DYNAMICS OF MEMBRANE ARCHITECTURE. MOLECULAR INTERACTIONS AND APPLICATION IN AUTOPHAGIA (Q3142569): Difference between revisions
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DINAMICA DELL'ARCHITETTURA A MEMBRANA. INTERAZIONI MOLECOLARI E APPLICAZIONE IN AUTOFAGIA | |||||||||||||||
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LE MEMBRANE CELLULARI SONO FORMATE DA UN DOPPIO STRATO DI FOSFOLIPIDI, A CUI LE PROTEINE SONO ASSOCIATE A DIVERSI LIVELLI DI INTERAZIONE E COMPLESSITÀ. L'ELEMENTO DI BASE NELL'ARCHITETTURA A MEMBRANA È L'INTERNO IDROFOBICO DEL BISTRATO LIPIDICO. COSÌ, LE MOLTE REAZIONI BIOCHIMICHE CHE SI VERIFICANO NELLA MEMBRANA SI VERIFICANO IN UNA STRUTTURA BIDIMENSIONALE LIQUIDO-CRISTALLINO. LE INTERAZIONI MOLECOLARI IN QUESTO PARTICOLARE AMBIENTE SONO MOLTO COMPLESSE E DIFFICILI DA STUDIARE. LA DIFFICOLTÀ È AUMENTATA DAL FATTO CHE L'ARCHITETTURA DELLA MEMBRANA NON È STATICA, MA VARIA COSTANTEMENTE NEL TEMPO E NEL PIANO DELLA MEMBRANA. LE ETEROGENEITÀ OSSERVATE NEL PIANO SONO SOLITAMENTE CHIAMATE DOMINI DI MEMBRANA. ESFINGOLIPIDS È UNA CLASSE POCO FREQUENTE DI LIPIDI, CHE SPESSO DANNO ORIGINE A DOMINI DI MEMBRANA SPECIALIZZATI. NEL NOSTRO LABORATORIO ABBIAMO STUDIATO IN DETTAGLIO LE PROPRIETÀ BIOFISICHE DI QUESTI LIPIDI (SOPRATTUTTO CERAMIDI) E DOMINI, E GLI STUDI PROSEGUIRANNO DURANTE TUTTO QUESTO PROGETTO. ALLO STESSO TEMPO, ALTRI STUDI DEL NOSTRO GRUPPO SI SONO CONCENTRATI SULL'AUTOFAGIA, UN PROCESSO INTRACELLULARE DI DEGRADAZIONE DELLE MACROMOLECOLE E ORGANULOS CHE È ESSENZIALE PER L'OMEOSTASI DI CELLULE E TESSUTI, E CHE È CORRELATO A MALATTIE IMPORTANTI. L'AUTOFAGIA INIZIA CON LA FORMAZIONE DI UNA MEMBRANA DI ISOLAMENTO, O FAGOFORO, CHE RAPISCE IL CARICO PER DEGRADARSI PRIMA DI CHIUDERSI SU SE STESSA, FORMANDO L'AUTOPHAGOSOMA. POI SI FONDE CON I LISOSOMI PER DEGRADARE IL SUO CARICO. NON È BEN NOTO COME SI FORMA E L'AUTOPHAGOSOMA È ESTESO. CIRCA 20 PROTEINE ATG (CORRELATE ALL'AUTOFAGIA) SONO STATE IDENTIFICATE NEI MAMMIFERI. L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI RICOSTITUIRE IN SISTEMI FUNZIONALI MINIMI, DA LIPIDI PURI E PROTEINE ATG UMANE, LA FORMAZIONE E L'ALLUNGAMENTO FENOMENE DELL'AUTOPHAGOSOMA, AL FINE DI OTTENERE UNA COMPRENSIONE MECHANITIC DETTAGLIATA DEL PROCESSO A LIVELLO MOLECOLARE. DUE SISTEMI MULTIPROTEINE, CHE ASSOMIGLIANO ALLA CASCATA DI UBIQUITINAZIONE PROTEICA, VALE A DIRE I SISTEMI LLAMDSO ATG8 E ATG12, SARANNO STUDIATI E SARÀ STUDIATA ANCHE L'IMPORTANTE PROTEINA INTRINSECA DELLA MEMBRANA ATG9. SARÀ CARATTERIZZATO UN AMPIO SPETTRO DI INTERAZIONI MOLECOLARI CHE INTRECCIANO I SUDDETTI COMPONENTI, UTILIZZANDO TECNICHE BIOFISICHE AVANZATE, COME LA SPETTROSCOPIA DI CORRELAZIONE A FLUORESCENZA, LA MICROSCOPIA CONFOCALE E LA FORZA ATOMICA, LA MICROSCOPIA CRIO-ELETTRONICA E L'ANALISI LIPIDOMICA. D'ALTRA PARTE È NOTO CHE LE CERAMIDI, UNA CLASSE IMPORTANTE DI ESFINGOLIDIDS, POSSONO MODULARE L'AUTOFAGIA, ATTRAVERSO MECCANISMI POCO CONOSCIUTI. SARANNO EFFETTUATI ESPERIMENTI PER TESTARE LE IPOTESI SECONDO CUI LE CERAMIDI REGOLANO L'AUTOFAGIA, ALMENO IN PARTE, ATTRAVERSO CAMBIAMENTI NELL'ARCHITETTURA MOLECOLARE DELLE MEMBRANE. (Italian) | |||||||||||||||
