MOLECULAR AND GENE THERAPY STUDY FOR TYPE VII MUCOPOLYSACCHARIDOSIS. (Q3144292): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Added qualifier: readability score (P590521): 0.1781179432254939) |
(Set a claim value: summary (P836): Pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares envolvidos na neurodegeneração precoce na mucopolissacaridose (MPS). Por outro lado, estudos de longo prazo em modelos MPS VII sugerem que a patologia óssea na coluna vertebral pode ser difícil de corrigir, mesmo com níveis elevados de enzimas séricas. O principal objetivo deste projeto é, por um lado, compreender como o acúmulo de glicosaminoglicanos nos lisossomos leva à neurodegeneração e, por outro,...) |
||
| Property / summary | Property / summary | ||
Pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares envolvidos na neurodegeneração precoce na mucopolissacaridose (MPS). Por outro lado, estudos de longo prazo em modelos MPS VII sugerem que a patologia óssea na coluna vertebral pode ser difícil de corrigir, mesmo com níveis elevados de enzimas séricas. O principal objetivo deste projeto é, por um lado, compreender como o acúmulo de glicosaminoglicanos nos lisossomos leva à neurodegeneração e, por outro, verificar se novas estratégias de terapia genética podem restaurar a função neuronal e prevenir a progressão da patologia óssea em um modelo de ratinho MPS VII. Para fazer isso, usaremos vetores adeno-associados para transferir o gene terapêutico para o líquido cefalorraquidiano (LCR) de camundongos MPS VII usando um método não invasivo, como a administração intratecal, e correlacionar os níveis de enzima recombinante nos tecidos, LCR e sangue com a recuperação da função neuronal e a progressão da deformação óssea. Nas culturas de neurónios cerebrais primários, estudaremos a homeostase destes neurónios usando marcadores de autofagia e o conteúdo e a função sináptica para identificar quais as vias que são afetadas e encontrar novos alvos terapêuticos. Os dados pré-clínicos que obteremos nos permitirão avançar com a proposta de um ensaio clínico de terapia genética para MPS VII. (Portuguese) | |||
Revision as of 09:38, 10 October 2024
Project Q3144292 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | MOLECULAR AND GENE THERAPY STUDY FOR TYPE VII MUCOPOLYSACCHARIDOSIS. |
Project Q3144292 in Spain |
Statements
66,156.75 Euro
0 references
121,500.0 Euro
0 references
54.45 percent
0 references
1 January 2016
0 references
31 March 2020
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
0 references
Poco se sabe acerca de los mecanismos moleculares implicados en la temprana neurodegeneración en las Mucopolisacharidosis (MPS). Por otra parte, estudios a largo plazo en modelos de MPS VII sugieren que la patología ósea en la columna vertebral puede ser difícil de corregir, incluso con niveles séricos elevados del enzima. El objetivo principal de este proyecto es por una parte entender cómo la acumulación de los glicosaminoglicanos en los lisosomas conduce a la neurodegeneración y por otra comprobar si nuevas estrategias de terapia génica pueden restaurar la función neuronal y evitar la progresión de la patología ósea en un modelo de ratón MPS VII. Para ello utilizaremos vectores adeno-asociados para transferir el gen terapéutico al líquido cefalorraquídeo (LCR) de ratones MPS VII mediante un método poco invasivo como es la administración intratecal y correlacionaremos los niveles de enzima recombinante en tejidos, LCR y sangre con la recuperación de la función neuronal y la progresión de la deformación ósea. En cultivos primarios de neuronas del cerebro estudiaremos la homeostasis de estas neuronas mediante marcadores de autofagia y del contenido y función sináptica para identificar qué vías están afectadas y encontrar nuevas dianas terapéuticas. Los datos preclínicos que obtendremos nos permitirán avanzar en la propuesta de un ensayo clínico de terapia génica para MPS VII. (Spanish)
0 references
