel abnimmt und den PI3K/AKT/mTOR-Weg, abhängig von AMPK) hemmt, und n-Acetylcystein (NAC)-Modulator der TGF-ß1-Route durch Endogline, ein TGF-ß1-Korrezeptor in CAFs. Darüber hinaus wird die Expression der Gene von Interesse an Biopsien von Patienten, die mit CCNM betroffen sind, und deren Beziehung zur Reaktion auf DFD und IM analysiert, die es uns ermöglichen, einen vorausschauenden Ansprechwert basierend auf den ausgewählten Markern und dem Potenzial klinischer Kombinationsbehandlungen zu erhalten. (German)
9 December 2021
0 references
Fotodynamische therapie (PDT) en ingenol mebutaat (IM) zijn twee niet-invasieve therapeutische modaliteiten die worden gebruikt voor de klinische behandeling van niet-melanoom huidkanker (NCCC). Patiënten reageren echter niet altijd op hen. Tumorstroma fibroblasten (CAFs) moduleren het gedrag van de neoplastische cel, die betrokken kan zijn bij het gebrek aan respons op therapieën. We streven ernaar om de respons van CCNM op TFD en IM te voorspellen op basis van specifieke biomarkers en deze te combineren met geneesmiddelen die gericht zijn op het remmen van paracrinesignalering afkomstig van CAF’s, met name TGF-ß/SMAD, om tumoruitroeiing te garanderen. We zullen 2D-modellen van primaire culturen en cellijnen van epidermoïde en basaal celcarcinoom, en 3D van sferoïden en huidequivalenten met fibroblasten van patiënten gebruiken. We zullen ook gebruik maken van diermodellen (muis geïnduceerde tumoren SKH-1 door UV en co-injectie van CAFs en tumorcellen). Deze modellen zullen ons (1) in staat stellen om microarray-responsmarkers te selecteren, (2) om te beslissen tussen de TFD en IM het meest geschikt voor specifieke letsel, en (3) om het aan te vullen met CAF modulators. We hebben drie verbindingen geselecteerd als adjuvantia aan TFD of IM met effecten op tumorcellen, maar remmen vooral TGF-ß1-signalering van CAFs: 1a,25-dihydroxy-vitamine D3 (pro-differentiator en anti-proliferatief), Metformine (antidiabetica die de ATP-spiegels verlaagt en de PI3K/AKT/mTOR-route remt, afhankelijk van AMPK), en n-acetylcysteïne (NAC) modulator van de TGF-ß1-route door endogline, een TGF-ß1-correceptor uitgedrukt in CAFs. Daarnaast zal de expressie van de genen van interesse in biopsieën van patiënten met CCNM en hun relatie met de respons op DFD en IM worden geanalyseerd, waardoor we een voorspellende responswaarde kunnen verkrijgen op basis van de geselecteerde markers en het potentieel van klinische combinatiebehandelingen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
La terapia fotodinamica (PDT) e il mebutato di ingenolo (IM) sono due modalità terapeutiche non invasive utilizzate per la gestione clinica del cancro della pelle non-melanoma (NCCC). Tuttavia, i pazienti non sempre rispondono a loro. I fibroblasti dello stroma tumorale (CAF) modulano il comportamento della cellula neoplastica, che può essere coinvolto nella mancanza di risposta alle terapie. Il nostro obiettivo è di prevedere la risposta della CCNM a TFD e IM sulla base di specifici biomarcatori e combinarli con farmaci volti a inibire il segnale paracrino derivato dai CAF, in particolare TGF-ß/SMAD, per garantire l'eradicazione del tumore. Useremo modelli 2D di colture primarie e linee cellulari di carcinoma epidermoide e basale, e 3D di sferoidi e equivalenti della pelle con fibroblasti da pazienti. Useremo anche modelli animali (tumori indotti dal topo SKH-1 da UV e co-iniezione di CAF e cellule tumorali). Questi modelli ci permetteranno (1) di selezionare i marcatori di risposta microarray, (2) di decidere tra TFD e IM il più adatto per lesioni specifiche, e (3) di integrarlo con modulatori CAF. Abbiamo selezionato tre composti come coadiuvanti a TFD o IM con effetti sulle cellule tumorali, ma in particolare inibiscono la segnalazione TGF-ß1 dei CAF: 1a,25-diidrossi-vitamina D3 (pro-differenziatore e anti-proliferativo), metformina (antidiabetica che riduce i livelli di ATP e inibisce la via PI3K/AKT/mTOR, dipendente da AMPK) e modulatore della cisteina n-acetil (NAC) della via TGF-ß1 attraverso l'endoglina, un correcettore TGF-ß1 espresso in CAF. Inoltre, verranno analizzati l'espressione dei geni di interesse per le biopsie dei pazienti affetti da CCNM e il loro rapporto con la risposta a DFD e IM, che ci permetterà di ottenere un valore di risposta predittiva basato sui marcatori selezionati e sul potenziale dei trattamenti di combinazione clinica. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η φωτοδυναμική θεραπεία (PDT) και η ingenol mebutate (IM) είναι δύο μη επεμβατικές θεραπευτικές μέθοδοι που χρησιμοποιούνται για την κλινική αντιμετώπιση του μη μελανώματος καρκίνου του δέρματος (NCCC). Ωστόσο, οι ασθενείς δεν ανταποκρίνονται πάντα σε αυτά. Οι ινοβλάστες του στρώματος όγκου (CAFs) διαμορφώνουν τη συμπεριφορά του νεοπλαστικού κυττάρου, το οποίο μπορεί να εμπλέκεται στην έλλειψη ανταπόκρισης στις θεραπείες. Στόχος μας είναι να προβλέψουμε την απόκριση της CCNM στην TFD και την IM με βάση συγκεκριμένους βιοδείκτες και να τα συνδυάσουμε με φάρμακα που αποσκοπούν στην παρεμπόδιση της παρακρίνης που προέρχεται από CAF, ιδίως TGF-ß/SMAD, για να εξασφαλιστεί η εξάλειψη του όγκου. Θα χρησιμοποιήσουμε 2D μοντέλα πρωτογενών καλλιεργειών και κυτταρικών γραμμών του επιδερμοειδούς και βασικού κυτταρικού καρκίνωμα, και 3D των σφαιροειδών και ισοδύναμων δέρματος με ινοβλάστες από τους ασθενείς. Θα χρησιμοποιήσουμε επίσης μοντέλα ζώων (προκαλούμενοι από το ποντίκι όγκοι SKH-1 με υπεριώδη ακτινοβολία και συνένεση CAFs και καρκινικών κυττάρων). Τα μοντέλα αυτά θα μας επιτρέψουν (1) να επιλέξουμε δείκτες απόκρισης μικροσυστοιχιών, (2) να αποφασίσουμε μεταξύ της TFD και του IM την καταλληλότερη για συγκεκριμένο τραυματισμό, και (3) να το συμπληρώσουμε με διαμορφωτές CAF. Έχουμε επιλέξει τρεις ενώσεις ως βοηθητικά σε TFD ή IM με επιδράσεις στα καρκινικά κύτταρα, αλλά ειδικά αναστέλλουν τη σήμανση TGF-ß1 των CAF: 1a,25-διυδροξυ-βιταμίνη D3 (διαφοροποιητικός και αντι-πολλαπλασιαστικός), μετφορμίνη (αντιδιαβητική που μειώνει τα επίπεδα ATP και αναστέλλει την οδό PI3K/AKT/mTOR, εξαρτώμενη από το AMPK), και n-ακετυλκυστεΐνη (NAC) διαμορφωτή της οδού TGF-ß1 μέσω ενδογλίνης, έναν κορνίζα TGF-ß1, εκφρασμένο σε CAF. Επιπλέον, θα αναλυθούν η έκφραση των γονιδίων που ενδιαφέρουν τις βιοψίες των ασθενών που πάσχουν από CCNM και η σχέση τους με την απόκριση στην DFD και την IM, γεγονός που θα μας επιτρέψει να αποκτήσουμε μια προγνωστική τιμή απόκρισης με βάση τους επιλεγμένους δείκτες και τις δυνατότητες κλινικών συνδυαστικών θεραπειών. (Greek)
18 August 2022
0 references
Fotodynamisk terapi (PDT) og ingenolmebutat (IM) er to ikke-invasive terapeutiske metoder, der anvendes til klinisk behandling af ikke-melanom hudkræft (NCCC). Patienterne reagerer dog ikke altid på dem. Tumor stroma fibroblaster (CAFs) modulere adfærd neoplastisk celle, som kan være involveret i manglende respons på terapier. Vi sigter mod at forudsige CCNM's reaktion på TFD og IM baseret på specifikke biomarkører og kombinere dem med lægemidler, der har til formål at hæmme parakrinesignaler fra CAF'er, især TGF-ß/SMAD, for at sikre tumorudryddelse. Vi vil bruge 2D-modeller af primære kulturer og cellelinjer af epidermoid og basalcellekarcinom og 3D af sfæroider og hudækvivalenter med fibroblaster fra patienter. Vi vil også bruge dyremodeller (mus inducerede tumorer SKH-1 ved UV og co-injektion af CAF'er og tumorceller). Disse modeller vil gøre det muligt for os (1) at vælge mikroarray responsmarkører, (2) at beslutte mellem TFD og IM den mest egnede til specifik skade, og (3) at supplere det med CAF modulatorer. Vi har valgt tre forbindelser som adjuvanser til TFD eller IM med virkninger på tumorceller, men især hæmmer TGF-ß1 signalering af CAF'er: 1a,25-dihydroxy-vitamin D3 (pro-differentiator og anti-proliferativ), Metformin (antidiabetikum, der nedsætter ATP-niveauerne og hæmmer PI3K/AKT/mTOR-vejen, afhængig af AMPK), og n-acetylcystein (NAC) modulator af TGF-ß1-vejen gennem endogline, en TGF-ß1-korreceptor udtrykt i CAF'er. Desuden vil ekspressionen af gener af interesse for biopsier hos patienter, der er ramt af CCNM, og deres sammenhæng med reaktionen på DFD og IM blive analyseret, hvilket vil gøre det muligt for os at opnå en prædiktiv responsværdi baseret på de udvalgte markører og potentialet ved kliniske kombinationsbehandlinger. (Danish)
18 August 2022
0 references
Fotodynaaminen hoito (PDT) ja ingenolimebutaatti (IM) ovat kaksi ei-invasiivista hoitomuotoa, joita käytetään ei-melanooma ihosyövän kliinisessä hoidossa. Potilaat eivät kuitenkaan aina reagoi niihin. Kasvain stroma fibroblastit (CAF) moduloida käyttäytymistä neoplastinen solu, joka voi olla mukana puute vasteen hoitoja. Pyrimme ennustamaan CCNM:n vasteen TFD: lle ja IM: lle erityisten biomarkkerien perusteella ja yhdistämään ne lääkkeisiin, joiden tarkoituksena on estää CAF:ista, erityisesti TGF-ß/SMADista, peräisin oleva parakriinisignaali, kasvainten hävittämisen varmistamiseksi. Käytämme 2D malleja primaarisia viljelmiä ja solulinjoja epidermoid ja perussolusyöpä, ja 3D sferoideja ja ihoa vastaavia potilaiden fibroblasteja. Käytämme myös eläinmalleja (hiiri-indusoituja kasvaimia SKH-1 UV: n ja CAF- ja kasvainsolujen rinnakkaisinjektiolla). Näiden mallien avulla voimme (1) valita microarray-vastauksen markkereita, 2) päättää TFD:n ja IM:n välillä sopivimmasta erityisvahingosta ja 3) täydentää sitä CAF-muuntimilla. Olemme valinneet kolme yhdistettä