| Property / summary: LE MEMBRANE CELLULARI SONO FORMATE DA UN DOPPIO STRATO DI FOSFOLIPIDI, A CUI LE PROTEINE SONO ASSOCIATE A DIVERSI LIVELLI DI INTERAZIONE E COMPLESSITÀ. L'ELEMENTO DI BASE NELL'ARCHITETTURA A MEMBRANA È L'INTERNO IDROFOBICO DEL BISTRATO LIPIDICO. COSÌ, LE MOLTE REAZIONI BIOCHIMICHE CHE SI VERIFICANO NELLA MEMBRANA SI VERIFICANO IN UNA STRUTTURA BIDIMENSIONALE LIQUIDO-CRISTALLINO. LE INTERAZIONI MOLECOLARI IN QUESTO PARTICOLARE AMBIENTE SONO MOLTO COMPLESSE E DIFFICILI DA STUDIARE. LA DIFFICOLTÀ È AUMENTATA DAL FATTO CHE L'ARCHITETTURA DELLA MEMBRANA NON È STATICA, MA VARIA COSTANTEMENTE NEL TEMPO E NEL PIANO DELLA MEMBRANA. LE ETEROGENEITÀ OSSERVATE NEL PIANO SONO SOLITAMENTE CHIAMATE DOMINI DI MEMBRANA. ESFINGOLIPIDS È UNA CLASSE POCO FREQUENTE DI LIPIDI, CHE SPESSO DANNO ORIGINE A DOMINI DI MEMBRANA SPECIALIZZATI. NEL NOSTRO LABORATORIO ABBIAMO STUDIATO IN DETTAGLIO LE PROPRIETÀ BIOFISICHE DI QUESTI LIPIDI (SOPRATTUTTO CERAMIDI) E DOMINI, E GLI STUDI PROSEGUIRANNO DURANTE TUTTO QUESTO PROGETTO. ALLO STESSO TEMPO, ALTRI STUDI DEL NOSTRO GRUPPO SI SONO CONCENTRATI SULL'AUTOFAGIA, UN PROCESSO INTRACELLULARE DI DEGRADAZIONE DELLE MACROMOLECOLE E ORGANULOS CHE È ESSENZIALE PER L'OMEOSTASI DI CELLULE E TESSUTI, E CHE È CORRELATO A MALATTIE IMPORTANTI. L'AUTOFAGIA INIZIA CON LA FORMAZIONE DI UNA MEMBRANA DI ISOLAMENTO, O FAGOFORO, CHE RAPISCE IL CARICO PER DEGRADARSI PRIMA DI CHIUDERSI SU SE STESSA, FORMANDO L'AUTOPHAGOSOMA. POI SI FONDE CON I LISOSOMI PER DEGRADARE IL SUO CARICO. NON È BEN NOTO COME SI FORMA E L'AUTOPHAGOSOMA È ESTESO. CIRCA 20 PROTEINE ATG (CORRELATE ALL'AUTOFAGIA) SONO STATE IDENTIFICATE NEI MAMMIFERI. L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI RICOSTITUIRE IN SISTEMI FUNZIONALI MINIMI, DA LIPIDI PURI E PROTEINE ATG UMANE, LA FORMAZIONE E L'ALLUNGAMENTO FENOMENE DELL'AUTOPHAGOSOMA, AL FINE DI OTTENERE UNA COMPRENSIONE MECHANITIC DETTAGLIATA DEL PROCESSO A LIVELLO MOLECOLARE. DUE SISTEMI MULTIPROTEINE, CHE ASSOMIGLIANO ALLA CASCATA DI UBIQUITINAZIONE PROTEICA, VALE A DIRE I SISTEMI LLAMDSO ATG8 E ATG12, SARANNO STUDIATI E SARÀ STUDIATA ANCHE L'IMPORTANTE PROTEINA INTRINSECA DELLA MEMBRANA ATG9. SARÀ CARATTERIZZATO UN AMPIO SPETTRO DI INTERAZIONI MOLECOLARI CHE INTRECCIANO I SUDDETTI COMPONENTI, UTILIZZANDO TECNICHE BIOFISICHE AVANZATE, COME LA SPETTROSCOPIA DI CORRELAZIONE A FLUORESCENZA, LA MICROSCOPIA CONFOCALE E LA FORZA ATOMICA, LA MICROSCOPIA CRIO-ELETTRONICA E L'ANALISI LIPIDOMICA. D'ALTRA PARTE È NOTO CHE LE CERAMIDI, UNA CLASSE IMPORTANTE DI ESFINGOLIDIDS, POSSONO MODULARE L'AUTOFAGIA, ATTRAVERSO MECCANISMI POCO CONOSCIUTI. SARANNO EFFETTUATI ESPERIMENTI PER TESTARE LE IPOTESI SECONDO CUI LE CERAMIDI REGOLANO L'AUTOFAGIA, ALMENO IN PARTE, ATTRAVERSO CAMBIAMENTI NELL'ARCHITETTURA MOLECOLARE DELLE MEMBRANE. (Italian) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: LE MEMBRANE CELLULARI SONO FORMATE DA UN DOPPIO STRATO DI FOSFOLIPIDI, A CUI LE PROTEINE SONO ASSOCIATE A DIVERSI LIVELLI DI INTERAZIONE E COMPLESSITÀ. L'ELEMENTO DI BASE NELL'ARCHITETTURA A MEMBRANA È L'INTERNO IDROFOBICO DEL BISTRATO LIPIDICO. COSÌ, LE MOLTE REAZIONI BIOCHIMICHE CHE SI VERIFICANO NELLA MEMBRANA SI VERIFICANO IN UNA STRUTTURA BIDIMENSIONALE LIQUIDO-CRISTALLINO. LE INTERAZIONI MOLECOLARI IN QUESTO PARTICOLARE AMBIENTE SONO MOLTO COMPLESSE E DIFFICILI DA STUDIARE. LA DIFFICOLTÀ È AUMENTATA DAL FATTO CHE L'ARCHITETTURA DELLA MEMBRANA NON È STATICA, MA VARIA COSTANTEMENTE NEL TEMPO E NEL PIANO DELLA MEMBRANA. LE ETEROGENEITÀ OSSERVATE NEL PIANO SONO SOLITAMENTE CHIAMATE DOMINI DI MEMBRANA. ESFINGOLIPIDS È UNA CLASSE POCO FREQUENTE DI LIPIDI, CHE SPESSO DANNO ORIGINE A DOMINI DI MEMBRANA SPECIALIZZATI. NEL