Little is known about the molecular mechanisms involved in early neurodegeneration in the Mucopolysaccharidosis (MPS). On the other hand, long-term studies in MPS VII models suggest that bone pathology in the spine may be difficult to correct, even with elevated serum enzyme levels. The main objective of this project is on the one hand to understand how the accumulation of glycosaminoglycans in lysosomes leads to neurodegeneration and on the other to check whether new gene therapy strategies can restore neuronal function and prevent the progression of bone pathology in a mouse model MPS VII. To do this we will use adeno-associated vectors to transfer the therapeutic gene to the cerebrospinal fluid (CSF) of mice MPS VII using a non-invasive method such as intrathecal administration and correlate the levels of recombinant enzyme in tissues, CSF and blood with the recovery of neuronal function and progression of bone deformation. In primary brain neuron cultures we will study the homeostasis of these neurons using markers of autophagia and the content and synaptic function to identify which pathways are affected and find new therapeutic targets. The preclinical data we will obtain will allow us to advance the proposal of a gene therapy clinical trial for MPS VII. (English)
12 October 2021
0.1781179432254939
0 references
On sait peu de choses sur les mécanismes moléculaires impliqués dans la neurodégénérescence précoce dans la mucopolysaccharidose (SMP). D’autre part, des études à long terme sur des modèles MPS VII suggèrent que la pathologie osseuse dans la colonne vertébrale peut être difficile à corriger, même avec des niveaux élevés d’enzymes sériques. L’objectif principal de ce projet est, d’une part, de comprendre comment l’accumulation de glycosaminoglycanes dans les lysosomes conduit à une neurodégénérescence et, d’autre part, de vérifier si de nouvelles stratégies de thérapie génique peuvent restaurer la fonction neuronale et prévenir la progression de la pathologie osseuse dans un modèle de souris MPS VII. Pour ce faire, nous utiliserons des vecteurs adéno-associés pour transférer le gène thérapeutique au liquide cérébrospinal (CSF) de souris MPS VII en utilisant une méthode non invasive comme l’administration intrathécale et corréler les niveaux d’enzyme recombinant dans les tissus, le LCR et le sang avec la récupération de la fonction neuronale et la progression de la déformation osseuse. Dans les cultures primaires de neurones du cerveau, nous étudierons l’homéostasie de ces neurones à l’aide de marqueurs d’autophagie et du contenu et de la fonction synaptique afin d’identifier les voies qui sont affectées et de trouver de nouvelles cibles thérapeutiques. Les données précliniques que nous obtiendrons nous permettront de faire avancer la proposition d’un essai clinique de thérapie génique pour la MPS VII. (French)
2 December 2021
0 references
Über die molekularen Mechanismen, die an der frühen Neurodegeneration in der Mucopolysaccharidosis (MPS) beteiligt sind, ist wenig bekannt. Auf der anderen Seite deuten Langzeitstudien an MPS VII-Modellen darauf hin, dass die Knochenpathologie in der Wirbelsäule selbst bei erhöhten Serumenzymspiegeln schwierig zu korrigieren sein kann. Das Hauptziel dieses Projekts ist einerseits zu verstehen, wie die Akkumulation von Glykosaminoglykanen bei Lysosomen zur Neurodegeneration führt, und andererseits zu prüfen, ob neue Gentherapiestrategien neuronale Funktion wiederherstellen und das Fortschreiten der Knochenpathologie in einem Mausmodell MPS VII verhindern können. Dazu verwenden wir Adeno-assoziierte Vektoren, um das therapeutische Gen auf die zerebrospinale Flüssigkeit (CSF) von Mäusen MPS VII mit einer nicht-invasiven Methode wie intrathekale Verabreichung zu übertragen und die Werte des rekombinanten Enzyms in Geweben, CSF und Blut mit der Wiederherstellung der neuronalen Funktion und der Progression der Knochendeformation zu korrelieren. In primären Neuronenkulturen des Gehirns werden wir die Homöostase dieser Neuronen unter Verwendung von Markern der Autophagie und des Inhalts und der synaptischen Funktion untersuchen, um festzustellen, welche Pfade betroffen sind und neue therapeutische Ziele zu finden. Die präklinischen Daten, die wir erhalten, ermöglichen es uns, den Vorschlag für eine klinische Gentherapie-Studie für MPS VII voranzubringen. (German)
9 December 2021
0 references
