Targeting mitochondrial DNA repair for novel anti-cancer therapies (Q84259): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(BatchIngestion) |
(Changed an Item) |
||||||||||||||
| Property / date of last update | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / date of last update: 24 May 2023 / rank | |||||||||||||||
| Property / date of last update | |||||||||||||||
6 July 2023
| |||||||||||||||
| Property / date of last update: 6 July 2023 / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
Revision as of 08:45, 6 July 2023
Project Q84259 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Targeting mitochondrial DNA repair for novel anti-cancer therapies |
Project Q84259 in Poland |
Statements
3,683,398.21 Euro
0 references
3,683,398.21 Euro
0 references
100.0 percent
0 references
1 March 2018
0 references
30 September 2023
0 references
UNIWERSYTET GDAŃSKI
0 references
Mitochondrial DNA, partially associated with mitochondrial inner membrane, is at the heart of ROS production thus, relative to nuDNA, mtDNA contains high levels of oxidative damage. Many of these damages are mutagenic and cause disease. Located on the inner membrane, base excision repair pathway is a major defense mechanism against oxidative damage. EXOG, a membrane-bound 5'-exo/endonuclease, is crucial for mtDNA repair. Depletion of EXOG causes accumulation of DNA damage in the mitochondria, but not in the nucleus, increases oxidative stress and mitochondrial dysfunction and leads to cell death. We propose that N-terminal transmembrane domain of EXOG anchors BER repairosome to mitochondrial inner membrane and modulates crucial 5'exonuclease activity of the enzyme. Because preservation of mtDNA integrity in cancer cells is a key for cancer progression, we aim to develop inhibitors to specifically halt function of EXOG and increase sensitivity to traditional chemotherapeutics. (Polish)
0 references
Mitochondrial DNA, partially associated with mitochondrial inner membrane, is at the heart of ROS production thus, relative to boring, mtDNA contains high levels of oxidative damage. Many of these damages are Mutagenic and cause disease. Located on the inner membrane, base excision repair pathway is a major defense mechanism against oxidative damage. EXOG, a membrane-bound 5'-exo/endonuclease, is crucial for mtDNA repair. Depletion of EXOG causes accumulation of DNA damage in the mitochondria, but not in the nucleus, increases oxidative stress and mitochondrial dysfunction and leads to cell death. We propose that N-terminal transmembrane domain of EXOG anchors BER repairosome to mitochondrial inner membrane and modulates crucial 5'exonuclease activity of the enzyme. Because preservation of mtDNA integrity in cancer cells is a key for cancer progression, we aim to develop inhibitors to specifically halt function of EXOG and increase sensitivity to traditional chemotherapeutics. (English)
14 October 2020
0 references