NOSTRO LABORATORIO ABBIAMO STUDIATO IN DETTAGLIO LE PROPRIETÀ BIOFISICHE DI QUESTI LIPIDI (SOPRATTUTTO CERAMIDI) E DOMINI, E GLI STUDI PROSEGUIRANNO DURANTE TUTTO QUESTO PROGETTO. ALLO STESSO TEMPO, ALTRI STUDI DEL NOSTRO GRUPPO SI SONO CONCENTRATI SULL'AUTOFAGIA, UN PROCESSO INTRACELLULARE DI DEGRADAZIONE DELLE MACROMOLECOLE E ORGANULOS CHE È ESSENZIALE PER L'OMEOSTASI DI CELLULE E TESSUTI, E CHE È CORRELATO A MALATTIE IMPORTANTI. L'AUTOFAGIA INIZIA CON LA FORMAZIONE DI UNA MEMBRANA DI ISOLAMENTO, O FAGOFORO, CHE RAPISCE IL CARICO PER DEGRADARSI PRIMA DI CHIUDERSI SU SE STESSA, FORMANDO L'AUTOPHAGOSOMA. POI SI FONDE CON I LISOSOMI PER DEGRADARE IL SUO CARICO. NON È BEN NOTO COME SI FORMA E L'AUTOPHAGOSOMA È ESTESO. CIRCA 20 PROTEINE ATG (CORRELATE ALL'AUTOFAGIA) SONO STATE IDENTIFICATE NEI MAMMIFERI. L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI RICOSTITUIRE IN SISTEMI FUNZIONALI MINIMI, DA LIPIDI PURI E PROTEINE ATG UMANE, LA FORMAZIONE E L'ALLUNGAMENTO FENOMENE DELL'AUTOPHAGOSOMA, AL FINE DI OTTENERE UNA COMPRENSIONE MECHANITIC DETTAGLIATA DEL PROCESSO A LIVELLO MOLECOLARE. DUE SISTEMI MULTIPROTEINE, CHE ASSOMIGLIANO ALLA CASCATA DI UBIQUITINAZIONE PROTEICA, VALE A DIRE I SISTEMI LLAMDSO ATG8 E ATG12, SARANNO STUDIATI E SARÀ STUDIATA ANCHE L'IMPORTANTE PROTEINA INTRINSECA DELLA MEMBRANA ATG9. SARÀ CARATTERIZZATO UN AMPIO SPETTRO DI INTERAZIONI MOLECOLARI CHE INTRECCIANO I SUDDETTI COMPONENTI, UTILIZZANDO TECNICHE BIOFISICHE AVANZATE, COME LA SPETTROSCOPIA DI CORRELAZIONE A FLUORESCENZA, LA MICROSCOPIA CONFOCALE E LA FORZA ATOMICA, LA MICROSCOPIA CRIO-ELETTRONICA E L'ANALISI LIPIDOMICA. D'ALTRA PARTE È NOTO CHE LE CERAMIDI, UNA CLASSE IMPORTANTE DI ESFINGOLIDIDS, POSSONO MODULARE L'AUTOFAGIA, ATTRAVERSO MECCANISMI POCO CONOSCIUTI. SARANNO EFFETTUATI ESPERIMENTI PER TESTARE LE IPOTESI SECONDO CUI LE CERAMIDI REGOLANO L'AUTOFAGIA, ALMENO IN PARTE, ATTRAVERSO CAMBIAMENTI NELL'ARCHITETTURA MOLECOLARE DELLE MEMBRANE. (Italian) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 16 January 2022
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Revision as of 11:13, 16 January 2022
Project Q3142569 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | DYNAMICS OF MEMBRANE ARCHITECTURE. MOLECULAR INTERACTIONS AND APPLICATION IN AUTOPHAGIA |
Project Q3142569 in Spain |
Statements
100,793.0 Euro
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201,586.0 Euro
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50.0 percent
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1 January 2016
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31 December 2019
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UNIVERSIDAD DEL PAIS VASCO/EUSKAL HERRIKO UNIBERTSITATEA
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43°19'37.56"N, 2°59'4.60"W
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48054
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LAS MEMBRANAS CELULARES ESTAN CONSTITUIDAS POR UNA DOBLE CAPA DE FOSFOLIPIDOS, A LA CUAL SE ASOCIAN PROTEINAS CON DIFERENTES NIVELES DE INTERACCION Y COMPLEJIDAD. EL ELEMENTO BASICO EN LA ARQUITECTURA DE LA MEMBRANA ES EL INTERIOR HIDROFOBICO DE LA BICAPA LIPIDICA. ASI, LAS MUCHAS REACCIONES BIOQUIMICAS QUE TIENEN LUGAR EN LA MEMBRANA SE PRODUCEN EN UNA ESTRUCTURA BIDIMENSIONAL LIQUIDO-CRISTALINA. LAS INTERACCIONES MOLECULARES EN ESTE ENTORNO TAN PECULIAR SON MUY COMPLEJAS Y DIFICILES DE ESTUDIAR. LA DIFICULTAD