Er is weinig bekend over de moleculaire mechanismen die betrokken zijn bij vroege neurodegeneratie in de Mucopolysaccharidosis (MPS). Anderzijds suggereren langetermijnstudies in MPS VII-modellen dat botpathologie in de wervelkolom moeilijk te corrigeren kan zijn, zelfs bij verhoogde serum-enzymspiegels. Het hoofddoel van dit project is enerzijds te begrijpen hoe de accumulatie van glycosaminoglycans in lysosomes leidt tot neurodegeneratie en anderzijds te controleren of nieuwe gentherapiestrategieën de neuronale functie kunnen herstellen en de progressie van botpathologie in een muismodel MPS VII kunnen voorkomen. Om dit te doen zullen we adeno-geassocieerde vectoren gebruiken om het therapeutische gen over te dragen aan de cerebrospinale vloeistof (CSF) van muizen MPS VII met behulp van een niet-invasieve methode zoals intrathecale toediening en correleren de niveaus van recombinant enzym in weefsels, CSF en bloed met het herstel van neuronale functie en progressie van botdeformatie. In primaire hersen neuronenculturen zullen we de homeostase van deze neuronen bestuderen met behulp van markers van autofagie en de inhoud en synaptische functie om te bepalen welke routes worden beïnvloed en nieuwe therapeutische doelen te vinden. De preklinische gegevens die we zullen verkrijgen zullen ons in staat stellen om het voorstel van een klinische studie voor gentherapie voor MPS VII vooruit te helpen. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Poco si sa sui meccanismi molecolari coinvolti nella neurodegenerazione precoce nella Mucopolisaccharidosis (MPS). D'altra parte, studi a lungo termine nei modelli MPS VII suggeriscono che la patologia ossea nella colonna vertebrale può essere difficile da correggere, anche con livelli elevati di enzimi sierici. L'obiettivo principale di questo progetto è da un lato capire come l'accumulo di glicosaminoglicani nei lisosomi porta alla neurodegenerazione e dall'altro verificare se nuove strategie di terapia genica possano ripristinare la funzione neuronale e prevenire la progressione della patologia ossea in un modello di topo MPS VII. Per fare questo useremo vettori adeno-associati per trasferire il gene terapeutico al liquido cerebrospinale (CSF) dei topi MPS VII utilizzando un metodo non invasivo come la somministrazione intratecale e correlando i livelli di enzima ricombinante nei tessuti, nel CSF e nel sangue con il recupero della funzione neuronale e la progressione della deformazione ossea. Nelle colture di neuroni cerebrali primari studieremo l'omeostasi di questi neuroni utilizzando marcatori di autofagia e il contenuto e la funzione sinaptica per identificare quali vie sono interessate e trovare nuovi obiettivi terapeutici. I dati preclinici che otterremo ci permetteranno di anticipare la proposta di uno studio clinico di terapia genica per MPS VII. (Italian)
16 January 2022
0 references
Λίγα είναι γνωστά για τους μοριακούς μηχανισμούς που εμπλέκονται στην πρώιμη νευροεκφύλιση στη Mucopolysaccharidosis (MPS). Από την άλλη πλευρά, μακροχρόνιες μελέτες σε μοντέλα MPS VII δείχνουν ότι η οστική παθολογία στη σπονδυλική στήλη μπορεί να είναι δύσκολο να διορθωθεί, ακόμη και με αυξημένα επίπεδα ενζύμου στον ορό. Ο κύριος στόχος αυτού του έργου είναι αφενός να κατανοήσει πώς η συσσώρευση γλυκοζαμινογλυκανών στα λυσοσώματα οδηγεί σε νευροεκφύλιση και αφετέρου να ελέγξει αν οι νέες στρατηγικές γονιδιακής θεραπείας μπορούν να αποκαταστήσουν τη νευρωνική λειτουργία και να αποτρέψουν την εξέλιξη της οστικής παθολογίας σε ένα μοντέλο ποντικιού MPS VII. Για να γίνει αυτό θα χρησιμοποιήσουμε αδενο-συνδεόμενους φορείς για να μεταφέρουμε το θεραπευτικό γονίδιο στο εγκεφαλονωτιαίο υγρό (CSF) των ποντικών MPS VII χρησιμοποιώντας μια μη επεμβατική μέθοδο όπως η ενδοθερατική χορήγηση και να συσχετίσουμε τα επίπεδα ανασυνδυασμένου ενζύμου στους ιστούς, την ΚΠΧ και το αίμα με την αποκατάσταση της νευρωνικής λειτουργίας και την εξέλιξη της οστικής παραμόρφωσης. Στις κύριες καλλιέργειες νευρώνων του εγκεφάλου θα μελετήσουμε την ομοιόσταση αυτών των νευρώνων χρησιμοποιώντας δείκτες αυτοφαγίας και το περιεχόμενο και τη συναπτική λειτουργία για να εντοπίσουμε ποιες οδούς επηρεάζονται και να βρούμε νέους θεραπευτικούς στόχους. Τα προκλινικά δεδομένα που θα λάβουμε θα μας επιτρέψουν να προωθήσουμε την πρόταση μιας κλινικής δοκιμής γονιδιακής θεραπείας για MPS VII. (Greek)
17 August 2022
0 references
Lidt er kendt om de molekylære mekanismer involveret i tidlig neurodegeneration i Mucopolysaccharidosis (MPS). På den anden side tyder langtidsundersøgelser i MPS VII-modeller på, at knoglepatologi i rygsøjlen kan være vanskelig at korrigere, selv med forhøjede serumenzymniveauer. Hovedformålet med dette projekt er på den ene side at forstå, hvordan akkumuleringen af glycosaminoglycaner i lysosomer fører til neurodegeneration og på den anden side at kontrollere, om nye genterapistrategier kan genoprette neuronal funktion og forhindre progression af knoglepatologi i en musemodel MPS VII. For at gøre dette vil vi bruge adeno-associerede vektorer til at overføre det terapeutiske gen til cerebrospinalvæsken (CSF) hos mus MPS VII ved hjælp af en ikke-invasiv metode såsom intratekal administration og korrelere niveauerne af rekombinant enzym i væv, CSF og blod med genoprettelse af neuronal funktion og progression af knogledeformation. I primære hjerne neuron kulturer vil vi studere homeostase af disse neuroner ved hjælp af markører af autofagi og indholdet og den synaptiske funktion til at identificere, hvilke veje der påvirkes, og finde nye terapeutiske mål. De prækliniske data, vi vil få, vil give os mulighed for at fremskynde forslaget om et klinisk genterapiforsøg for MPS VII. (Danish)
