New selective inhibitors of cap dependent proteins: Synthesis, delivery and characterisation (Q84205): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed an Item: Import item from Poland) |
(Changed an Item: Import item from Poland) |
||||||||||
| Property / coordinate location | |||||||||||
54°24'47.23"N, 18°32'5.06"E
| |||||||||||
| Property / coordinate location: 54°24'47.23"N, 18°32'5.06"E / rank | |||||||||||
Normal rank | |||||||||||
| Property / coordinate location: 54°24'47.23"N, 18°32'5.06"E / qualifier | |||||||||||
| Property / contained in NUTS | |||||||||||
| Property / contained in NUTS: Trójmiejski / rank | |||||||||||
Normal rank | |||||||||||
Revision as of 14:20, 25 October 2022
Project Q84205 in Poland
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | New selective inhibitors of cap dependent proteins: Synthesis, delivery and characterisation |
Project Q84205 in Poland |
Statements
6,500,000.0 zloty
0 references
6,500,000.0 zloty
0 references
100.0 percent
0 references
1 June 2017
0 references
30 November 2021
0 references
UNIWERSYTET WARSZAWSKI
0 references
The project aims at the design, synthesis, and evaluation of novel mRNA 5’ cap analogs as selective inhibitors of three major cap-related proteins: the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) and the two decapping enzymes (DcpS and Dcp2). The proteins were selected due to their key roles in mRNA function and an already-confirmed status as molecular targets for cancer and neuromuscular diseases. To achieve the goal, we propose a comprehensive approach encompassing 1) generation of novel cap derivatives, either by traditional chemical synthesis or by combinatorial approach based on in situ click chemistry, 2) ideas for novel molecular probes and screening approaches specifically tailored for each of the proteins, 3) in-depth evaluation of the found inhibitors using biophysical, biochemical, and structural methods to understand their mechanism of action at the molecular level, 4) application of several cell-delivery strategies to demonstrate the biological potential in vivo. (Polish)
0 references
The project aims at the design, synthesis, and evaluation of novel mRNA 5' cap analogs as selective inhibitors of three major cap-related proteins: the eukaryotic translation initiation factor 4E (eIF4E) and the two decapping enzymes (DCPS and Dcp2). The proteins were selected due to their key roles in mRNA function and an already-confirmed status as molecular targets for cancer and neuromuscular diseases. To achieve the goal, we propose a comprehensive approach encompassing 1) generation of novel cap derivatives, either by traditional chemical synthesis or by combinatorial approach based on in situ click chemistry, 2) ideas for novel molecular probes and screening approaches specifically tailored for each of the proteins, 3) in-depth evaluation of the found inhibitors using biophysical, biochemical, and structural methods to understand their mechanism of action at the molecular level, 4) application of several cell-delivery strategies in the demonstrate. (English)
14 October 2020
0 references
Le projet vise à concevoir, à synthétiser et à évaluer de nouveaux analogues de capuchon d’ARNm 5’en tant qu’inhibiteurs sélectifs de trois principales protéines liées au cap: le facteur d’initiation de la traduction eucararyotique 4E (eIF4E) et les deux enzymes de décachage (DCPS et Dcp2). Les protéines ont été sélectionnées en raison de leur rôle clé dans la fonction de l’ARNm et d’un statut déjà confirmé en tant que cibles moléculaires pour le cancer et les maladies neuromusculaires. Pour atteindre cet objectif, nous proposons une approche globale comprenant 1) la génération de nouveaux dérivés de capuchon, soit par synthèse chimique traditionnelle, soit par une approche combinée basée sur la chimie par clic in situ, 2) des idées de nouvelles sondes moléculaires et des approches de dépistage spécifiquement adaptées à chacune des protéines, 3) une évaluation approfondie des inhibiteurs trouvés à l’aide de méthodes biophysiques, biochimiques et structurelles pour comprendre leur mécanisme d’action au niveau moléculaire, 4) de l’application de plusieurs stratégies de délivrance de cellules pour démontrer le potentiel biologique in vivo. (French)