AUMENTA POR EL HECHO DE QUE LA ARQUITECTURA DE LA MEMBRANA NO ES ESTATICA, SINO QUE VARIA CONSTANTEMENTE CON EL TIEMPO Y EN EL PLANO DE LA MEMBRANA. LAS HETEROGENEIDADES OBSERVADAS EN EL PLANO SE LLAMAN NORMALMENTE ¿DOMINIOS DE MEMBRANA¿. LOS ESFINGOLIPIDOS SON UNA CLASE POCO ABUNDANTE DE LIPIDOS, QUE A MENUDO DAN ORIGEN A DOMINIOS DE MEMBRANA ESPECIALIZADOS. EN NUESTRO LABORATORIO SE HAN ESTUDIADO CON DETALLE LAS PROPIEDADES BIOFISICAS DE ESTOS LIPIDOS (SOBRE TODO CERAMIDAS) Y DOMINIOS, Y LOS ESTUDIOS CONTINUARAN A LO LARGO DE ESTE PROYECTO. A LA VEZ, OTROS ESTUDIOS DE NUESTRO GRUPO SE HAN DIRIGIDO A LA AUTOFAGIA, UN PROCESO INTRACELULAR DE DEGRADACION DE MACROMOLECULAS Y ORGANULOS QUE ES ESENCIAL PARA LA HOMEOSTASIS DE CELULAS Y TEJIDOS, Y QUE ESTA RELACIONADO CON ENFERMEDADES IMPORTANTES. LA AUTOFAGIA COMIENZA POR LA FORMACION DE UNA MEMBRANA DE AISLAMIENTO, O FAGOFORO, QUE SECUESTRA LA CARGA A DEGRADAR ANTES DE CERRARSE SOBRE SI MISMO, FORMANDO EL AUTOFAGOSOMA. ESTE SE FUSIONA LUEGO CON LOS LISOSOMAS PARA DEGRADAR SU CARGA. NO SE CONOCE BIEN COMO SE FORMA Y SE ALARGA EL AUTOFAGOSOMA. SE HAN IDENTIFICADO EN MAMIFEROS UNAS 20 PROTEINAS ATG (AUTOPHAGY-RELATED). EL OBJETIVO PRINCIPAL DE ESTE PROYECTO ES RECONSTITUIR EN SISTEMAS FUNCIONALES MINIMOS, A PARTIR DE LIPIDOS PUROS Y PROTEINAS ATG HUMANAS, EL FENOMENO DE FORMACION Y ALARGAMIENTO DEL AUTOFAGOSOMA, CON EL FIN DE OBTENER UNA COMPRENSION MECANISTICA DETALLADA DEL PROCESO A NIVEL MOLECULAR. SE ESTUDIARAN DOS SISTEMAS MULTIPROTEICOS, QUE GUARDAN SEMEJANZA CON LA CASCADA DE UBIQUITINACION DE PROTEINAS, A SABER LOS LLAMDSO SISTEMAS ATG8 Y ATG12, Y TAMBIEN SE ESTUDIARA LA IMPORTANTE PROTEINA INTRINSECA DE MEMBRANA ATG9. SE CARACTERIZARA UN AMPLIO ESPECTRO DE LAS INTERACCIONES MOLECULARES QUE ENTRELAZAN LOS COMPONENTES MENCIONADOS, UTILIZANDO TECNICAS BIOFISICAS AVANZADAS, COMO LA ESPECTROSCOPIA DE CORRELACION DE FLUORESCENCIA, LAS MICROSCOPIAS CONFOCAL Y DE FUERZA ATOMICA, LA MICROSCOPIA CRIO-ELECTRONICA, Y EL ANALISIS LIPIDOMICO. POR OTRA PARTE SE SABE QUE LAS CERAMIDAS, UNA IMPORTANTE CLASE DE ESFINGOLIPIDOS, PUEDEN MODULAR LA AUTOFAGIA, A TRAVES DE MECANISMOS MAL CONOCIDOS. SE LLEVARAN A CABO EXPERIMENTOS DESTINADOS A PROBAR LA HIPOTESIS SEGUN LA CUAL LAS CERAMIDAS REGULAN LA AUTOFAGIA, AL MENOS EN PARTE, A TRAVES DE CAMBIOS EN LA ARQUITECTURA MOLECULAR DE LAS MEMBRANAS. (Spanish)
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THE CELL MEMBRANES ARE FORMED BY A DOUBLE LAYER OF PHOSPHOLIPIDS, TO WHICH PROTEINS ARE ASSOCIATED WITH DIFFERENT LEVELS OF INTERACTION AND COMPLEXITY. THE BASIC ELEMENT IN MEMBRANE ARCHITECTURE IS THE HYDROPHOBIC INTERIOR OF THE LIPID BILAYER. THUS, THE MANY BIOCHEMICAL REACTIONS THAT OCCUR IN THE MEMBRANE OCCUR IN A TWO-DIMENSIONAL LIQUID-CRYSTALLINE STRUCTURE. MOLECULAR INTERACTIONS IN THIS PECULIAR ENVIRONMENT ARE VERY COMPLEX AND DIFFICULT TO STUDY. THE DIFFICULTY IS INCREASED BY THE FACT THAT THE MEMBRANE ARCHITECTURE IS NOT STATIC, BUT VARIES CONSTANTLY OVER TIME AND IN THE PLANE OF THE MEMBRANE. THE HETEROGENEITIES OBSERVED IN THE PLANE ARE USUALLY CALLED MEMBRANE DOMAINS. ESFINGOLIPIDS ARE AN INFREQUENT CLASS OF LIPIDS, WHICH OFTEN GIVE RISE TO SPECIALISED MEMBRANE DOMAINS. IN OUR LABORATORY WE HAVE STUDIED IN DETAIL THE BIOPHYSIC PROPERTIES OF THESE LIPIDS (ESPECIALLY CERAMIDES) AND DOMAINS, AND THE STUDIES WILL CONTINUE THROUGHOUT THIS PROJECT. AT THE SAME TIME, OTHER STUDIES