17 August 2022
0 references
Mukopolysakkaridoosin (MPS) varhaiseen neurodegeneraatioon liittyvistä molekyylimekanismeista tiedetään vain vähän. Toisaalta MPS VII -malleilla tehdyt pitkäaikaiset tutkimukset viittaavat siihen, että selkärangan luupatologiaa voi olla vaikea korjata, vaikka seerumin entsyymitasot olisivat kohonneet. Tämän hankkeen päätavoitteena on yhtäältä ymmärtää, miten glykosaminoglykaanien kertyminen lysosomeihin johtaa neurodegeneraatioon, ja toisaalta tarkistaa, voidaanko uusilla geeniterapiastrategioilla palauttaa neuronaalinen toiminta ja estää luupatologian eteneminen hiirimallissa MPS VII. Tätä varten käytämme adenoperäisiä vektoreita terapeuttisen geenin siirtämiseen hiirten MPS VII: n aivo-selkäydinnesteeseen (CSF) ei-invasiivisella menetelmällä, kuten intratekaalisella antomenetelmällä, ja korreloimme rekombinanttientsyymien pitoisuudet kudoksissa, CSF: ssä ja veressä neuronaalisen toiminnan elpymisen ja luun muodonmuutoksen etenemisen kanssa. Primaarisissa aivojen neuroniviljelmissä tutkimme näiden neuronien homeostaasia käyttäen autofagian markkereita ja sisältöä ja synaptista toimintoa tunnistaaksemme, mitkä reitit vaikuttavat, ja löytää uusia terapeuttisia kohteita. Saamiemme prekliinisten tietojen avulla voimme edistää ehdotusta geeniterapian kliinisestä lääketutkimuksesta MPS VII: lle. (Finnish)
17 August 2022
0 references
Ftit huwa magħruf dwar il-mekkaniżmi molekulari involuti fin-newrodeġenerazzjoni bikrija fil-Mucopolysaccharidosis (MPS). Min-naħa l-oħra, studji fit-tul f’mudelli ta’ MPS VII jissuġġerixxu li l-patoloġija fl-għadam fis-sinsla tad-dahar tista’ tkun diffiċli biex tiġi kkoreġuta, anki b’livelli għoljin ta’ enzimi fis-serum. L-għan ewlieni ta’ dan il-proġett huwa minn naħa waħda li jifhem kif l-akkumulazzjoni ta’ glycosaminoglycans fil-lisożomi twassal għal newrodeġenerazzjoni u min-naħa l-oħra biex jiċċekkja jekk strateġiji ġodda ta’ terapija tal-ġeni jistgħux jirrestawraw il-funzjoni newronali u jipprevjenu l-progressjoni tal-patoloġija tal-għadam f’mudell tal-ġurdien MPS VII. Biex tagħmel dan se nużaw vetturi assoċjati ma’ adeno biex jittrasferixxu l-ġene terapewtika għall-fluwidu ċerebrospinali (CSF) tal-ġrieden MPS VII bl-użu ta’ metodu mhux invażiv bħall-għoti ġot-teka u jikkorrelataw il-livelli ta’ enzima rikombinanti fit-tessuti, CSF u demm mal-irkupru tal-funzjoni newronali u l-progressjoni tad-deformazzjoni tal-għadam. Fil-kulturi primarji newroni moħħ aħna se tistudja l-omeostasi ta ‘dawn in-newroni jużaw markaturi ta’ autophagia u l-kontenut u l-funzjoni synaptic biex jidentifikaw liema mogħdijiet huma affettwati u jsibu miri terapewtiċi ġodda. Id-dejta preklinika li se niksbu se tippermettilna li navvanzaw il-proposta ta ‘prova klinika ta’ terapija tal-ġeni għal MPS VII. (Maltese)
17 August 2022
0 references
Maz ir zināms par molekulārajiem mehānismiem, kas iesaistīti agrīnā neirodeģenerācijā Mukopolisaharidozes (MPS) gadījumā. No otras puses, ilgtermiņa pētījumi ar MPS VII modeļiem liecina, ka mugurkaula kaulu patoloģiju var būt grūti koriģēt pat tad, ja paaugstināts enzīmu līmenis serumā. Šā projekta galvenais mērķis ir, no vienas puses, saprast, kā glikozaminoglikānu uzkrāšanās lizosomās izraisa neirodeģenerāciju, un, no otras puses, pārbaudīt, vai jaunas gēnu terapijas stratēģijas var atjaunot neironu funkciju un novērst kaulu patoloģijas progresēšanu peles modelī MPS VII. Lai to izdarītu, mēs izmantosim ar adeno-saistītus vektorus, lai pārnestu terapeitisko gēnu uz cerebrospinālo šķidrumu (CSF) pelēm MPS VII, izmantojot neinvazīvu metodi, piemēram, intratekālu ievadīšanu, un korelētu rekombinantā enzīma līmeni audos, cerebrospinālajā šķidrumā un asinīs ar neironu funkcijas atjaunošanos un kaulu deformācijas progresēšanu. Primārajās smadzeņu neironu kultūrās mēs pētīsim šo neironu homeostāzi, izmantojot autofāgijas marķierus un saturu un sinaptisko funkciju, lai noteiktu, kuri ceļi tiek ietekmēti un atrastu jaunus terapeitiskos mērķus. Pirmsklīniskie dati, ko mēs iegūsim, ļaus mums virzīt priekšlikumu par MPS VII gēnu terapijas klīnisko pētījumu. (Latvian)