TFD: n tai IM: n liitännäisaineiksi, joilla on vaikutuksia kasvainsoluihin, mutta erityisesti CAF-yhdisteiden TGF-ß1-signaalien estämiseen: 1a,25-dihydroksi-vitamiini D3 (profferentiator ja antiproliferatiivinen), Metformiini (antidiabeettinen, joka vähentää ATP-tasoja ja estää PI3K/AKT/mTOR-reitin, joka on riippuvainen AMPK:sta), ja n-asetyylikysteiini (NAC) -modulaattori TGF-ß1-reitillä endogliinin kautta, TGF-ß1-reseptori CAF-arvoina ilmaistuna. Lisäksi analysoidaan CCNM-potilaiden biopsioista kiinnostuneiden potilaiden kiinnostuneiden geenien ilmentymistä ja niiden suhdetta DFD- ja IM-vasteeseen, minkä avulla voimme saada ennakoivan vastearvon, joka perustuu valittuihin markkereihin ja kliinisten yhdistelmähoitojen potentiaaliin. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Terapija fotodinamika (PDT) u ingenol mebutate (IM) huma żewġ modalitajiet terapewtiċi mhux invażivi użati għall-immaniġġjar kliniku ta’ kanċer tal-ġilda mhux melanoma (NCCC). Madankollu, il-pazjenti mhux dejjem jirrispondu għalihom. Fibroblasts stroma tat-tumur (CAFs) jimmodulaw l-imġiba taċ-ċellula neoplastika, li jistgħu jkunu involuti fin-nuqqas ta ‘rispons għat-terapiji. Aħna għandna l-għan li nbassru r-rispons tas-CCNM għat-TFD u l-IM abbażi ta’ bijomarkaturi speċifiċi u ngħaqqduhom ma’ mediċini mmirati biex jimpedixxu s-sinjalar parakrina derivat minn CAFs, speċjalment TGF-ß/SMAD, biex tiġi żgurata l-qerda tat-tumur. Aħna ser nużaw mudelli 2D ta ‘kulturi primarji u linji ta’ ċelloli ta ‘epidermoid u karċinoma taċ-ċelluli bażali, u 3D ta’ sferojdi u ekwivalenti tal-ġilda bi fibroblasts mill-pazjenti. Se nużaw ukoll mudelli tal-annimali (tumuri kkawżati mill-ġurdien SKH-1 minn UV u koinjezzjoni ta’ CAFs u ċelloli tat-tumur). Dawn il-mudelli se jippermettulna (1) nagħżlu markaturi tar-rispons tal-mikroarray, (2) niddeċiedu bejn it-TFD u l-IM l-aktar adattati għal korriment speċifiku, u (3) biex nikkumplimentawha bil-modulaturi tal-CAF. Aħna għażilna tliet komposti bħala adjuvants għal TFD jew IM b’effetti fuq iċ-ċelloli tat-tumur iżda speċjalment inibixxu s-sinjalar TGF-ß1 ta’ CAFs: 1a,25-dihydroxy-vitamin D3 (pro-differenzjatur u anti-proliferattiv), Metformin (antidijabetiku li jnaqqas il-livelli ta’ ATP u jinibixxi l-passaġġ ta’ PI3K/AKT/mTOR, dipendenti fuq AMPK), u modulatur n-acetyl cysteine (NAC) tar-rotta TGF-ß1 minn ġo endogline, correceptor TGF-ß1 espress f’CAF. Barra minn hekk, l-espressjoni tal-ġeni ta’ interess fil-bijopsiji ta’ pazjenti affettwati b’CCNM u r-relazzjoni tagħhom mar-rispons għal DFD u IM se tiġi analizzata, li se tippermettilna niksbu valur ta’ rispons ta’ tbassir ibbażat fuq il-markaturi magħżula u l-potenzjal ta’ trattamenti ta’ kombinazzjoni klinika. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Fotodinamiskā terapija (PDT) un ingenola mebutāts (IM) ir divi neinvazīvi terapijas veidi, ko izmanto nemelanomas ādas vēža (NCCC) klīniskai ārstēšanai. Tomēr pacienti ne vienmēr reaģē uz tiem. Audzējs stroma fibroblasts (CAFs) modulēt uzvedību neoplastisko šūnu, kas var būt iesaistīti trūkst atbildes uz terapiju. Mūsu mērķis ir prognozēt CCNM reakciju uz TFD un IM, pamatojoties uz konkrētiem biomarķieriem, un apvienot tos ar zālēm, kuru mērķis ir kavēt paracrīna signalizāciju, kas iegūta no CAF, jo īpaši TGF-ß/SMAD, lai nodrošinātu audzēju izskaušanu. Mēs izmantosim 2D modeļus primāro kultūru un šūnu līnijas epidermoīda un bazālo šūnu karcinoma, un 3D sferoīdu un ādas ekvivalentu ar fibroblastu no pacientiem. Mēs izmantosim arī dzīvnieku modeļus (peles inducētus audzējus SKH-1 ar UV un CAF un audzēja šūnu līdzinjekciju). Šie modeļi ļaus mums (1) izvēlēties mikromasu reakcijas marķierus, 2) izlemt starp TFD un IP, kas ir vispiemērotākais konkrētam ievainojumam, un 3) papildināt to ar CAF modulatoriem. Mēs esam izvēlējušies trīs savienojumi kā palīgvielas TFD vai IM ar ietekmi uz audzēja šūnām, bet īpaši inhibē TGF-ß1 signalizāciju CAF: 1a,25-dihidroksi-vitamīns D3 (pro-diferiators un antiproliferatīvs), metformīns (pretdiabēta līdzeklis, kas samazina ATP līmeni un inhibē PI3K/AKT/mTOR ceļu, kas atkarīgs no AMPK), un N-acetil cisteīna (NAC) modulators TGF-ß1 ceļā caur endogīnu, TGF-ß1 koreceptoru, kas izteikts CAF. Turklāt tiks analizēta ar CCNM slimo pacientu biopsijas interesējošo gēnu izpausme un to saistība ar atbildes reakciju uz DFD un IM, kas ļaus mums iegūt prognozējošu atbildes reakciju, pamatojoties uz izvēlētajiem marķieriem un klīnisko kombinēto terapiju potenciālu. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Fotodynamická terapia (PDT) a ingenol mebutát (IM) sú dva neinvazívne terapeutické postupy používané na klinický manažment nemelanómového karcinómu kože (NCCC). Pacienti však nie vždy reagujú na ne. Nádor stroma fibroblasts (CAF) modulovať správanie neoplastických buniek, ktoré môžu byť zapojené do nedostatku odpovede na terapiu. Naším cieľom je predpovedať odpoveď CCNM na TFD a IM na základe špecifických biomarkerov a kombinovať ich s liekmi zameranými na inhibíciu parakrinných signálov odvodených z CAF, najmä TGF-ß/SMAD, aby sa zabezpečila eradikácia nádorov. Použijeme 2D modely primárnych kultúr a bunkových línií epidermoidného a bazocelulárneho karcinómu a 3D sféroidov a kožných ekvivalentov s fibroblastmi od pacientov. Použijeme tiež zvieracie modely (myš indukované nádory SKH-1 UV a súbežnou injekciou CAF a nádorových buniek). Tieto modely nám umožnia (1) vybrať mikroarray markery odozvy, (2) rozhodnúť medzi TFD a IM najvhodnejšie pre špecifické zranenia, a (3) doplniť o CAF modulátory. Vybrali sme tri zlúčeniny ako adjuvanty k TFD alebo IM s účinkami na nádorové bunky, ale najmä inhibujú TGF-ß1 signalizáciu CAFs: 1a,25-dihydroxy-vitamín D3 (pro- diferenciátor a antiproliferatívne), Metformín (antidiabetikum, ktoré znižuje hladiny ATP a inhibuje cestu PI3K/AKT/mTOR závislú od AMPK) a modulátor n-acetyl cysteínu (NAC) cesty TGF-ß1 cez endoglín, koreceptor TGF-ß1 vyjadrený v CAF. Okrem toho sa bude analyzovať expresia génov záujmu o biopsiu pacientov postihnutých CCNM a ich vzťah s odpoveďou na DFD a IM, čo nám umožní získať prediktívnu hodnotu odpovede založenú na vybraných markeroch a potenciáli kombinovanej klinickej liečby. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Tá teiripe fótadinimiciúil (PDT) agus mebutate ingenol (IM) dhá mhodúlacht theiripeach neamhionrach a úsáidtear chun bainistiú cliniciúil a dhéanamh ar ailse craicinn neamh-mealanóma (NCCC). Mar sin féin, ní fhreagraíonn othair dóibh i gcónaí. Déanann fibroblasts stroma meall (CAFanna) iompar na cille neoplastic a mhodhnú, rud a d’fhéadfadh a bheith bainteach leis an easpa freagartha ar theiripí. Tá sé mar aidhm againn freagairt CCNM ar TFD agus ar IM a thuar bunaithe ar bhithmharcóirí sonracha agus iad a chomhcheangal le drugaí atá dírithe ar chosc a chur ar chomharthaíocht paraicrine a dhíorthaítear ó CAFanna, go háirithe TGF-ß/SMAD, chun díothú meall a chinntiú. Bainfimid úsáid as samhlacha 2D de chultúir phríomhúla agus línte cille de charcinoma ceall epidermoid agus basal, agus 3D de spheroids agus coibhéisí craicinn le fibroblasts ó othair. Bainfimid úsáid freisin samhlacha ainmhithe (mouse siadaí spreagtha SKH-1 ag UV agus comh-instealladh CAFs agus cealla meall). Ligfidh na samhlacha seo dúinn (1) marcóirí freagartha microarray a roghnú, (2) chun cinneadh a dhéanamh idir an TFD agus BB an ceann is oiriúnaí do ghortú ar leith, agus (3) chun é a chomhlánú le módóirí CAF. Roghnaigh muid trí chomhdhúile mar aidiúvaigh chuig TFD nó IM le héifeachtaí ar chealla meall ach go háirithe bac a chur ar chomharthaíocht TGF-ß1 de CAFanna: 1d,25-déhiodrocsa-vitimín D3 (pro-differentiator agus frith-proliferative), Metformin (antidiabetic go laghdaíonn leibhéil ATP agus inhibits an cosán PI3K/AKT/mTOR, ag brath ar AMPK), agus n-acetyl cistéin (NAC) modulator an bealach TGF-ß1 trí endogline, a comhghlacadóir TGF-ß1 in iúl i CAFs. Ina theannta sin, déanfar anailís ar an léiriú ar na géinte spéise i mbithopaí na n-othar a bhfuil tionchar acu le CCNM agus a gcaidreamh leis an bhfreagra ar DFD agus IM, rud a ligfidh dúinn luach freagartha tuarthach a fháil bunaithe ar na marcóirí roghnaithe agus ar acmhainneacht na gcóireálacha teaglaim cliniciúla. (Irish)
18 August 2022
0 references
Fotodynamická terapie (PDT) a ingenol-mebutát (IM) jsou dvě neinvazivní terapeutické modality používané pro klinickou léčbu nemelanomu kožního karcinomu (NCCC). Pacienti však na ně nereagují vždy. Nádor stroma fibroblasts (CAFs) modulují chování neoplastické buňky, které mohou být zapojeny do nedostatečné reakce na terapie. Naším cílem je předpovědět reakci CCNM na TFD a IM na základě specifických biomarkerů a kombinovat je s léky zaměřenými na inhibování parakrinových signálů odvozených z CAF, zejména TGF-ß/SMAD, abychom zajistili eradikaci nádoru. Použijeme 2D modely primárních kultur a buněčných linií epidermoidního a bazálního karcinomu a 3D kuliček a kožních ekvivalentů s fibroblasty od pacientů. Budeme také používat zvířecí modely (nádory indukované myší SKH-1 UV a koinjekcí CAF a nádorových buněk). Tyto modely nám umožní (1) vybrat mikroarray markery odezvy, (2) rozhodnout mezi TFD a IM nejvhodnější pro konkrétní zranění, a (3) doplnit o CAF modulátory. Vybrali jsme tři sloučeniny jako adjuvanty k TFD nebo IM s účinky na nádorové buňky, ale zejména inhibují TGF-ß1 signalizaci CAF: 1a,25-dihydroxyvitamin D3 (rozlišení a anti-proliferativní), Metformin (antidiabetik, který snižuje hladiny ATP a inhibuje cestu PI3K/AKT/mTOR, závislý na AMPK), a n-acetyl cystein (NAC) modulátor TGF-ß1 cesty endoglinem, což je korreceptor TGF-ß1 vyjádřený v CAF. Kromě toho bude analyzována exprese zajímavých genů o biopsii pacientů postižených CCNM a jejich vztah k odpovědi na DFD a IM, což nám umožní získat prediktivní hodnotu odpovědi na základě vybraných markerů a potenciálu klinické kombinované léčby. (Czech)