OF OUR GROUP HAVE FOCUSED ON AUTOPHAGIA, AN INTRACELLULAR PROCESS OF DEGRADATION OF MACROMOLECULES AND ORGANULOS THAT IS ESSENTIAL FOR THE HOMEOSTASIS OF CELLS AND TISSUES, AND THAT IS RELATED TO IMPORTANT DISEASES. AUTOPHAGIA BEGINS WITH THE FORMATION OF AN ISOLATION MEMBRANE, OR FAGOFORO, WHICH ABDUCTS THE LOAD TO DEGRADE BEFORE CLOSING OVER ITSELF, FORMING THE AUTOPHAGOSOMA. IT THEN MERGES WITH THE LYSOSOMES TO DEGRADE ITS LOAD. IT IS NOT WELL KNOWN HOW IT FORMS AND THE AUTOPHAGOSOMA IS EXTENDED. ABOUT 20 ATG PROTEINS (AUTOPHAGY-RELATED) HAVE BEEN IDENTIFIED IN MAMMALS. THE MAIN OBJECTIVE OF THIS PROJECT IS TO RECONSTITUTE IN MINIMAL FUNCTIONAL SYSTEMS, FROM PURE LIPIDS AND HUMAN ATG PROTEINS, THE FORMATION AND ELONGATION PHENOMENE OF THE AUTOPHAGOSOMA, IN ORDER TO OBTAIN A DETAILED MECHANITIC UNDERSTANDING OF THE PROCESS AT THE MOLECULAR LEVEL. TWO MULTIPROTEIN SYSTEMS, WHICH RESEMBLE THE CASCADE OF PROTEIN UBIQUITINATION, NAMELY THE LLAMDSO SYSTEMS ATG8 AND ATG12, WILL BE STUDIED, AND THE IMPORTANT INTRINSIC PROTEIN OF ATG9 MEMBRANE WILL ALSO BE STUDIED. A BROAD SPECTRUM OF MOLECULAR INTERACTIONS THAT INTERTWINE THE AFOREMENTIONED COMPONENTS WILL BE CHARACTERISED, USING ADVANCED BIOPHYSIC TECHNIQUES, SUCH AS FLUORESCENCE CORRELATION SPECTROSCOPY, CONFOCAL AND ATOMIC STRENGTH MICROSCOPY, CRYO-ELECTRONIC MICROSCOPY, AND LIPIDOMIC ANALYSIS. ON THE OTHER HAND IT IS KNOWN THAT CERAMIDES, AN IMPORTANT CLASS OF ESFINGOLIDIDS, CAN MODULATE AUTOPHAGIA, THROUGH POORLY KNOWN MECHANISMS. EXPERIMENTS WILL BE CARRIED OUT TO TEST THE HYPOTHESES ACCORDING TO WHICH CERAMIDES REGULATE AUTOPHAGIA, AT LEAST IN PART, THROUGH CHANGES IN THE MOLECULAR ARCHITECTURE OF THE MEMBRANES. (English)
12 October 2021
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LES MEMBRANES CELLULAIRES SONT FORMÉES PAR UNE DOUBLE COUCHE DE PHOSPHOLIPIDES, À LAQUELLE LES PROTÉINES SONT ASSOCIÉES À DIFFÉRENTS NIVEAUX D’INTERACTION ET DE COMPLEXITÉ. L’ÉLÉMENT FONDAMENTAL DE L’ARCHITECTURE MEMBRANAIRE EST L’INTÉRIEUR HYDROPHOBE DE LA BICOUCHE LIPIDIQUE. AINSI, LES NOMBREUSES RÉACTIONS BIOCHIMIQUES QUI SE PRODUISENT DANS LA MEMBRANE SE PRODUISENT DANS UNE STRUCTURE LIQUIDE-CRISTALLINE BIDIMENSIONNELLE. LES INTERACTIONS MOLÉCULAIRES DANS CET ENVIRONNEMENT PARTICULIER SONT TRÈS COMPLEXES ET DIFFICILES À ÉTUDIER. LA DIFFICULTÉ EST ACCRUE PAR LE FAIT QUE L’ARCHITECTURE DE LA MEMBRANE N’EST PAS STATIQUE, MAIS VARIE CONSTAMMENT DANS LE TEMPS ET DANS LE PLAN DE LA MEMBRANE. LES HÉTÉROGÉNÉITÉS OBSERVÉES DANS LE PLAN SONT GÉNÉRALEMENT APPELÉES DOMAINES MEMBRANAIRES. LES ESFINGOLIPIDS SONT UNE CLASSE PEU FRÉQUENTE DE LIPIDES, QUI DONNENT SOUVENT LIEU À DES DOMAINES MEMBRANAIRES SPÉCIALISÉS. DANS NOTRE LABORATOIRE, NOUS AVONS ÉTUDIÉ EN DÉTAIL LES PROPRIÉTÉS BIOPHYSIQUES DE CES LIPIDES (EN PARTICULIER LES CÉRAMIDES) ET DES DOMAINES, ET LES ÉTUDES SE POURSUIVRONT TOUT AU LONG DE CE PROJET. DANS LE MÊME TEMPS, D’AUTRES ÉTUDES DE NOTRE GROUPE ONT MIS L’ACCENT SUR L’AUTOPHAGIE, UN PROCESSUS INTRACELLULAIRE DE DÉGRADATION DES MACROMOLÉCULES ET ORGANULOS QUI EST ESSENTIEL POUR L’HOMÉOSTASIE DES CELLULES ET DES TISSUS, ET QUI EST LIÉ À D’IMPORTANTES MALADIES. L’AUTOPHAGIE COMMENCE PAR LA FORMATION D’UNE MEMBRANE D’ISOLEMENT, OU FAGOFORO, QUI ENLÈVE LA CHARGE À DÉGRADER AVANT DE SE REFERMER SUR ELLE-MÊME, FORMANT L’AUTOPHAGOSOMA. IL FUSIONNE ENSUITE AVEC LES LYSOSOMES POUR DÉGRADER SA CHARGE. IL N’EST PAS BIEN CONNU COMMENT IL SE