17 August 2022
0 references
Málo je známe o molekulárnych mechanizmoch podieľajúcich sa na skorej neurodegenerácii v mukopolysacharidóze (MPS). Na druhej strane dlhodobé štúdie na modeloch MPS VII naznačujú, že kostná patológia chrbtice môže byť ťažko korigovateľná, a to aj pri zvýšených hladinách sérových enzýmov. Hlavným cieľom tohto projektu je na jednej strane pochopiť, ako akumulácia glykozaminoglykánov v lyzozómoch vedie k neurodegenerácii, a na druhej strane skontrolovať, či nové stratégie génovej terapie môžu obnoviť neuronálnu funkciu a zabrániť progresii patológie kostí v myšom modeli MPS VII. Na tento účel použijeme adeno-asociované vektory na prenos terapeutického génu do mozgovomiechového moku (CSF) myší MPS VII pomocou neinvazívnej metódy, ako je intratekálne podanie a korelujú hladiny rekombinantného enzýmu v tkanivách, CSF a krvi s obnovením neuronálnej funkcie a progresiou deformácie kostí. V primárnych mozgových neurónových kultúrach budeme študovať homeostázu týchto neurónov pomocou markerov autofágie a obsahu a synaptickej funkcie, aby sme zistili, ktoré cesty sú postihnuté a našli nové terapeutické ciele. Predklinické údaje, ktoré získame, nám umožnia posunúť návrh klinického skúšania génovej terapie pre MPS VII. (Slovak)
17 August 2022
0 references
Is beag eolas faoi na meicníochtaí móilíneacha a bhfuil baint acu le néar-ghiniúint luath sa Mucopolysaccharidosis (MPS). Ar an láimh eile, tugann staidéir fhadtéarmacha i samhlacha MPS VII le fios go bhféadfadh sé a bheith deacair paiteolaíocht cnámh sa spine a cheartú, fiú le leibhéil einsímí serum ardaithe. Is é príomhchuspóir an tionscadail seo ar thaobh amháin tuiscint a fháil ar an gcaoi a dtagann neurodegeneration as carnadh glycosaminoglycans i lysosomes agus ar an taobh eile chun seiceáil an féidir le straitéisí nua géinteiripe feidhm néaróin a chur ar ais agus cosc a chur ar dhul chun cinn paiteolaíochta cnámh i múnla luch MPS VII. Chun seo a dhéanamh beimid ag úsáid veicteoirí adeno-ghaolmhar a aistriú chuig an sreabhach cerebrospinal (CSF) de lucha MPS VII ag baint úsáide as modh neamh-ionrach cosúil le riarachán intrathecal agus comhchoibhneas na leibhéil einsím athchuingreach i bhfíocháin, CSF agus fola le gnóthú fheidhm neuronal agus dul chun cinn dífhoirmiúchán cnámh. I gcultúir néaróin inchinne bunscoile déanfaimid staidéar ar homeostasis na néarón seo ag baint úsáide as marcóirí autophagia agus an t-ábhar agus an fheidhm shionaptach chun na bealaí a ndéantar difear dóibh a shainaithint agus spriocanna teiripeacha nua a aimsiú. Cuirfidh na sonraí réamhchliniciúla a gheobhaidh muid ar ár gcumas an togra maidir le triail chliniciúil géinteiripe do MPS VII a chur chun cinn. (Irish)
17 August 2022
0 references
Málo je známo o molekulárních mechanismech zapojených do rané neurodegenerace u mukopolysakcharidózy (MPS). Na druhé straně dlouhodobé studie na modelech MPS VII naznačují, že kostní patologie v páteři může být obtížně korigovatelná, a to i při zvýšených hladinách sérových enzymů. Hlavním cílem tohoto projektu je na jedné straně pochopit, jak akumulace glykosaminoglykanů v lyzozomech vede k neurodegeneraci, a na druhé straně ověřit, zda nové strategie genové terapie mohou obnovit neuronální funkci a zabránit progresi kostní patologie v myším modelu MPS VII. K tomu použijeme adeno- asociované vektory k přenosu terapeutického genu do mozkomíšního moku (CSF) myší MPS VII neinvazivní metodou, jako je intratekální podání, a koreluje hladiny rekombinantního enzymu v tkáních, CSF a krvi s obnovením neuronální funkce a progresí kostní deformace. V primárních mozkových neuronových kulturách budeme studovat homeostázu těchto neuronů pomocí markerů autofagie a obsahu a synaptické funkce, abychom zjistili, které cesty jsou ovlivněny, a najít nové terapeutické cíle. Předklinické údaje, které získáme, nám umožní pokročit s návrhem klinického hodnocení genové terapie pro MPS VII. (Czech)
17 August 2022
0 references