L’ADN mitochondrial, partiellement associé à la membrane interne mitochondriale, est donc au cœur de la production de ROS, par rapport à l’ADNmt ennuyeux, contient des niveaux élevés de dommages oxydatifs. Beaucoup de ces dommages sont mutagènes et causent des maladies. Situé sur la membrane interne, la voie de réparation de l’excision de base est un mécanisme de défense majeur contre les dommages oxydatifs. Exog, une 5'-exo/endonucléase liée à la membrane, est cruciale pour la réparation de l’ADNmt. L’épuisement de l’exog provoque l’accumulation de dommages à l’ADN dans les mitochondries, mais pas dans le noyau, augmente le stress oxydatif et le dysfonctionnement mitochondrial et conduit à la mort cellulaire. Nous proposons que le domaine transmembrane N-terminal des ancres exogiques BER repairosome à la membrane interne mitochondriale et module l’activité cruciale 5’exonuclease de l’enzyme. Parce que la préservation de l’intégrité de l’ADNmt dans les cellules cancéreuses est une clé pour la progression du cancer, nous visons à développer des inhibiteurs pour arrêter spécifiquement la fonction de l’exog et augmenter la sensibilité aux chimiothérapeutiques traditionnelles. (French)
30 November 2021
0 references
Die mitochondriale DNA, die teilweise mit der mitochondrialen inneren Membran assoziiert ist, ist das Herzstück der ROS-Produktion, also im Verhältnis zum Bohren enthält mtDNA hohe oxidative Schäden. Viele dieser Schäden sind mutagen und verursachen Krankheiten. Befindet sich auf der inneren Membran, Base Exzision Reparatur Weg ist ein wichtiger Abwehrmechanismus gegen oxidative Schäden. Exog, ein membrangebundenes 5'-Exo/Endonuclease, ist entscheidend für die mtDNA-Reparatur. Der Abbau von Exog verursacht Anhäufung von DNA-Schäden in den Mitochondrien, aber nicht im Kern, erhöht oxidativen Stress und mitochondriale Dysfunktion und führt zum Zelltod. Wir schlagen vor, dass N-terminale Transmembrandomäne der Exoganker BER-Reparaturosomen zur mitochondrialen inneren Membran moduliert und die entscheidende 5'Exonuklease-Aktivität des Enzyms moduliert. Da die Erhaltung der mtDNA-Integrität in Krebszellen ein Schlüssel für die Krebsprogression ist, zielen wir darauf ab, Inhibitoren zu entwickeln, um die Funktion von Exog gezielt zu stoppen und die Empfindlichkeit gegenüber traditionellen Chemotherapeutika zu erhöhen. (German)
7 December 2021
0 references
Mitochondriaal DNA, gedeeltelijk geassocieerd met mitochondriaal binnenmembraan, is in het hart van de ROS-productie dus, in verhouding tot saai, mtDNA bevat hoge niveaus van oxidatieve schade. Veel van deze schades zijn mutageen en veroorzaken ziekte. Gelegen op het binnenmembraan, basis excisie reparatie pad is een belangrijk verdedigingsmechanisme tegen oxidatieve schade. Exog, een membraangebonden 5'-exo/endonuclease, is cruciaal voor mtDNA reparatie. Uitputting van exog veroorzaakt accumulatie van DNA-schade in de mitochondriën, maar niet in de kern, verhoogt oxidatieve stress en mitochondriale disfunctie en leidt tot celdood. We stellen voor dat N-terminal transmembraan domein van exog ankers BER repairosoom aan mitochondrial binnenmembraan en moduleert cruciale 5 'exonuclease activiteit van het enzym. Omdat het behoud van mtDNA-integriteit in kankercellen een sleutel is voor kankerprogressie, streven we ernaar om remmers te ontwikkelen om specifiek de functie van exog te stoppen en de gevoeligheid voor traditionele chemotherapeutica te verhogen. (Dutch)
16 December 2021
0 references