FORME ET L’AUTOPHAGOSOMA EST ÉTENDU. ENVIRON 20 PROTÉINES ATG (LIÉES À L’AUTOPHAGIE) ONT ÉTÉ IDENTIFIÉES CHEZ LES MAMMIFÈRES. L’OBJECTIF PRINCIPAL DE CE PROJET EST DE RECONSTITUER DANS DES SYSTÈMES FONCTIONNELS MINIMAUX, À PARTIR DE LIPIDES PURS ET DE PROTÉINES ATG HUMAINES, LA FORMATION ET L’ALLONGEMENT DU PHÉNOMÈNE DE L’AUTOPHAGOSOMA, AFIN D’OBTENIR UNE COMPRÉHENSION MECHANITIC DÉTAILLÉE DU PROCESSUS AU NIVEAU MOLÉCULAIRE. DEUX SYSTÈMES MULTIPROTÉINES, QUI RESSEMBLENT À LA CASCADE DE L’UBIQUITINATION PROTÉIQUE, À SAVOIR LES SYSTÈMES LLAMDSO ATG8 ET ATG12, SERONT ÉTUDIÉS, ET L’IMPORTANTE PROTÉINE INTRINSÈQUE DE LA MEMBRANE ATG9 SERA ÉGALEMENT ÉTUDIÉE. UN LARGE ÉVENTAIL D’INTERACTIONS MOLÉCULAIRES ENTRE LES COMPOSANTS SUSMENTIONNÉS SERA CARACTÉRISÉ À L’AIDE DE TECHNIQUES BIOPHYSIQUES AVANCÉES, TELLES QUE LA SPECTROSCOPIE DE CORRÉLATION DE FLUORESCENCE, LA MICROSCOPIE CONFOCALE ET DE FORCE ATOMIQUE, LA MICROSCOPIE CRYO-ÉLECTRONIQUE ET L’ANALYSE LIPIDOMIQUE. D’AUTRE PART, ON SAIT QUE LES CÉRAMIDES, UNE CLASSE IMPORTANTE D’ESFINGOLIDIDS, PEUVENT MODULER L’AUTOPHAGIE, GRÂCE À DES MÉCANISMES MAL CONNUS. DES EXPÉRIENCES SERONT MENÉES POUR TESTER LES HYPOTHÈSES SELON LESQUELLES LES CÉRAMIDES RÉGULENT L’AUTOPHAGIE, DU MOINS EN PARTIE, PAR DES CHANGEMENTS DANS L’ARCHITECTURE MOLÉCULAIRE DES MEMBRANES. (French)
2 December 2021
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DIE ZELLMEMBRANEN WERDEN DURCH EINE DOPPELTE SCHICHT VON PHOSPHOLIPIDEN GEBILDET, ZU DER PROTEINE MIT UNTERSCHIEDLICHEN INTERAKTIONS- UND KOMPLEXITÄTSEBENEN ASSOZIIERT SIND. DAS GRUNDELEMENT IN DER MEMBRANARCHITEKTUR IST DAS HYDROPHOBE INNERE DER LIPID-BILAYER. SO TRETEN DIE VIELEN BIOCHEMISCHEN REAKTIONEN, DIE IN DER MEMBRAN AUFTRETEN, IN EINER ZWEIDIMENSIONALEN FLÜSSIGKRISTALLINEN STRUKTUR AUF. MOLEKULARE WECHSELWIRKUNGEN IN DIESER BESONDEREN UMGEBUNG SIND SEHR KOMPLEX UND SCHWER ZU STUDIEREN. DIE SCHWIERIGKEIT WIRD DADURCH ERHÖHT, DASS DIE MEMBRANARCHITEKTUR NICHT STATISCH IST, SONDERN IM LAUFE DER ZEIT UND IN DER EBENE DER MEMBRAN STÄNDIG VARIIERT. DIE IN DER EBENE BEOBACHTETEN HETEROGENITÄTEN WERDEN IN DER REGEL MEMBRANDOMÄNEN GENANNT. ESFINGOLIPIDS SIND EINE SELTENE KLASSE VON LIPIDEN, DIE HÄUFIG ZU SPEZIALISIERTEN MEMBRANDOMÄNEN FÜHREN. IN UNSEREM LABOR HABEN WIR DETAILLIERT DIE BIOPHYSIKALISCHEN EIGENSCHAFTEN DIESER LIPIDE (INSBESONDERE CERAMIDE) UND DOMÄNEN UNTERSUCHT, UND DIE STUDIEN WERDEN WÄHREND DES GESAMTEN PROJEKTS FORTGESETZT. GLEICHZEITIG KONZENTRIERTEN SICH ANDERE STUDIEN UNSERER GRUPPE AUF DIE AUTOPHAGIE, EINEN INTRAZELLULÄREN ABBAU VON MAKROMOLEKÜLEN UND ORGANULOS, DER FÜR DIE HOMÖOSTASE VON ZELLEN UND GEWEBEN UNERLÄSSLICH IST UND MIT WICHTIGEN KRANKHEITEN ZUSAMMENHÄNGT. AUTOPHAGIE BEGINNT MIT DER BILDUNG EINER ISOLATIONSMEMBRAN, ODER FAGOFORO, DIE DIE LAST ENTFÜHRT, BEVOR SIE SICH ÜBER SICH SELBST SCHLIESST UND DIE AUTOPHAGOSOMA BILDET. SIE VERSCHMILZT DANN MIT DEN LYSOSOMEN, UM SEINE LAST ZU VERSCHLECHTERN. ES IST NICHT BEKANNT, WIE ES SICH FORMT UND DER AUTOPHAGOSOMA ERWEITERT WIRD. BEI SÄUGETIEREN WURDEN ETWA 20 ATG-PROTEINE (AUTOPHAGIEBEDINGT) IDENTIFIZIERT. HAUPTZIEL DIESES PROJEKTS IST DIE REKONSTITUIERUNG IN MINIMALEN FUNKTIONSSYSTEMEN, VON REINEN LIPIDEN UND MENSCHLICHEN ATG-PROTEINEN, DER ENTSTEHUNG UND DEHNUNG DES AUTOPHAGOSOMA, UM EIN DETAILLIERTES MECHANITIC VERSTÄNDNIS DES PROZESSES AUF MOLEKULARER EBENE ZU ERHALTEN. ES WERDEN ZWEI MULTIPROTEINSYSTEME UNTERSUCHT, DIE DER