Pouco se sabe sobre os mecanismos moleculares envolvidos na neurodegeneração precoce na mucopolissacaridose (MPS). Por outro lado, estudos de longo prazo em modelos MPS VII sugerem que a patologia óssea na coluna vertebral pode ser difícil de corrigir, mesmo com níveis elevados de enzimas séricas. O principal objetivo deste projeto é, por um lado, compreender como o acúmulo de glicosaminoglicanos nos lisossomos leva à neurodegeneração e, por outro, verificar se novas estratégias de terapia genética podem restaurar a função neuronal e prevenir a progressão da patologia óssea em um modelo de ratinho MPS VII. Para fazer isso, usaremos vetores adeno-associados para transferir o gene terapêutico para o líquido cefalorraquidiano (LCR) de camundongos MPS VII usando um método não invasivo, como a administração intratecal, e correlacionar os níveis de enzima recombinante nos tecidos, LCR e sangue com a recuperação da função neuronal e a progressão da deformação óssea. Nas culturas de neurónios cerebrais primários, estudaremos a homeostase destes neurónios usando marcadores de autofagia e o conteúdo e a função sináptica para identificar quais as vias que são afetadas e encontrar novos alvos terapêuticos. Os dados pré-clínicos que obteremos nos permitirão avançar com a proposta de um ensaio clínico de terapia genética para MPS VII. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
Vähe on teada molekulaarsetest mehhanismidest, mis on seotud varajase neurodegeneratsiooniga mukopolüsahharidoosis (MPS). Teisest küljest näitavad MPS VII mudelite pikaajalised uuringud, et lülisamba luupatoloogiat võib olla raske parandada isegi kõrgenenud seerumiensüümide taseme korral. Projekti peamine eesmärk on ühelt poolt mõista, kuidas glükosaminoglükaanide akumuleerumine lüsosoomides viib neurodegeneratsioonini, ja teiselt poolt kontrollida, kas uued geeniteraapia strateegiad suudavad taastada neuronaalse funktsiooni ja ennetada luupatoloogia progresseerumist hiire mudelis MPS VII. Selleks kasutame adeno-seotud vektoreid, et kanda terapeutiline geen hiirte MPS VII tserebrospinaalvedelikku (CSF), kasutades mitteinvasiivset meetodit, nagu intratekaalne manustamine, ning korreleerida rekombinantse ensüümi sisaldust kudedes, tserebrospinaalvedelikus ja veres neuronaalsete funktsioonide taastumise ja luude deformatsiooni progresseerumisega. Primaarsetes aju neuronikultuurides uurime nende neuronite homeostaasi, kasutades autofaagia markereid ning sisu ja sünaptilist funktsiooni, et teha kindlaks, millised radad on mõjutatud ja leida uusi terapeutilisi sihtmärke. Prekliinilised andmed, mida me saame, võimaldavad meil edasi liikuda MPS VII geeniteraapia kliinilise uuringu ettepanekuga. (Estonian)
17 August 2022
0 references
Keveset tudunk a Mucopolysaccharidosis (MPS) korai neurodegenerációjában szerepet játszó molekuláris mechanizmusokról. Másrészt az MPS VII modelleken végzett hosszú távú vizsgálatok arra utalnak, hogy a gerinc csont patológiája nehezen korrigálható, még a szérumenzimszint emelkedése esetén is. A projekt fő célja egyrészt annak megértése, hogy a glikozaminoglikánok lizoszómákban való felhalmozódása neurodegenerációhoz vezet, másrészt annak ellenőrzése, hogy az új génterápiás stratégiák helyreállíthatják-e a neuronális működést, és megakadályozzák-e a csont patológia progresszióját az MPS VII egérmodellben. Ehhez adeno- asszociált vektorokat használunk a terápiás génnek az MPS VII egerek cerebrospinalis folyadékába (CSF) történő átvitelére egy nem invazív módszerrel, például intrathecalis alkalmazással, és korreláljuk a rekombináns enzim szintjét a szövetekben, a CSF-ben és a vérben a neuronális funkciók helyreállásával és a csont deformációjának progressziójával. Az elsődleges agyi neuronkultúrákban ezen neuronok homeosztázisát vizsgáljuk autofágia markerek segítségével, valamint a tartalom és a szinaptikus funkció segítségével, hogy megállapítsuk, mely útvonalak érintettek, és új terápiás célokat találjunk. A begyűjtött preklinikai adatok lehetővé teszik számunkra, hogy elősegítsük az MPS VII génterápiás klinikai vizsgálatának javaslatát. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