18 August 2022
0 references
A terapia fotodinâmica (PDT) e o mebutato de ingenol (IM) são duas modalidades terapêuticas não invasivas utilizadas para o tratamento clínico do cancro de pele não melanoma (CCNC). No entanto, os pacientes nem sempre respondem a eles. Os fibroblastos do estroma tumoral (CAFs) modulam o comportamento da célula neoplásica, que pode estar envolvida na falta de resposta às terapias. Pretendemos predizer a resposta da CCNM a TFD e IM com base em biomarcadores específicos e combiná-los com medicamentos destinados a inibir a sinalização parácrina derivada de CAFs, especialmente TGF-ß/SMAD, para garantir a erradicação do tumor. Utilizaremos modelos 2D de culturas primárias e linhagens telemóveis de carcinoma epidermoide e basocelular, e 3D de esferoides e equivalentes cutâneos com fibroblastos de pacientes. Também usaremos modelos animais (tumores induzidos por ratos SKH-1 por UV e coinjeção de CAFs e células tumorais). Esses modelos nos permitirão (1) selecionar marcadores de resposta microarray, (2) decidir entre o TFD e IM o mais adequado para lesão específica, e (3) complementá-lo com moduladores CAF. Selecionamos três compostos como adjuvantes do TFD ou IM com efeitos nas células tumorais, mas especialmente inibimos a sinalização TGF-ß1 de CAFs: 1a,25-di-hidroxi-vitamina D3 (prodiferenciador e antiproliferativo), metformina (antidiabética que diminui os níveis de ATP e inibe a via PI3K/AKT/mTOR, dependente de AMPK) e modulador de n-acetilcisteína (NAC) da via TGF-ß1 através da endoglina, um correceptor TGF-ß1 expresso em CAFs. Além disso, será analisada a expressão dos genes de interesse em biópsias de pacientes acometidos com CCNM e sua relação com a resposta à DFD e IM, o que nos permitirá obter um valor de resposta preditiva com base nos marcadores selecionados e no potencial dos tratamentos de combinação clínica. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Fotodünaamiline ravi (PDT) ja ingenoolmebutaat (IM) on kaks mitteinvasiivset raviviisi, mida kasutatakse mittemelanoomse nahavähi (NCCC) kliiniliseks raviks. Kuid patsiendid ei reageeri neile alati. Kasvaja stroma fibroblastid (CAF) moduleerivad neoplastilise raku käitumist, mis võib olla seotud ravile reageerimise puudumisega. Meie eesmärk on ennustada CCNM vastust TFD ja IM põhineb konkreetsete biomarkerite ja kombineerida neid ravimitega, mille eesmärk on pärssida parakriinne signaalide saadud CAFs, eriti TGF-ß/SMAD, et tagada kasvaja likvideerimine. Me kasutame 2D mudeleid primaarsete kultuuride ja rakuliinide epidermoid ja basaalrakulise kartsinoomi ja 3D sferoidid ja naha ekvivalente fibroblastidega patsientidelt. Samuti kasutame loommudeleid (hiire indutseeritud kasvajad SKH-1 UV- ja CAF-ide ja kasvajarakkude koossüstiga). Need mudelid võimaldavad meil 1) valida mikrokiire reaktsiooni markerid, 2) otsustada TFD ja IE vahel, millised on konkreetse vigastuse puhul kõige sobivamad, ja 3) täiendada seda CAF modulaatoritega. Oleme valinud kolm ühendit adjuvantide TFD või IM mõju kasvaja rakud, kuid eriti pärssida TGF-ß1 signaale CAF: 1a,25-dihüdroksü-vitamiin D3 (prodiferentsiaator ja proliferatiivne proliferatiivne proliferatiivne proliferatiivne), metformiin (antidiabeetikum, mis vähendab ATP taset ja pärsib AMPK-st sõltuvat PI3K/AKT/mTORi rada) ja n-atsetüültsüsteiini modulaator TGF-ß1 läbi endogliini, mis on TGF-ß1 korreaktor, väljendatuna CAFides. Lisaks analüüsitakse huvipakkuvate geenide ekspressiooni CCNM-iga mõjutatud patsientide biopsia suhtes ning nende seost DFD-le ja IM-le reageerimisega, mis võimaldab meil saada ennustava ravivastuse väärtuse, mis põhineb valitud markeritel ja kliinilise kombineeritud ravi potentsiaalil. (Estonian)
18 August 2022
0 references