KASKADE DER PROTEIN-UBIQUITINATION ÄHNELN, NÄMLICH DEN LLAMDSO-SYSTEMEN ATG8 UND ATG12, UND DAS WICHTIGE INTRINSISCHE PROTEIN DER ATG9-MEMBRAN WIRD EBENFALLS UNTERSUCHT. EIN BREITES SPEKTRUM MOLEKULARER WECHSELWIRKUNGEN, DIE DIE GENANNTEN KOMPONENTEN MITEINANDER VERBINDEN, WIRD DURCH FORTSCHRITTLICHE BIOPHYSIKALISCHE TECHNIKEN WIE FLUORESZENZKORRELATIONSSPEKTROSKOPIE, KONFOKAL- UND ATOMSTÄRKEMIKROSKOPIE, KRYOELEKTRONISCHE MIKROSKOPIE UND LIPIDOMISCHE ANALYSE CHARAKTERISIERT. ANDERERSEITS IST BEKANNT, DASS CERAMIDE, EINE WICHTIGE KLASSE VON ESFINGOLIDIDS, AUTOPHAGIE DURCH SCHLECHT BEKANNTE MECHANISMEN MODULIEREN KÖNNEN. ES WERDEN VERSUCHE DURCHGEFÜHRT, UM DIE HYPOTHESEN ZU TESTEN, NACH DENEN CERAMIDE DIE AUTOPHAGIE ZUMINDEST TEILWEISE DURCH VERÄNDERUNGEN IN DER MOLEKULAREN ARCHITEKTUR DER MEMBRANEN REGULIEREN. (German)
9 December 2021
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DE CELMEMBRANEN WORDEN GEVORMD DOOR EEN DUBBELE LAAG FOSFOLIPIDEN, WAARAAN EIWITTEN WORDEN GEASSOCIEERD MET VERSCHILLENDE NIVEAUS VAN INTERACTIE EN COMPLEXITEIT. HET BASISELEMENT IN MEMBRAANARCHITECTUUR IS HET HYDROFOBE INTERIEUR VAN DE LIPIDE BILAYER. ZO KOMEN DE VELE BIOCHEMISCHE REACTIES IN HET MEMBRAAN VOOR IN EEN TWEEDIMENSIONALE VLOEISTOFKRISTALLIJNE STRUCTUUR. MOLECULAIRE INTERACTIES IN DEZE BIJZONDERE OMGEVING ZIJN ZEER COMPLEX EN MOEILIJK TE BESTUDEREN. DE MOEILIJKHEID WORDT VERGROOT DOOR HET FEIT DAT DE MEMBRAANARCHITECTUUR NIET STATISCH IS, MAAR CONSTANT VARIEERT IN DE TIJD EN IN HET VLAK VAN HET MEMBRAAN. DE HETEROGENITEITEN DIE IN HET VLAK WORDEN WAARGENOMEN, WORDEN MEESTAL MEMBRAANDOMEINEN GENOEMD. ESFINGOLIPIDS ZIJN EEN ZELDZAME KLASSE VAN LIPIDEN, DIE VAAK AANLEIDING GEVEN TOT GESPECIALISEERDE MEMBRAANDOMEINEN. IN ONS LABORATORIUM HEBBEN WE DE BIOFYSISCHE EIGENSCHAPPEN VAN DEZE LIPIDEN (VOORAL CERAMIDEN) EN DOMEINEN IN DETAIL BESTUDEERD, EN DE STUDIES ZULLEN GEDURENDE DIT PROJECT WORDEN VOORTGEZET. TEGELIJKERTIJD HEBBEN ANDERE STUDIES VAN ONZE GROEP ZICH GERICHT OP AUTOFAGIE, EEN INTRACELLULAIR PROCES VAN AFBRAAK VAN MACROMOLECULEN EN ORGANULOS DAT ESSENTIEEL IS VOOR DE HOMEOSTASE VAN CELLEN EN WEEFSELS, EN DAT IS GERELATEERD AAN BELANGRIJKE ZIEKTEN. AUTOPHAGIA BEGINT MET DE VORMING VAN EEN ISOLATIEMEMBRAAN, OF FAGOFORO, DAT DE BELASTING ONTVOERT OM AF TE BREKEN ALVORENS OVER ZICHZELF TE SLUITEN, WAARDOOR HET AUTOPHAGOSOMA WORDT GEVORMD. HET FUSEERT VERVOLGENS MET DE LYSOSOMES OM ZIJN BELASTING TE DEGRADEREN. HET IS NIET BEKEND HOE HET ZICH VORMT EN HET AUTOPHAGOSOMA WORDT UITGEBREID. BIJ ZOOGDIEREN ZIJN ONGEVEER 20 ATG-EIWITTEN (AUTOFAGIEGERELATEERD) GEÏDENTIFICEERD. HET HOOFDDOEL VAN DIT PROJECT IS HET RECONSTITUEREN IN MINIMALE FUNCTIONELE SYSTEMEN, VAN PURE LIPIDEN EN MENSELIJKE ATG-EIWITTEN, DE VORMING EN VERLENGING VAN HET AUTOPHAGOSOMA, OM EEN GEDETAILLEERD MECHANITIC INZICHT IN HET PROCES OP MOLECULAIR NIVEAU TE VERKRIJGEN. TWEE MULTIPROTEÏNE SYSTEMEN, DIE LIJKEN OP DE CASCADE VAN EIWIT UBIQUITINATION, NAMELIJK DE LLAMDSO SYSTEMEN ATG8 EN ATG12, ZULLEN WORDEN BESTUDEERD, EN HET BELANGRIJKE INTRINSIEKE EIWIT VAN ATG9 MEMBRAAN ZAL OOK WORDEN BESTUDEERD. EEN BREED SPECTRUM VAN MOLECULAIRE INTERACTIES DIE DE BOVENGENOEMDE COMPONENTEN MET ELKAAR VERWEVEN, ZAL WORDEN GEKENMERKT DOOR GEAVANCEERDE BIOFYSISCHE TECHNIEKEN, ZOALS FLUORESCENTIECORRELATIESPECTROSCOPIE, CONFOCALE EN ATOOMSTERKTEMICROSCOPIE, CRYO-ELEKTRONISCHE MICROSCOPIE EN LIPIDOMISCHE ANALYSE. AAN DE ANDERE KANT IS HET BEKEND DAT CERAMIDEN, EEN BELANGRIJKE KLASSE VAN ESFINGOLIDIDS, AUTOFAGIE KUNNEN MODULEREN, DOOR MIDDEL VAN SLECHT BEKENDE MECHANISMEN. ER ZULLEN EXPERIMENTEN WORDEN UITGEVOERD OM DE HYPOTHESEN TE TESTEN VOLGENS WELKE CERAMIDEN AUTOFAGIE, ALTHANS GEDEELTELIJK, REGULEREN DOOR VERANDERINGEN IN DE MOLECULAIRE ARCHITECTUUR VAN DE MEMBRANEN. (Dutch)