Малко се знае за молекулярните механизми, участващи в ранната невродегенерация при мукополизахаридоза (MPS). От друга страна, дългосрочните проучвания при модели на MPS VII предполагат, че костната патология в гръбначния стълб може да бъде трудно коригирана, дори при повишени нива на серумните ензими. Основната цел на този проект е, от една страна, да се разбере как натрупването на гликозаминогликани в лизозомите води до невродегенерация, а от друга — да се провери дали новите стратегии за генна терапия могат да възстановят невроналната функция и да предотвратят прогресията на костната патология в модел на мишка MPS VII. За да направим това, ще използваме адено-асоциирани вектори, за да прехвърлим терапевтичния ген към цереброспиналната течност (CSF) на мишки MPS VII, използвайки неинвазивен метод като интратекално приложение и корелиране на нивата на рекомбинантен ензим в тъканите, цереброспиналната течност и кръвта с възстановяването на невроналната функция и прогресията на костната деформация. В първичните мозъчни невронни култури ще изследваме хомеостазата на тези неврони, използвайки маркери на автофагията и съдържанието и синаптичната функция, за да определим кои пътища са засегнати и да намерим нови терапевтични цели. Предклиничните данни, които ще получим, ще ни позволят да подготвим предложението за клинично изпитване за генна терапия за MPS VII. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
Mažai žinoma apie molekulinius mechanizmus, susijusius su ankstyvąja neurodegeneracija mukopolisacharidoze (MPS). Kita vertus, ilgalaikiai MPS VII modelių tyrimai rodo, kad stuburo kaulų patologiją gali būti sunku koreguoti net esant padidėjusiam fermentų kiekiui serume. Pagrindinis šio projekto tikslas yra, viena vertus, suprasti, kaip glikozaminoglikanų kaupimasis lizosomose sukelia neurodegeneraciją ir, kita vertus, patikrinti, ar naujos genų terapijos strategijos gali atkurti neuronų funkciją ir užkirsti kelią kaulų patologijos progresavimui pelės modelyje MPS VII. Norėdami tai padaryti, mes naudosime adeno-asocijuotus vektorius, kad perkeltume terapinį geną į pelių MPS VII smegenų skystį (CSF), naudojant neinvazinį metodą, pvz., intratekalinį vartojimą ir koreliacijos rekombinantinio fermento kiekį audiniuose, KSF ir kraujyje su neuronų funkcijos atsigavimu ir kaulų deformacijos progresavimu. Pirminėse smegenų neuronų kultūrose mes tirsime šių neuronų homeostazę naudodami autofagijos žymenis ir turinį bei sinapsinę funkciją, kad nustatytume, kurie keliai yra paveikti, ir rasime naujus terapinius tikslus. Ikiklinikiniai duomenys, kuriuos gausime, leis mums iš anksto pateikti pasiūlymą dėl genų terapijos klinikinio tyrimo dėl MPS VII. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
Malo je poznato o molekularnim mehanizmima uključenima u ranu neurodegeneraciju u Mucopolysaharidosis (MPS). S druge strane, dugoročna ispitivanja u modelima MPS VII ukazuju na to da bi patologiju kosti u kralježnici moglo biti teško ispraviti, čak i uz povišene razine serumskih enzima. Glavni cilj ovog projekta je, s jedne strane, razumjeti kako nakupljanje glikozaminoglikana u lizosomima dovodi do neurodegeneracije, a s druge strane provjeriti mogu li nove strategije genske terapije vratiti neuronsku funkciju i spriječiti napredovanje koštane patologije u modelu miša MPS VII. Za to ćemo koristiti vektore povezane s adenom za prijenos terapijskog gena u cerebrospinalnu tekućinu (CSF) miševa MPS VII koristeći neinvazivnu metodu kao što je intratekalna primjena i korelaciju razina rekombinantnog enzima u tkivima, cerebrospinalnoj tekućini i krvi uz oporavak neuronske funkcije i napredovanje koštane deformacije. U primarnim kulturama neurona mozga proučavat ćemo homeostazu ovih neurona koristeći markere autofagije i sadržaj i sinaptičke funkcije kako bismo utvrdili koji putovi su pogođeni i pronašli nove terapijske ciljeve. Pretklinički podaci koje ćemo dobiti omogućit će nam da unaprijedimo prijedlog kliničkog ispitivanja genske terapije za MPS VII. (Croatian)
17 August 2022
0 references
Lite är känt om de molekylära mekanismer som är involverade i tidig neurodegeneration i Mucopolysackaridos (MPS). Å andra sidan tyder långtidsstudier på MPS VII-modeller på att benpatologi i ryggraden kan vara svår att korrigera, även med förhöjda serumenzymnivåer. Huvudsyftet med detta projekt är dels att förstå hur ackumuleringen av glykosaminoglykaner i lysosomer leder till neurodegeneration, dels att kontrollera om nya genterapistrategier kan återställa neuronal funktion och förhindra benpatologins progression i en musmodell MPS VII. För att göra detta kommer vi att använda adenoassocierade vektorer för att överföra den terapeutiska genen till cerebrospinalvätskan (CSF) hos möss MPS VII med en icke-invasiv metod såsom intratekal administrering och korrelera nivåerna av rekombinant enzym i vävnader, CSF och blod med återhämtning av neuronal funktion och progression av bendeformation. I primära hjärnneuronkulturer kommer vi att studera homeostasen av dessa neuroner med hjälp av markörer av autofagi och innehållet och synapsfunktionen för att identifiera vilka vägar som påverkas och hitta nya terapeutiska mål. De prekliniska data vi kommer att få kommer att göra det möjligt för oss att påskynda förslaget om en klinisk genterapiprövning för MPS VII. (Swedish)