Il DNA mitocondriale, parzialmente associato alla membrana interna mitocondriale, è al centro della produzione di ROS così, rispetto al noioso, mtDNA contiene alti livelli di danno ossidativo. Molti di questi danni sono mutageni e causano malattie. Situato sulla membrana interna, la via di riparazione dell'escissione di base è un importante meccanismo di difesa contro i danni ossidativi. Exog, una membrana 5'-exo/endonucleasi, è fondamentale per la riparazione mtDNA. L'esaurimento dell'esog provoca l'accumulo di danni al DNA nei mitocondri, ma non nel nucleo, aumenta lo stress ossidativo e la disfunzione mitocondriale e porta alla morte cellulare. Proponiamo che il dominio transmembrana N-terminale di exog ancora BER repairosome alla membrana interna mitocondriale e modula l'attività cruciale 5'esonucleasi dell'enzima. Poiché la conservazione dell'integrità del mtDNA nelle cellule tumorali è una chiave per la progressione del cancro, miriamo a sviluppare inibitori per fermare specificamente la funzione dell'esog e aumentare la sensibilità ai chemioterapici tradizionali. (Italian)
16 January 2022
0 references
El ADN mitocondrial, parcialmente asociado con la membrana interna mitocondrial, está en el corazón de la producción de ROS, por lo tanto, en relación con el aburrimiento, el ADNtmt contiene altos niveles de daño oxidativo. Muchos de estos daños son mutagénicos y causan enfermedades. Ubicado en la membrana interna, la vía de reparación de la escisión base es un mecanismo de defensa importante contra el daño oxidativo. Exog, una membrana 5'-exo/endonucleasa, es crucial para la reparación del ADNmt. El agotamiento del exog causa acumulación de daño en el ADN en las mitocondrias, pero no en el núcleo, aumenta el estrés oxidativo y la disfunción mitocondrial y conduce a la muerte celular. Proponemos que el dominio de la transmembrana N-terminal de exog ancla el reparasoma BER a la membrana interna mitocondrial y modula la actividad crucial de 5'exonucleasa de la enzima. Debido a que la preservación de la integridad del ADNmt en las células cancerosas es una clave para la progresión del cáncer, nuestro objetivo es desarrollar inhibidores para detener específicamente la función del exog y aumentar la sensibilidad a la quimioterapia tradicional. (Spanish)
19 January 2022
0 references
Mitokondriaalne DNA, mis on osaliselt seotud mitokondriaalse sisemembraaniga, on ROS-i tootmise keskmes, seega sisaldab mtDNA igavuse suhtes suurt oksüdatiivset kahjustust. Paljud neist kahjustustest on mutageensed ja põhjustavad haigusi. Asub sisemine membraan, baasi excision remont rada on suur kaitsemehhanism oksüdatiivsete kahjustuste vastu. Eksog, membraaniga seotud 5’-ekso/endonukleaas, on oluline mtDNA parandamiseks. Eksogi ammendumine põhjustab DNA kahjustuse akumuleerumist mitokondrites, kuid mitte tuumas, suurendab oksüdatiivset stressi ja mitokondriaalset düsfunktsiooni ning põhjustab rakkude surma. Me teeme ettepaneku, et eksog ankurdab N-terminal transmembraanid BER-i remontosoomi mitokondriaalsele sisemembraanile ja moduleerib ensüümi 5’eksonukleaasi olulist aktiivsust. Kuna vähirakkude mtDNA terviklikkuse säilitamine on vähi progresseerumise võti, püüame välja töötada inhibiitorid, mis konkreetselt peatavad eksog-funktsiooni ja suurendavad tundlikkust traditsiooniliste kemoterapeutikumide suhtes. (Estonian)
13 August 2022
0 references