30 November 2021
0 references
Das Projekt zielt auf die Konzeption, Synthese und Auswertung neuartiger mRNA 5' Cap Analoga als selektive Inhibitoren von drei wichtigen Cap-assoziierten Proteinen ab: der eukaryotische Übersetzungsinitiationsfaktor 4E (eIF4E) und die beiden Entkapping-Enzyme (DCPS und Dcp2). Die Proteine wurden aufgrund ihrer Schlüsselrolle in der mRNA-Funktion und einem bereits bestätigten Status als molekulare Ziele für Krebs- und neuromuskuläre Erkrankungen ausgewählt. Um das Ziel zu erreichen, schlagen wir einen umfassenden Ansatz vor, der 1) die Erzeugung neuartiger Capderivate umfasst, entweder durch traditionelle chemische Synthese oder durch Combinatorial-Ansatz auf Basis von In-situ-Klick-Chemie, 2) Ideen für neuartige molekulare Sonden und Screening-Ansätze, die speziell auf jedes der Proteine zugeschnitten sind, 3) eine gründliche Bewertung der gefundenen Inhibitoren mit biophysikalischen, biochemischen und strukturellen Methoden, um ihren Wirkmechanismus auf molekularer Ebene zu verstehen, 4) der Anwendung mehrerer Zelllieferungsstrategien, um das biologische Potenzial in vivo zu demonstrieren. (German)
7 December 2021
0 references
Het project is gericht op het ontwerp, de synthese en de evaluatie van nieuwe mRNA 5' cap analogen als selectieve remmers van drie belangrijke cap-gerelateerde eiwitten: de eukaryotic vertaalinitiatiefactor 4E (eIF4E) en de twee decapping enzymen (DCPS en Dcp2). De eiwitten werden geselecteerd vanwege hun sleutelrollen in mRNA-functie en een reeds bevestigde status als moleculaire doelwitten voor kanker en neuromusculaire ziekten. Om het doel te bereiken, stellen we een alomvattende aanpak voor die 1) het genereren van nieuwe cap-derivaten omvat, hetzij door traditionele chemische synthese of door Combinatoriële aanpak op basis van in situ click chemie, 2) ideeën voor nieuwe moleculaire sondes en screeningbenaderingen die specifiek zijn afgestemd op elk van de eiwitten, 3) diepgaande evaluatie van de gevonden remmers met behulp van Biofysische, biochemische en structurele methoden om hun werkingsmechanisme op moleculair niveau te begrijpen, 4) van toepassing verschillende celleveringsstrategieën om het biologische potentieel in vivo aan te tonen. (Dutch)
16 December 2021
0 references
Il progetto mira alla progettazione, alla sintesi e alla valutazione di nuovi analoghi del tappo mRNA 5' come inibitori selettivi di tre principali proteine correlate al cap: il fattore di inizio della traduzione eucariotica 4E (eIF4E) e i due enzimi decapping (DCPS e Dcp2). Le proteine sono state selezionate a causa del loro ruolo chiave nella funzione mRNA e di uno stato già confermato come obiettivi molecolari per il cancro e le malattie neuromuscolari. Per raggiungere l'obiettivo, proponiamo un approccio globale che comprenda 1) la generazione di nuovi derivati del cap, sia attraverso la sintesi chimica tradizionale che con l'approccio Combinatorial basato sulla chimica in situ click, 2) idee per nuove sonde molecolari e approcci di screening specificamente adattati per ciascuna delle proteine, 3) una valutazione approfondita degli inibitori trovati utilizzando metodi biofisici, biochimici e strutturali per comprendere il loro meccanismo d'azione a livello molecolare, 4) di applicare diverse strategie di consegna delle cellule per dimostrare il potenziale biologico in vivo. (Italian)