17 August 2022
0 references
Se cunosc puține despre mecanismele moleculare implicate în neurodegenerarea precoce în Mucopolyzaharidoza (MPS). Pe de altă parte, studiile pe termen lung pe modele MPS VII sugerează că patologia osoasă la nivelul coloanei vertebrale poate fi dificil de corectat, chiar și cu valori crescute ale enzimelor serice. Obiectivul principal al acestui proiect este, pe de o parte, de a înțelege modul în care acumularea de glicozaminoglicani în lizozomi duce la neurodegenerare și, pe de altă parte, pentru a verifica dacă noile strategii de terapie genică pot restabili funcția neuronală și pot preveni progresia patologiei osoase într-un model de șoarece MPS VII. Pentru a face acest lucru, vom folosi vectori adeno-asociați pentru a transfera gena terapeutică în lichidul cefalorahidian (LCR) al șoarecilor MPS VII utilizând o metodă neinvazivă, cum ar fi administrarea intratecală și corelând nivelurile de enzimă recombinantă din țesuturi, LCR și sânge cu recuperarea funcției neuronale și progresia deformării osoase. În culturile neuron primare ale creierului vom studia homeostazia acestor neuroni folosind markeri de autofagie și conținutul și funcția sinaptică pentru a identifica căile afectate și pentru a găsi noi ținte terapeutice. Datele preclinice pe care le vom obține ne vor permite să avansăm propunerea unui studiu clinic de terapie genică pentru MPS VII. (Romanian)
17 August 2022
0 references
Malo je znanega o molekularnih mehanizmih, ki sodelujejo pri zgodnji nevrodegeneraciji pri mukopolisaharidozi (MPS). Po drugi strani dolgoročne študije modelov MPS VII kažejo, da je patologijo kosti v hrbtenici težko popraviti, tudi pri povišanih koncentracijah serumskih encimov. Glavni cilj tega projekta je po eni strani razumeti, kako kopičenje glikozaminoglikanov v lizosomih vodi v nevrodegeneracijo, na drugi strani pa preveriti, ali nove strategije genske terapije lahko obnovijo nevronsko delovanje in preprečijo napredovanje patologije kosti v modelu mišje MPS VII. V ta namen bomo uporabili vektorje, povezane z adeno, za prenos terapevtskega gena v cerebrospinalno tekočino (CSF) miši MPS VII z neinvazivno metodo, kot je intratekalno dajanje, in korelirajo ravni rekombinantnega encima v tkivih, likvorju in krvi z okrevanjem nevronske funkcije in napredovanjem deformacije kosti. V primarnih kulturah možganskega nevrona bomo preučevali homeostazo teh nevronov z uporabo označevalcev avtofagije ter vsebine in sinaptične funkcije, da bi ugotovili, katere poti so prizadete, in našli nove terapevtske cilje. Predklinični podatki, ki jih bomo pridobili, nam bodo omogočili napredovanje predloga kliničnega preskušanja genske terapije za MPS VII. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
Niewiele wiadomo o mechanizmach molekularnych zaangażowanych we wczesną neurodegenerację w Mucopolysaccharidosis (MPS). Z drugiej strony, długoterminowe badania modeli MPS VII sugerują, że patologia kości w kręgosłupie może być trudna do skorygowania, nawet przy podwyższonym poziomie enzymów w surowicy. Głównym celem tego projektu jest z jednej strony zrozumienie, w jaki sposób akumulacja glikozaminoglikanów w lizosomach prowadzi do neurodegeneracji, a z drugiej strony, aby sprawdzić, czy nowe strategie terapii genowej mogą przywrócić funkcje neuronalne i zapobiec postępowi patologii kości w modelu myszki MPS VII. W tym celu użyjemy wektorów związanych z migdałkami do przeniesienia genu terapeutycznego do płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) myszy MPS VII przy użyciu nieinwazyjnej metody, takiej jak podawanie wewnątrzbłonkowe i korelacja poziomów rekombinowanego enzymu w tkankach, CSF i krwi z odzyskiwaniem funkcji neuronów i progresją deformacji kości. W podstawowych kulturach neuronów mózgu będziemy badać homeostazę tych neuronów za pomocą markerów autofagii oraz zawartości i funkcji synaptycznych, aby określić, które ścieżki są dotknięte i znaleźć nowe cele terapeutyczne. Dane przedkliniczne, które uzyskamy, pozwolą nam przyspieszyć propozycję badania klinicznego terapii genowej dla MPS VII. (Polish)
17 August 2022
0 references
Cerdanyola del Vallès
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
PI15_01271
0 references