Mitochondrijų DNR, iš dalies susijusi su mitochondrijų vidine membrana, yra ROS gamybos pagrindas, todėl, palyginti su nuobodu, mtDNR yra didelis oksidacinis pažeidimas. Daugelis šių pažeidimų yra mutageniniai ir sukelia ligas. Įsikūręs ant vidinės membranos, bazinės ekscizijos remonto kelias yra pagrindinis gynybos mechanizmas nuo oksidacinės žalos. Egzog, membrana surišta 5’-exo/endonuleazė, yra labai svarbi mtDNR remontui. Egzog išeikvojimas sukelia DNR pažeidimų kaupimąsi mitochondrijose, bet ne branduolyje, padidina oksidacinį stresą ir mitochondrijų disfunkciją ir sukelia ląstelių mirtį. Siūlome, kad egzog inkarų N-terminalinė transmembraninė sritis BER remontuoja mitochondrijų vidinę membraną ir moduliuoja esminį fermento 5’eksonuklezės aktyvumą. Kadangi mtDNR vientisumo išsaugojimas vėžio ląstelėse yra vėžio progresavimo raktas, mes siekiame sukurti inhibitorius, kurie konkrečiai sustabdytų egzog funkciją ir padidintų jautrumą tradiciniams chemoterapiniams vaistams. (Lithuanian)
13 August 2022
0 references
Mitohondrijska DNK, djelomično povezana s mitohondrijskom unutarnjom membranom, nalazi se u središtu proizvodnje ROS-a, stoga, u odnosu na dosadno, mtDNA sadrži visoke razine oksidativnog oštećenja. Mnoge od tih oštećenja su mutagene i uzrokuju bolest. Smješten na unutarnjoj membrani, baza ekscision popravak put je glavni obrambeni mehanizam protiv oksidativnog oštećenja. Exog, membrana-vezana 5'-exo/endonukleaza, ključna je za popravak mtDNA. Iscrpljivanje egzog uzrokuje akumulaciju oštećenja DNK u mitohondriji, ali ne i u jezgri, povećava oksidativni stres i mitohondrijsku disfunkciju i dovodi do stanične smrti. Predlažemo da N-terminal transmembranska domena egzog sidra BER popravak na mitohondrijskoj unutarnjoj membrani i modulira ključnu 5'exonukleazu aktivnost enzima. Budući da je očuvanje integriteta mtDNA u stanicama raka ključ za progresiju raka, cilj nam je razviti inhibitore kako bismo posebno zaustavili funkciju egzog i povećali osjetljivost na tradicionalne kemoterapeutike. (Croatian)
13 August 2022
0 references
Το μιτοχονδριακό DNA, που συνδέεται μερικώς με τη μιτοχονδριακή εσωτερική μεμβράνη, βρίσκεται στην καρδιά της παραγωγής ROS, επομένως, σε σχέση με το βαρετό, το mtDNA περιέχει υψηλά επίπεδα οξειδωτικής βλάβης. Πολλές από αυτές τις βλάβες είναι μεταλλαξιογόνες και προκαλούν ασθένειες. Τοποθετημένο στην εσωτερική μεμβράνη, το μονοπάτι επισκευής εκτομής βάσεων είναι ένας σημαντικός αμυντικός μηχανισμός ενάντια στην οξειδωτική βλάβη. Το exog, μια μεμβράνη δεμένη 5’-exo/endonuclease, είναι ζωτικής σημασίας για την επιδιόρθωση του mtDNA. Η εξάντληση της εξόγκωσης προκαλεί συσσώρευση βλάβης στο DNA στα μιτοχόνδρια, αλλά όχι στον πυρήνα, αυξάνει το οξειδωτικό στρες και τη μιτοχονδριακή δυσλειτουργία και οδηγεί σε κυτταρικό θάνατο. Προτείνουμε ότι Ν-τερματική διαμεμβρανική περιοχή των άγκυρων exog BER repairosome σε μιτοχονδριακή εσωτερική μεμβράνη και ρυθμίζει την κρίσιμη 5’εξονουκλεάση δραστικότητα του ενζύμου. Επειδή η διατήρηση της ακεραιότητας του mtDNA στα καρκινικά κύτταρα είναι το κλειδί για την εξέλιξη του καρκίνου, στοχεύουμε να αναπτύξουμε αναστολείς για να σταματήσουμε συγκεκριμένα τη λειτουργία του exog και να αυξήσουμε την ευαισθησία στα παραδοσιακά χημειοθεραπευτικά. (Greek)
13 August 2022
0 references