17 December 2021
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LE MEMBRANE CELLULARI SONO FORMATE DA UN DOPPIO STRATO DI FOSFOLIPIDI, A CUI LE PROTEINE SONO ASSOCIATE A DIVERSI LIVELLI DI INTERAZIONE E COMPLESSITÀ. L'ELEMENTO DI BASE NELL'ARCHITETTURA A MEMBRANA È L'INTERNO IDROFOBICO DEL BISTRATO LIPIDICO. COSÌ, LE MOLTE REAZIONI BIOCHIMICHE CHE SI VERIFICANO NELLA MEMBRANA SI VERIFICANO IN UNA STRUTTURA BIDIMENSIONALE LIQUIDO-CRISTALLINO. LE INTERAZIONI MOLECOLARI IN QUESTO PARTICOLARE AMBIENTE SONO MOLTO COMPLESSE E DIFFICILI DA STUDIARE. LA DIFFICOLTÀ È AUMENTATA DAL FATTO CHE L'ARCHITETTURA DELLA MEMBRANA NON È STATICA, MA VARIA COSTANTEMENTE NEL TEMPO E NEL PIANO DELLA MEMBRANA. LE ETEROGENEITÀ OSSERVATE NEL PIANO SONO SOLITAMENTE CHIAMATE DOMINI DI MEMBRANA. ESFINGOLIPIDS È UNA CLASSE POCO FREQUENTE DI LIPIDI, CHE SPESSO DANNO ORIGINE A DOMINI DI MEMBRANA SPECIALIZZATI. NEL NOSTRO LABORATORIO ABBIAMO STUDIATO IN DETTAGLIO LE PROPRIETÀ BIOFISICHE DI QUESTI LIPIDI (SOPRATTUTTO CERAMIDI) E DOMINI, E GLI STUDI PROSEGUIRANNO DURANTE TUTTO QUESTO PROGETTO. ALLO STESSO TEMPO, ALTRI STUDI DEL NOSTRO GRUPPO SI SONO CONCENTRATI SULL'AUTOFAGIA, UN PROCESSO INTRACELLULARE DI DEGRADAZIONE DELLE MACROMOLECOLE E ORGANULOS CHE È ESSENZIALE PER L'OMEOSTASI DI CELLULE E TESSUTI, E CHE È CORRELATO A MALATTIE IMPORTANTI. L'AUTOFAGIA INIZIA CON LA FORMAZIONE DI UNA MEMBRANA DI ISOLAMENTO, O FAGOFORO, CHE RAPISCE IL CARICO PER DEGRADARSI PRIMA DI CHIUDERSI SU SE STESSA, FORMANDO L'AUTOPHAGOSOMA. POI SI FONDE CON I LISOSOMI PER DEGRADARE IL SUO CARICO. NON È BEN NOTO COME SI FORMA E L'AUTOPHAGOSOMA È ESTESO. CIRCA 20 PROTEINE ATG (CORRELATE ALL'AUTOFAGIA) SONO STATE IDENTIFICATE NEI MAMMIFERI. L'OBIETTIVO PRINCIPALE DI QUESTO PROGETTO È QUELLO DI RICOSTITUIRE IN SISTEMI FUNZIONALI MINIMI, DA LIPIDI PURI E PROTEINE ATG UMANE, LA FORMAZIONE E L'ALLUNGAMENTO FENOMENE DELL'AUTOPHAGOSOMA, AL FINE DI OTTENERE UNA COMPRENSIONE MECHANITIC DETTAGLIATA DEL PROCESSO A LIVELLO MOLECOLARE. DUE SISTEMI MULTIPROTEINE, CHE ASSOMIGLIANO ALLA CASCATA DI UBIQUITINAZIONE PROTEICA, VALE A DIRE I SISTEMI LLAMDSO ATG8 E ATG12, SARANNO STUDIATI E SARÀ STUDIATA ANCHE L'IMPORTANTE PROTEINA INTRINSECA DELLA MEMBRANA ATG9. SARÀ CARATTERIZZATO UN AMPIO SPETTRO DI INTERAZIONI MOLECOLARI CHE INTRECCIANO I SUDDETTI COMPONENTI, UTILIZZANDO TECNICHE BIOFISICHE AVANZATE, COME LA SPETTROSCOPIA DI CORRELAZIONE A FLUORESCENZA, LA MICROSCOPIA CONFOCALE E LA FORZA ATOMICA, LA MICROSCOPIA CRIO-ELETTRONICA E L'ANALISI LIPIDOMICA. D'ALTRA PARTE È NOTO CHE LE CERAMIDI, UNA CLASSE IMPORTANTE DI ESFINGOLIDIDS, POSSONO MODULARE L'AUTOFAGIA, ATTRAVERSO MECCANISMI POCO CONOSCIUTI. SARANNO EFFETTUATI ESPERIMENTI PER TESTARE LE IPOTESI SECONDO CUI LE CERAMIDI REGOLANO L'AUTOFAGIA, ALMENO IN PARTE, ATTRAVERSO CAMBIAMENTI NELL'ARCHITETTURA MOLECOLARE DELLE MEMBRANE. (Italian)
16 January 2022
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Leioa
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Identifiers
BFU2015-66306-P
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