16 January 2022
0 references
El proyecto tiene como objetivo el diseño, síntesis y evaluación de los nuevos análogos de la tapa del ARNm 5' como inhibidores selectivos de tres proteínas principales relacionadas con el capuchón: el factor de iniciación de la traducción eucariota 4E (eIF4E) y las dos enzimas decapante (DCPS y Dcp2). Las proteínas fueron seleccionadas debido a su papel clave en la función del ARNm y a un estado ya confirmado como blancos moleculares para el cáncer y las enfermedades neuromusculares. Para alcanzar el objetivo, proponemos un enfoque integral que abarque 1) la generación de nuevos derivados de capuchón, ya sea por síntesis química tradicional o por enfoque combinatorial basado en la química del clic in situ, 2) ideas para nuevas sondas moleculares y enfoques de cribado específicamente adaptados para cada una de las proteínas, 3) evaluación en profundidad de los inhibidores encontrados utilizando métodos biofísicos, bioquímicos y estructurales para entender su mecanismo de acción a nivel molecular, 4) de aplicación de varias estrategias de liberación celular para demostrar el potencial biológico in vivo. (Spanish)
19 January 2022
0 references
Projektet sigter mod design, syntese og evaluering af nye mRNA 5' cap analoger som selektive inhibitorer af tre store cap-relaterede proteiner: eukaryotic oversættelse initieringsfaktor 4E (eIF4E) og de to decapping enzymer (DCPS og Dcp2). Proteinerne blev udvalgt på grund af deres nøgleroller i mRNA-funktionen og en allerede bekræftet status som molekylære mål for kræft og neuromuskulære sygdomme. For at nå målet foreslår vi en omfattende tilgang, der omfatter 1) generering af nye cap-derivater, enten ved traditionel kemisk syntese eller ved kombinatorisk tilgang baseret på in situ-klikkemi, 2) ideer til nye molekylære sonder og screeningsmetoder, der er specielt skræddersyet til hvert enkelt protein, 3) grundig evaluering af de fundne inhibitorer ved hjælp af biofysiske, biokemiske og strukturelle metoder til at forstå deres virkningsmekanisme på molekylært niveau, 4) anvendelse af flere celleleveringsstrategier i demonstrationen. (Danish)
26 July 2022
0 references
Το έργο στοχεύει στο σχεδιασμό, τη σύνθεση και την αξιολόγηση των νέων αναλόγων mRNA 5’ cap ως επιλεκτικών αναστολέων τριών μεγάλων πρωτεϊνών που σχετίζονται με το ανώτατο όριο: ο ευκαρυωτικής μετάφρασης παράγοντας έναρξης 4E (eIF4E) και τα δύο αποκαλυπτικά ένζυμα (DCPS και Dcp2). Οι πρωτεΐνες επιλέχθηκαν λόγω των βασικών ρόλων τους στη λειτουργία mRNA και της ήδη επιβεβαιωμένης κατάστασης ως μοριακών στόχων για τον καρκίνο και τις νευρομυϊκές παθήσεις. Για την επίτευξη του στόχου, προτείνουμε μια ολοκληρωμένη προσέγγιση που θα περιλαμβάνει 1) τη δημιουργία νέων παραγώγων καπακιών, είτε με παραδοσιακή χημική σύνθεση είτε με συνδυασμένη προσέγγιση που βασίζεται στην in situ click χημεία, 2) ιδέες για νέους μοριακούς ανιχνευτές και προσεγγίσεις διαλογής ειδικά προσαρμοσμένες για κάθε πρωτεΐνη, 3) σε βάθος αξιολόγηση των ιδρυθέντων αναστολέων χρησιμοποιώντας βιοφυσικές, βιοχημικές και δομικές μεθόδους για την κατανόηση του μηχανισμού δράσης τους σε μοριακό επίπεδο, 4) εφαρμογή διαφόρων κυτταρικών στρατηγικών παράδοσης στην επίδειξη. (Greek)
26 July 2022
0 references