Mitochondriálna DNA, čiastočne spojená s mitochondriálnou vnútornou membránou, je v srdci produkcie ROS, takže v porovnaní s nudou mtDNA obsahuje vysoké úrovne oxidačného poškodenia. Mnohé z týchto škôd sú mutagénne a spôsobujú ochorenie. Nachádza sa na vnútornej membráne, základná dráha opravy excízie je hlavným obranným mechanizmom proti oxidačnému poškodeniu. Exog, membrána viazaná 5'-exo/endonukleáza, je rozhodujúca pre opravu mtDNA. Vyčerpanie exogu spôsobuje akumuláciu poškodenia DNA v mitochondriách, ale nie v jadre, zvyšuje oxidačný stres a mitochondriálnu dysfunkciu a vedie k bunkovej smrti. Navrhujeme, aby N-terminálna transmembránová doména exogových kotiev BER Repozóm na mitochondriálnu vnútornú membránu a modulovala kľúčovú 5'exonukleázovú aktivitu enzýmu. Pretože zachovanie integrity mtDNA v rakovinových bunkách je kľúčom k progresii rakoviny, naším cieľom je vyvinúť inhibítory na konkrétne zastavenie funkcie exogu a zvýšenie citlivosti na tradičné chemoterapeutické lieky. (Slovak)
13 August 2022
0 references
Mitokondriaalinen DNA, joka liittyy osittain mitokondrioiden sisäkalvoon, on ROS-tuotannon ytimessä, joten mtDNA sisältää runsaasti hapettumista. Monet näistä vahingoista ovat mutageenisia ja aiheuttavat sairauksia. Sisäkalvolla sijaitseva pohjan excision-korjausreitti on merkittävä puolustusmekanismi hapettumista vastaan. Exog, kalvoon sidottu 5’-exo/endonuklaasi, on ratkaisevan tärkeä mtDNA-korjauksen kannalta. Eksogin ehtyminen aiheuttaa DNA-vaurioiden kertymistä mitokondrioihin, mutta ei ytimessä, lisää oksidatiivista stressiä ja mitokondrioiden toimintahäiriöitä ja johtaa solukuolemaan. Ehdotamme, että n-terminaalinen transmembraani alue eksog ankkureita BER repairosome mitokondrioiden sisäkalvo ja moduloi ratkaiseva 5’exonukleaasin aktiivisuus entsyymin. Koska mtDNA: n eheyden säilyttäminen syöpäsoluissa on avain syövän etenemiseen, pyrimme kehittämään inhibiittoreita, jotka erityisesti pysäyttävät eksogin toiminnan ja lisäävät herkkyyttä perinteisille kemoterapeuttisille. (Finnish)
13 August 2022
0 references
A mitokondriális DNS, amely részben kapcsolódik a mitokondriális belső membránhoz, a ROS termelésének középpontjában áll, így az unalmashoz képest az mtDNS nagy mennyiségű oxidatív károsodást tartalmaz. Sok ilyen károsodás mutagén és betegséget okoz. A belső membránon található alapkivágás javítási útvonala az oxidatív károsodás elleni fő védelmi mechanizmus. Az exog, a membránhoz kötött 5’-exo/endonukleáz elengedhetetlen az mtDNS javításához. Az exog kimerülése DNS-károsodást okoz a mitokondriumokban, de nem a magban, növeli az oxidatív stresszt és a mitokondriális diszfunkciót, és sejthalálhoz vezet. Azt javasoljuk, hogy az exog horgonyok N-terminális transzmembrán doménje a mitokondriális belső membrán BER javítószervét és az enzim kritikus 5’exonukleáz aktivitását modulálja. Mivel az mtDNS integritásának megőrzése a rákos sejtekben a rák progressziójának kulcsa, célunk olyan inhibitorok kifejlesztése, amelyek kifejezetten megakadályozzák az exog működését, és növelik a hagyományos kemoterápiával szembeni érzékenységet. (Hungarian)
13 August 2022
0 references
Mitochondriální DNA, částečně spojená s mitochondriální vnitřní membránou, je jádrem produkce ROS, takže mtDNA ve srovnání s nudou obsahuje vysoké úrovně oxidačního poškození. Mnohé z těchto škod jsou mutagenní a způsobují onemocnění. Nachází se na vnitřní membráně, cesta opravy báze je hlavním obranným mechanismem proti oxidačnímu poškození. Exog, membránový 5’-exo/endonukleáza, je zásadní pro opravu mtDNA. Vyčerpání exogu způsobuje akumulaci poškození DNA v mitochondriích, ale ne v jádru, zvyšuje oxidační stres a mitochondriální dysfunkci a vede k buněčné smrti. Navrhujeme, aby N-terminální transmembránová doména exogu kotvovala BER opravy na mitochondriální vnitřní membránu a modulovala rozhodující aktivitu enzymu 5’exonukleázy. Vzhledem k tomu, že zachování integrity mtDNA v rakovinných buňkách je klíčem k progresi rakoviny, snažíme se vyvinout inhibitory, které specificky zastaví funkci exogu a zvýší citlivost na tradiční chemoterapeutiku. (Czech)