A fotodinámiás terápia (PDT) és az ingenol-mebutát (IM) két nem invazív terápiás módszer, amelyet a nem melanomás bőrrák (NCCC) klinikai kezelésére alkalmaznak. A betegek azonban nem mindig reagálnak rájuk. Tumor stroma fibroblasztok (CAFs) modulálják a viselkedését a neoplasztikus sejt, amely részt vesz a válasz hiányát a terápiákra. Célunk, hogy megjósoljuk a CCNM válaszát a TFD-re és az IM-re specifikus biomarkerek alapján, és kombináljuk azokat a gyógyszerekkel, amelyek célja a CAF-ból származó parakrin jeladás, különösen a TGF-ß/SMAD, a tumor felszámolásának biztosítása érdekében. Az epidermoid és bazálsejtes karcinóma primer tenyészeteinek és sejtvonalainak 2D modelljét, valamint a betegek fibroblasztokkal való 3D szferoidjait és bőregyenértékeit használjuk. Állatmodelleket is használunk (egér által indukált SKH-1 tumorok UV-vel, valamint CAF-ok és tumorsejtek együttes befecskendezése). Ezek a modellek lehetővé teszik számunkra (1), hogy kiválasszuk a mikroarray válaszjelzőket, 2) döntsünk a TFD és az IM között, ami a legmegfelelőbb az adott sérülésre, és (3) kiegészítsük azt CAF modulátorokkal. Három vegyületet választottunk ki TFD vagy IM adjuvánsaként, amelyek hatással vannak a tumorsejtekre, de különösen gátolják a CAF-ok TGF-ß1 jelzését: 1a,25-dihidroxi-D3-vitamin (prodifferentiátor és antiproliferatív), metformin (antidiabetikum, amely csökkenti az ATP-szinteket és gátolja az AMPK-tól függő PI3K/AKT/mTOR útvonalat), valamint a TGF-ß1 útvonal n-acetil-cisztein (NAC) modulátora endoglinon keresztül, egy CAF-ban kifejezett TGF-ß1 korreceptor. Ezenkívül elemzik a CCNM-ben szenvedő betegek biopsziáiban érdekelt gének kifejeződését, valamint a DFD-re és IM-re adott válaszhoz való viszonyukat, ami lehetővé teszi számunkra, hogy a kiválasztott markereken és a klinikai kombinációs kezelések potenciálján alapuló prediktív válaszértéket kapjunk. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Фотодинамичната терапия (PDT) и ингенол мебутат (IM) са две неинвазивни терапевтични условия, използвани за клинично лечение на немеланомен рак на кожата (NCCC). Пациентите обаче невинаги реагират на тях. Туморни строма фибробласти (CAFs) модулират поведението на неопластичната клетка, която може да участва в липсата на отговор на терапии. Ние се стремим да прогнозираме реакцията на CCNM към TFD и IM въз основа на специфични биомаркери и да ги комбинираме с лекарства, насочени към инхибиране на паракринната сигнализация, получена от CAFs, особено TGF-ß/SMAD, за да се гарантира ликвидирането на тумора. Ще използваме 2D модели на първични култури и клетъчни линии на епидермоиден и базален клетъчен карцином и 3D на сфероиди и кожни еквиваленти с фибробласти от пациенти. Ние също ще използваме животински модели (мишка индуцирани тумори SKH-1 от UV и съвместно инжектиране на CAFs и туморни клетки). Тези модели ще ни позволят (1) да изберем маркери за реакция на микроразреда, (2) да решим между TFD и IM най-подходящите за специфично нараняване и (3) да го допълним с модулатори CAF. Избрахме три съединения като адюванти към TFD или IM с ефекти върху туморните клетки, но особено инхибира TGF-ß1 сигнал за CAFs: 1a,25-дихидрокси-витамин D3 (про-диференциатор и антипролиферативен), метформин (антидиабетичен, който понижава нивата на ATP и инхибира пътя PI3K/AKT/mTOR, зависим от AMPK), и n-ацетил цистеин (NAC) модулатор на пътя TGF-ß1 чрез ендоглин, коррецептор TGF-ß1, изразен в CAFs. Освен това ще бъде анализирана експресията на гените, представляващи интерес към биопсиите на пациенти, засегнати от CCNM, и връзката им с отговора към DFD и IM, което ще ни позволи да получим прогнозна стойност на отговор въз основа на избраните маркери и потенциала на клиничните комбинирани лечения. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Fotodinaminė terapija (PDT) ir ingenolio mebutatas (IM) yra du neinvaziniai gydymo būdai, naudojami gydant nemelanomos odos vėžį (NKL). Tačiau pacientai ne visada į juos reaguoja. Naviko stroma fibroblastai (CAFs) moduliuoti neoplastinių ląstelių elgesį, kuris gali būti susijęs su atsako į gydymo stoka. Mes siekiame prognozuoti CCNM atsaką į TFD ir IM remiantis konkrečiais biologiniais žymekliais ir sujungti juos su vaistais, kuriais siekiama slopinti paracrino signalizaciją, gautą iš CAF, ypač TGF-ß/SMAD, kad būtų užtikrintas naviko likvidavimas. Mes naudosime 2D modelius pirminių kultūrų ir ląstelių linijų epidermio ir bazinių ląstelių karcinomos, ir 3D sferoidų ir odos ekvivalentų su fibroblastais iš pacientų. Mes taip pat naudoti gyvūnų modelius (pelė sukėlė navikai SKH-1 UV ir kartu injekcijų CAFs ir naviko ląstelių). Šie modeliai leis mums (1) pasirinkti mikromatricų atsako žymeklius, (2) nuspręsti tarp TFD ir IM labiausiai tinka specifinei žalai ir (3) jį papildyti CAF moduliatoriais. Mes pasirinkome tris junginius kaip TFD ar IM adjuvantus, turinčius poveikį naviko ląstelėms, bet ypač slopiname CAF signalizaciją TGF-ß1: 1a,25-dihidroksivitaminas D3 (pro-didentiatorius ir anti-proliferacinis), metforminas (antidiabetas, kuris mažina ATP lygį ir slopina PI3K/AKT/mTOR kelią, priklausomai nuo AMPK) ir n-acetilcisteino (NAC) moduliatorius TGF-ß1 būdu per endogliną, TGF-ß1 korreceptorių, išreikštą CAF. Be to, bus analizuojama CCNM sergančių pacientų interesų biopsija genų išraiška ir jų ryšys su atsaku į DFD ir IM, o tai leis mums gauti prognozuojamo atsako vertę, pagrįstą pasirinktais žymenimis ir klinikinio kombinuoto gydymo galimybėmis. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Fotodinamička terapija (PDT) i ingenol mebutat (IM) dvije su neinvazivne terapijske metode koje se koriste za kliničko liječenje nemelanomskog raka kože (NCCC). Međutim, pacijenti ne reagiraju uvijek na njih. Tumor stroma fibroblasts (CAF) moduliraju ponašanje neoplastične stanice, koja može biti uključena u nedostatak odgovora na terapije. Cilj nam je predvidjeti odgovor CCNM-a na TFD i IM na temelju specifičnih biomarkera i kombinirati ih s lijekovima usmjerenima na inhibiciju parakrinog signala izvedenog iz CAF-ova, posebno TGF-ß/SMAD-a, kako bi se osiguralo iskorjenjivanje tumora. Koristit ćemo 2D modele primarnih kultura i stanične linije karcinoma epidermoida i bazalnih stanica, te 3D sferoida i kožnih ekvivalenata s fibroblastima iz bolesnika. Također ćemo koristiti životinjske modele (mouse inducirani tumori SKH-1 UV i ko-injiciranje CAF-a i tumorskih stanica). Ovi modeli će nam omogućiti (1) odabrati mikroarray odziv markere, (2) odlučiti između TFD i IM najprikladniji za specifičnu ozljedu, i (3) nadopuniti CAF modulatorima. Odabrali smo tri spoja kao pomoćna sredstva za TFD ili IM s učincima na tumorske stanice, ali posebno inhibiraju signalizaciju TGF-ß1 CAF-a: 1a,25-dihidroksi-vitamin D3 (prodiferiator i antiproliferativni), Metformin (antidijabetik koji smanjuje razine ATP-a i inhibira put PI3K/AKT/mTOR, ovisno o AMPK-u) i n-acetil cistein (NAC) modulator TGF-ß1 puta kroz endoglin, korreceptor TGF-ß1 izražen u CAF-ima. Osim toga, analizirat će se ekspresija gena od interesa za biopsiju bolesnika pogođenih CCNM-om i njihov odnos s odgovorom na DFD i IM, što će nam omogućiti da dobijemo prediktivnu vrijednost odgovora na temelju odabranih markera i potencijala kliničkih kombiniranih terapija. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Fotodynamisk terapi (PDT) och ingenolmebutat (IM) är två icke-invasiva terapeutiska former som används för klinisk behandling av icke-melanom hudcancer (NCCC). Patienterna svarar dock inte alltid på dem. Tumör stroma fibroblaster (CAF) modulerar beteendet hos den neoplastiska cellen, som kan vara inblandade i bristen på svar på terapier. Vi strävar efter att förutsäga hur CCNM reagerar på TFD och IM baserat på specifika biomarkörer och kombinera dem med läkemedel som syftar till att hämma paracinsignalering som härrör från CAF, särskilt TGF-ß/SMAD, för att säkerställa tumörutrotning. Vi kommer att använda 2D-modeller av primära kulturer och cellinjer av epidermoid och basalcellskarcinom, och 3D av sfäroider och hudekvivalenter med fibroblaster från patienter. Vi kommer också att använda djurmodeller (musinducerade tumörer SKH-1 genom UV och samtidig injektion av CAF och tumörceller). Dessa modeller gör det möjligt för oss (1) att välja mikroarray svarsmarkörer, (2) att bestämma mellan TFD och IM den mest lämpliga för specifika skador, och (3) att komplettera den med CAF modulatorer. Vi har valt ut tre föreningar som adjuvans till TFD eller IM med effekter på tumörceller men särskilt hämma TGF-ß1 signalering av CAF: 1a,25-dihydroxi-vitamin D3 (prodifferentiator och antiproliferativ), Metformin (antidiabetika som minskar ATP-nivåerna och hämmar PI3K/AKT/mTOR-vägen, beroende på AMPK), och n-acetylcystein (NAC) modulator för TGF-ß1-vägen genom endoglin, en TGF-ß1-korreceptor uttryckt i CAF. Dessutom kommer uttrycket av gener av intresse för biopsier hos patienter som påverkas av CCNM och deras samband med svaret på DFD och IM att analyseras, vilket gör det möjligt för oss att få ett prediktivt svarsvärde baserat på de valda markörerna och potentialen för kliniska kombinationsbehandlingar. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Terapia fotodinamică (PDT) și ingenolul mebutat (IM) sunt două modalități terapeutice neinvazive utilizate pentru gestionarea clinică a cancerului de piele non-melanom (NCCC). Cu toate acestea, pacienții nu răspund întotdeauna la acestea. Fibroblastele stroma tumorale (CAF) modulează comportamentul celulei neoplazice, care pot fi implicate în lipsa răspunsului la terapii. Ne propunem să prezicem răspunsul CCNM la TFD și AI pe baza markerilor biologici specifici și să le combinăm cu medicamente care vizează inhibarea semnalizării paracrine derivate din CAF, în special TGF-ß/SMAD, pentru a asigura eradicarea tumorilor. Vom folosi modele 2D de culturi primare și linii celulare de carcinom epidermoid și bazocelular, și 3D de sferoame și echivalente cutanate cu fibroblaste de la pacienți. Vom folosi, de asemenea, modele animale (momotoare induse