Projekt ima za cilj projektiranje, sintezu i procjenu novih analoga mRNA 5' kapice kao selektivnih inhibitora triju glavnih proteina vezanih uz kapu: faktor inicijacije eukariotskog prijevoda 4E (eIF4E) i dva enzima za dekapiranje (DCPS i Dcp2). Proteini su odabrani zbog njihove ključne uloge u funkciji mRNK i već potvrđenog statusa kao molekularne ciljne vrijednosti za rak i neuromuskularne bolesti. Kako bi se postigao cilj, predlažemo sveobuhvatan pristup koji obuhvaća 1) generaciju novih derivata kapa, bilo tradicionalnom kemijskom sintezom ili kombiniranim pristupom temeljenim na in situ klik kemiji, 2) ideje za nove molekularne sonde i screening pristupe posebno prilagođene za svaki od proteina, 3) dubinsku procjenu pronađenih inhibitora koristeći biofizičke, biokemijske i strukturne metode za razumijevanje njihovog mehanizma djelovanja na molekularnoj razini, 4) primjenu nekoliko strategija stanične isporuke u demonstraciji. (Croatian)
26 July 2022
0 references
Proiectul are ca scop proiectarea, sinteza și evaluarea noilor analogi de cap ARNm 5’ ca inhibitori selectivi ai trei proteine majore legate de cap: factorul de inițiere a traducerii eucariotic 4E (eIF4E) și cele două enzime de descompunere (DCPS și Dcp2). Proteinele au fost selectate datorită rolurilor lor cheie în funcția ARNm și a statutului deja confirmat ca ținte moleculare pentru cancer și boli neuromusculare. Pentru a atinge obiectivul, propunem o abordare cuprinzătoare care să cuprindă 1) generarea de noi derivați de cap, fie prin sinteză chimică tradițională, fie printr-o abordare combinatorială bazată pe chimia clicurilor in situ, 2) idei pentru noi sonde moleculare și abordări de screening adaptate special pentru fiecare dintre proteine, 3) evaluarea aprofundată a inhibitorilor găsiți folosind metode biofizice, biochimice și structurale pentru a înțelege mecanismul lor de acțiune la nivel molecular, 4) aplicarea mai multor strategii de livrare celulară în demonstrație. (Romanian)
26 July 2022
0 references
Projekt je zameraný na návrh, syntézu a hodnotenie nových analógov mRNA 5' kapslí ako selektívnych inhibítorov troch hlavných kapsula-súvisiacich proteínov: eukaryotický transliačný faktor iniciácie 4E (eIF4E) a dva decapping enzýmy (DCPS a Dcp2). Proteíny boli vybrané z dôvodu ich kľúčovej úlohy vo funkcii mRNA a už potvrdeného stavu molekulárnych cieľov rakoviny a neuromuskulárnych ochorení. Na dosiahnutie tohto cieľa navrhujeme komplexný prístup zahŕňajúci 1) generáciu nových kapsových derivátov, a to buď tradičnou chemickou syntézou, alebo kombinovaným prístupom založeným na chémii in situ click, 2) nápady na nové molekulárne sondy a skríningové prístupy špeciálne prispôsobené pre každý z proteínov, 3) hĺbkové hodnotenie nájdených inhibítorov pomocou biofyzikálnych, biochemických a štrukturálnych metód na pochopenie ich mechanizmu účinku na molekulárnej úrovni, 4) použitie viacerých stratégií doručovania buniek v demonštrácii. (Slovak)
26 July 2022
0 references
Il-proġett jimmira lejn id-disinn, is-sinteżi u l-evalwazzjoni ta’ analogi ġodda tal-kappa tal-mRNA 5 bħala inibituri selettivi ta’ tliet proteini ewlenin relatati mal-kappa: il-fattur tal-bidu tat-traduzzjoni ewkarjotika 4E (eIF4E) u ż-żewġ enzimi li jiddekaplaw (DCPS u Dcp2). Il-proteini ntgħażlu minħabba r-rwoli ewlenin tagħhom fil-funzjoni tal-mRNA u status diġà kkonfermat bħala miri molekulari għall-kanċer u l-mard newromuskolari. Biex jintlaħaq dan l-għan, aħna nipproponu approċċ komprensiv li jinkludi 1) il-ġenerazzjoni ta’ derivattivi ġodda ta’ limitu massimu, jew permezz ta’ sinteżi kimika tradizzjonali jew permezz ta’ approċċ kombinat ibbażat fuq kimika tal-klikk in situ, 2) ideat għal sondi molekulari ġodda u approċċi ta’ skrinjar imfassla speċifikament għal kull wieħed mill-proteini, 3) evalwazzjoni fil-fond tal-inibituri misjuba bl-użu ta’ metodi bijofiżiċi, bijokimiċi u strutturali biex jifhmu l-mekkaniżmu ta’ azzjoni tagħhom fil-livell molekulari, 4) l-applikazzjoni ta’ diversi strateġiji ta’ kunsinna ta’ ċelloli fid-dimostrazzjoni. (Maltese)
26 July 2022
0 references