13 August 2022
0 references
Mitohondriju DNS, kas daļēji saistīta ar mitohondriju iekšējo membrānu, ir ROS ražošanas centrā, tādējādi, salīdzinot ar garlaicību, mtDNS satur augstu oksidatīvo bojājumu līmeni. Daudzi no šiem bojājumiem ir mutagēni un izraisa slimības. Atrodas uz iekšējās membrānas, bāzes izgriešanas remonta ceļš ir galvenais aizsardzības mehānisms pret oksidatīviem bojājumiem. Eksog, membrānas piesaistīta 5’-exo/endonukleāze, ir būtiska mtDNA remontam. Eksog izsīkums izraisa DNS bojājumu uzkrāšanos mitohondrijos, bet ne kodolā, palielina oksidatīvo stresu un mitohondriju disfunkciju un izraisa šūnu nāvi. Mēs ierosinām, ka N-termināla transmembrāna domēns eksog enkuriem BER remonts līdz mitohondriālai iekšējai membrānai un modulē enzīma 5’eksonukleāzes aktivitāti. Tā kā mtDNS integritātes saglabāšana vēža šūnās ir galvenais vēža progresēšanas faktors, mūsu mērķis ir izstrādāt inhibitorus, lai īpaši apturētu eksogu darbību un palielinātu jutību pret tradicionālajiem ķīmijterapijas līdzekļiem. (Latvian)
13 August 2022
0 references
Tá DNA mitochondrialach, a bhaineann go páirteach le membrane istigh mitochondrial, ag croílár táirgeadh ROS dá bhrí sin, i gcomparáid le leadránach, tá leibhéil arda damáiste ocsaídiúcháin ag mtDNA. Tá go leor de na damáistí só-ghineach agus galar a chur faoi deara. Suite ar an membrane istigh, is meicníocht mhór chosanta é an cosán deisiúcháin excision in aghaidh damáiste ocsaídiúcháin. Exog, tá membrane-faoi cheangal 5'-exo/endonuclease, ríthábhachtach do dheisiú mtDNA. De bharr ídiú exog is cúis le carnadh damáiste DNA sa mitochondria, ach ní sa núicléas, méadaíonn strus ocsaídiúcháin agus mífheidhmiú mitochondrial agus bíonn bás cille mar thoradh air. Molaimid go bhfearann transmembrane N-críochfort de anchors exog BER deisiúchán BER a mitochondrial membrane istigh agus modulates ríthábhachtach 5' exonuclease gníomhaíocht na heinsíme. Toisc go bhfuil caomhnú sláine mtDNA i gcealla ailse ríthábhachtach le haghaidh dul chun cinn ailse, tá sé mar aidhm againn coscairí a fhorbairt chun deireadh a chur go sonrach le feidhm exog agus íogaireacht a mhéadú do chemotherapeutics traidisiúnta. (Irish)
13 August 2022
0 references
Mitohondrijska DNK, delno povezana z mitohondrijsko notranjo membrano, je v središču proizvodnje ROS, zato mtDNA glede na dolgočasno vsebuje visoke ravni oksidativnih poškodb. Mnoge od teh poškodb so mutagene in povzročajo bolezni. Nahaja se na notranji membrani, osnovna pot za popravilo ekscizije je glavni obrambni mehanizem pred oksidativnimi poškodbami. Eksog, membranska vezana 5’-exo/endonukleaza, je ključnega pomena za popravilo mtDNA. Izčrpavanje eksoga povzroča kopičenje poškodb DNK v mitohondrijih, vendar ne v jedru, povečuje oksidativni stres in mitohondrijsko disfunkcijo ter vodi v celično smrt. Predlagamo, da N-terminalna transmembranska domena eksog sidra BER popravlja do mitohondrijske notranje membrane in modulira ključno aktivnost encima 5’eksonukleaze. Ker je ohranjanje celovitosti mtDNA v rakavih celicah ključnega pomena za napredovanje raka, si prizadevamo za razvoj inhibitorjev, ki posebej ustavijo delovanje eksoga in povečajo občutljivost na tradicionalne kemoterapevtike. (Slovenian)