de șoarece SKH-1 prin UV și co-injecție a CAF-urilor și celulelor tumorale). Aceste modele ne vor permite (1) să selectăm markeri de răspuns microarray, (2) să decidem între TFD și IM cele mai potrivite pentru leziuni specifice și (3) să le completăm cu modulatoare CAF. Am selectat trei compuși ca adjuvanți la TFD sau AI cu efecte asupra celulelor tumorale, dar în special inhibă semnalizarea TGF-ß1 a CAF: 1a,25-dihidroxi-vitamina D3 (prodiferenți și antiproliferativi), metformin (antidiabetic care scade nivelurile ATP și inhibă calea PI3K/AKT/mTOR, dependentă de AMPK) și modulatorul n-acetil cisteină (NAC) al căii TGF-ß1 prin endoglină, un correceptor TGF-ß1 exprimat în CAF. În plus, vor fi analizate expresia genelor de interes pentru biopsiile pacienților afectați de CCNM și relația lor cu răspunsul la DFD și AI, ceea ce ne va permite să obținem o valoare predictivă a răspunsului pe baza markerilor selectați și a potențialului tratamentelor clinice combinate. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Fotodinamično zdravljenje (PDT) in ingenol mebutat (IM) sta neinvazivna terapevtska načina, ki se uporabljata za klinično zdravljenje nemelanomskega kožnega raka (NCCC). Vendar pa se bolniki nanje ne odzivajo vedno. Fibroblasti tumorskih stromov (CAFs) modulirajo obnašanje neoplastične celice, ki je lahko vključena v pomanjkanje odziva na terapije. Naš cilj je napovedati odziv CCNM na TFD in IM na podlagi specifičnih biomarkerjev in jih kombinirati z zdravili, ki zavirajo parakrinsko signalizacijo, ki izhaja iz CAF-ov, zlasti TGF-ß/SMAD, da se zagotovi izkoreninjenje tumorja. Uporabili bomo 2D modele primarnih kultur in celičnih linij epidermoidnega in bazalnoceličnega karcinoma ter 3D sferoidov in ekvivalentov kože s fibroblasti bolnikov. Uporabili bomo tudi živalske modele (mišje inducirane tumorje SKH-1 z UV in soinjic CAF-ov in tumorskih celic). Ti modeli nam bodo omogočili (1) izbiro označevalcev odziva mikroark, (2) odločitev med TFD in IM, ki je najprimernejša za specifične poškodbe, in (3) dopolnitev z modulatorji CAF. Izbrali smo tri spojine kot dodatke k TFD ali IM z učinki na tumorske celice, še posebej pa zavirajo signalizacijo CAF- TGF-ß1: 1a,25-dihidroksi-vitamin D3 (pro-diferenciator in anti-proliferativni), metformin (antidiabetik, ki znižuje ravni ATP in zavira pot PI3K/AKT/mTOR, odvisno od AMPK) in modulator n-acetil cisteina (NAC) na poti TGF-ß1 skozi endoglin, koreceptor TGF-ß1, izražen v CAF. Poleg tega bomo analizirali izražanje genov zanimanja za biopsijo bolnikov, prizadetih s CCNM, in njihovo povezavo z odzivom na DFD in IM, kar nam bo omogočilo, da dobimo napovedno vrednost odziva, ki temelji na izbranih označevalcih in potencialu kliničnih kombiniranih zdravljenj. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Terapia fotodynamiczna (PDT) i mebutian ingenolu (IM) są dwiema nieinwazyjnymi metodami terapeutycznymi stosowanymi do klinicznego leczenia raka skóry bez czerniaka (NCCC). Jednak pacjenci nie zawsze reagują na nie. Fibroblasty stroma nowotworowego (CAF) modulują zachowanie komórek nowotworowych, które mogą być zaangażowane w brak odpowiedzi na terapie. Staramy się przewidzieć reakcję CCNM na TFD i IM w oparciu o konkretne biomarkery i połączyć je z lekami mającymi na celu hamowanie sygnałów parakrynowych pochodzących z CAF, w szczególności TGF-ß/SMAD, w celu zapewnienia zwalczania nowotworów. Użyjemy modeli 2D podstawowych kultur i linii komórkowych naskórka i raka podstawnokomórkowego oraz 3D sferoidów i odpowiedników skórnych z fibroblastami pacjentów. Będziemy również korzystać z modeli zwierzęcych (guzy wywoływane myszą SKH-1 przez UV i współwstrzyknięcie CAF i komórek nowotworowych). Modele te pozwolą nam (1) wybrać markery odpowiedzi mikroarrayowej, (2) zdecydować między TFD a IM najbardziej odpowiednie dla konkretnego urazu oraz (3) uzupełnić go modulatorami CAF. Wybraliśmy trzy związki jako adiuwanty do TFD lub IM z wpływem na komórki nowotworowe, ale szczególnie hamują sygnalizowanie TGF-ß1 CAF: 1a,25-dihydroksywitamina D3 (pro-dyfferentiator i przeciwproliferacyjna), Metformina (przeciwcukrzycowa, która zmniejsza poziom ATP i hamuje ścieżkę PI3K/AKT/mTOR, w zależności od AMPK), oraz modulator n-acetylu cysteiny (NAC) trasy TGF-ß1 przez endoglinę, korreceptor TGF-ß1 wyrażony w CAF. Ponadto przeanalizowana zostanie ekspresja genów zainteresowania biopsjami pacjentów dotkniętych CCNM oraz ich związek z odpowiedzią na DFD i IM, co pozwoli nam na uzyskanie prognostycznej wartości odpowiedzi opartej na wybranych markerach i potencjale skojarzonych terapii klinicznych. (Polish)
18 August 2022
0 references
Madrid
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI18_00708
0 references