13 August 2022
0 references
Митохондриалната ДНК, частично свързана с митохондриалната вътрешна мембрана, е в основата на производството на ROS по този начин, по отношение на скучното, mtDNA съдържа високи нива на оксидативно увреждане. Много от тези увреждания са мутагенни и причиняват заболявания. Разположен на вътрешната мембрана, основният път за възстановяване на ексцизията е основен защитен механизъм срещу оксидативни щети. Екзог, свързан с мембрана 5'-екзо/ендонуклеаза, е от решаващо значение за възстановяването на мтДНК. Изчерпването на екзога причинява натрупване на увреждане на ДНК в митохондриите, но не и в ядрото, увеличава оксидативния стрес и митохондриалната дисфункция и води до клетъчна смърт. Ние предлагаме N-терминална трансмембранна област на екзог котви BER ремонтозома към митохондриалната вътрешна мембрана и модулира решаваща 5' екзонуклеазна активност на ензима. Тъй като запазването на целостта на mtDNA в раковите клетки е от ключово значение за прогресията на рака, ние се стремим да развием инхибитори, за да спрем конкретно функцията на екзог и да увеличим чувствителността към традиционните химиотерапевти. (Bulgarian)
13 August 2022
0 references
DNA mitokondrijali, parzjalment assoċjat ma ‘membrana ta’ ġewwa mitokondrijali, jinsab fil- qalb tal- produzzjoni ta ‘ROS għalhekk, meta mqabbel mat- tħaffir, mtDNA fih livelli għoljin ta’ ħsara ossidattiva. Ħafna minn dawn il-ħsarat huma mutaġeniċi u jikkawżaw mard. Jinsabu fuq il-membrana ta ‘ġewwa, mogħdija bażi tiswija excision huwa mekkaniżmu ta’ difiża maġġuri kontra l-ħsara ossidattiva. Exog, 5'-exo/endonuclease marbuta mal-membrana, huwa kruċjali għat-tiswija tal-mtDNA. It-tnaqqis tal-esog jikkawża akkumulazzjoni ta’ ħsara fid-DNA fil-mitokondrija, iżda mhux fin-nukleu, iżid l-istress ossidattiv u disfunzjoni mitokondrijali u jwassal għall-mewt taċ-ċelluli. Nipproponu li dominju transmembrana N-terminal ta exog ankri BER repairosome għall mitochondrial membrana ta ‘ġewwa u jimmodula attività 5' exonuclease kruċjali ta ‘l-enzima. Minħabba li l-preservazzjoni tal-integrità tal-mtDNA fiċ-ċelloli tal-kanċer hija essenzjali għall-progressjoni tal-kanċer, aħna nimmiraw li niżviluppaw inibituri biex speċifikament inwaqqfu l-funzjoni ta’ eżog u nżidu s-sensittività għal kimoterapewtiċi tradizzjonali. (Maltese)
13 August 2022
0 references
O DNA mitocondrial, parcialmente associado à membrana interna mitocondrial, está no coração da produção de ERO, portanto, em relação à perfuração, o mtDNA contém altos níveis de dano oxidativo. Muitos desses danos são mutagênicos e causam doenças. Localizado na membrana interna, a via de reparo de excisão de base é um importante mecanismo de defesa contra danos oxidativos. EXOG, um 5'-exo/endonuclease ligado à membrana, é crucial para a reparação do mtDNA. A depleção de EXOG causa acúmulo de danos no DNA nas mitocôndrias, mas não no núcleo, aumenta o estresse oxidativo e disfunção mitocondrial e leva à morte telemóvel. Propomos que o domínio transmembrana N-terminal do EXOG ancora o reparo do BER à membrana interna mitocondrial e modula a atividade crucial 5'exonuclease da enzima. Como a preservação da integridade do mtDNA em células cancerosas é uma chave para a progressão do cancro, pretendemos desenvolver inibidores para parar especificamente a função de EXOG e aumentar a sensibilidade aos quimioterápicos tradicionais. (Portuguese)
13 August 2022
0 references
Mitokondrie-DNA, delvist forbundet med mitokondriel indre membran, er kernen i ROS-produktionen, således i forhold til boring indeholder mtDNA høje niveauer af oxidativ skade. Mange af disse skader er mutagene og forårsager sygdom. Placeret på den indre membran, base excision reparation vej er en stor forsvarsmekanisme mod oxidativ skade. Exog, en membranbundet 5'-exo/endonuclease, er afgørende for mtDNA reparation. Udtømning af exog forårsager akkumulering af DNA-skader i mitokondrier, men ikke i kernen, øger oxidativ stress og mitokondrie dysfunktion og fører til celledød. Vi foreslår, at N-terminal transmembran domæne af exog ankre BER reparationosom til mitokondrie indre membran og modulerer afgørende 5'exonuklease aktivitet af enzymet. Fordi bevarelse af mtDNA-integritet i kræftceller er en nøgle til kræftprogression, sigter vi mod at udvikle hæmmere til specifikt at standse exog-funktionen og øge følsomheden over for traditionelle kemoterapeutik. (Danish)
13 August 2022
0 references
ADN-ul mitocondrial, parțial asociat cu membrana interioară mitocondrială, se află în centrul producției de ROS, astfel, comparativ cu plictisirea, ADN-ul mtDNA conține niveluri ridicate de daune oxidative. Multe dintre aceste daune sunt mutagene și provoacă boli. Situat pe membrana interioară, calea de reparare a exciziei de bază este un mecanism major de apărare împotriva deteriorării oxidative. Exog, o membrană 5’-exo/endonuclează, este esențială pentru repararea mtDNA. Epuizarea exogului provoacă acumularea de leziuni ale ADN-ului în mitocondrii, dar nu și în nucleu, crește stresul oxidativ și disfuncția mitocondrială și duce la moartea celulelor. Propunem ca domeniul transmembran N-terminal al ancorelor de exog ancore BER la membrana internă mitocondrială și modulează activitatea crucială de 5’exonuclează a enzimei. Deoarece păstrarea integrității ADN-ului mt în celulele canceroase este o cheie pentru progresia cancerului, ne propunem să dezvoltăm inhibitori pentru a opri în mod specific funcția exogului și pentru a crește sensibilitatea la chimioterapice tradiționale. (Romanian)
13 August 2022
0 references
Mitokondriellt DNA, delvis associerat med mitokondriellt inre membran, är kärnan i ROS-produktionen och är således i förhållande till tråkig, mtDNA innehåller höga nivåer av oxidativ skada. Många av dessa skador är mutagena och orsakar sjukdomar. Beläget på det inre membranet, bas excision reparation väg är en stor försvarsmekanism mot oxidativ skada. Exog, en membranbunden 5’-exo/endonuclease, är avgörande för mtDNA reparation. Utarmning av exog orsakar ackumulering av DNA-skador i mitokondrierna, men inte i kärnan, ökar oxidativ stress och mitokondriell dysfunktion och leder till celldöd. Vi föreslår att N-terminal transmembran domän av exog ankare BER reparationosom till mitokondriellt inre membran och modulerar avgörande 5’exonuclease aktivitet av enzymet. Eftersom bevarande av mtDNA-integritet i cancerceller är en nyckel för cancerprogression, strävar vi efter att utveckla hämmare för att specifikt stoppa funktionen av exog och öka känsligheten för traditionella kemoterapeutika. (Swedish)
13 August 2022
0 references
Cały Kraj
0 references
6 July 2023
0 references
Identifiers
POIR.04.04.00-00-3E44/17
0 references