O projeto tem como objetivo a conceção, síntese e avaliação de novos análogos de tampa mRNA 5' como inibidores seletivos de três principais proteínas relacionadas com tampas: o fator de iniciação da tradução eucariótica 4E (eIF4E) e as duas enzimas de decapagem (DCPS e Dcp2). As proteínas foram selecionadas devido ao seu papel-chave na função do mRNA e ao status já confirmado como alvo molecular para cancro e doenças neuromusculares. Para atingir o objetivo, propomos uma abordagem abrangente que abranja 1) geração de novos derivados de tampas, seja por síntese química tradicional ou por abordagem combinatória baseada em química in situ clique, 2) ideias para novas sondas moleculares e abordagens de triagem especificamente adaptadas para cada uma das proteínas, 3) avaliação aprofundada dos inibidores encontrados usando métodos biofísicos, bioquímicos e estruturais para entender seu mecanismo de ação a nível molecular, 4) aplicação de várias estratégias de entrega telemóvel na demonstração. (Portuguese)
26 July 2022
0 references
Hankkeen tavoitteena on suunnitella, synteesi ja arvioida uusia mRNA 5’ cap analogeja selektiivisinä inhibiittoreina, jotka sisältävät kolmea pääasiallista korkkiin liittyvää proteiinia: eukaryoottisen muuntamisen käynnistystekijä 4E (eIF4E) ja kaksi dekanoivaa entsyymiä (DCPS ja Dcp2). Proteiinit valittiin, koska niillä oli keskeinen rooli mRNA:n toiminnassa ja jo vahvistettu asema syövän ja neuromuskulaaristen sairauksien molekulaarisina kohteina. Tavoitteen saavuttamiseksi ehdotamme kokonaisvaltaista lähestymistapaa, joka kattaa 1) uusien korkkijohdannaisten luomisen joko perinteisellä kemiallisella synteesillä tai kombinatorisella lähestymistavalla, joka perustuu in situ click -kemiaan, 2) ideoita uudenlaisista molekyylimittareista ja seulontamenetelmistä, jotka on erityisesti räätälöity kullekin proteiinille, 3) löydettyjen inhibiittoreiden perusteellinen arviointi biofysikaalisilla, biokemiallisilla ja rakenteellisilla menetelmillä niiden toimintamekanismin ymmärtämiseksi molekyylitasolla, 4) useiden solujen toimitusstrategioiden soveltaminen demonstraatiossa. (Finnish)
26 July 2022
0 references
Cilj projekta je zasnova, sinteza in ocena novih analogov pokrovčka mRNA 5 kot selektivnih zaviralcev treh glavnih beljakovin, povezanih s kapico: začetni faktor evkariontičnega prevajanja 4E (eIF4E) in dva encima za razkroj (DCPS in Dcp2). Beljakovine so bile izbrane zaradi njihove ključne vloge pri delovanju mRNA in že potrjenega statusa molekularnih tarč za raka in živčnomišične bolezni. Da bi dosegli cilj, predlagamo celovit pristop, ki zajema 1) ustvarjanje novih derivatov kapic, bodisi s tradicionalno kemično sintezo bodisi s kombinatorskim pristopom, ki temelji na kemiji in situ, 2) zamisli za nove molekularne sonde in presejalne pristope, posebej prilagojene za vsako beljakovino, 3) poglobljeno oceno najdenih inhibitorjev z uporabo biofizikalnih, biokemičnih in strukturnih metod za razumevanje njihovega mehanizma delovanja na molekularni ravni, 4) uporabo več strategij za dobavo celic v predstavi. (Slovenian)
26 July 2022
0 references
Projekt je zaměřen na návrh, syntézu a vyhodnocení nových analogů mRNA 5’ cap jako selektivních inhibitorů tří hlavních proteinů souvisejících s cap: eukaryotický translační faktor 4E (eIF4E) a dva enzymy decapping (DCPS a Dcp2). Proteiny byly vybrány na základě jejich klíčových rolí ve funkci mRNA a již potvrzeného stavu jako molekulárních cílů pro rakovinu a neuromuskulární onemocnění. Pro dosažení tohoto cíle navrhujeme komplexní přístup zahrnující 1) tvorbu nových derivátů čepice, a to buď tradiční chemickou syntézou, nebo kombinatorickým přístupem založeným na chemii in situ click, 2) nápady na nové molekulární sondy a screeningové přístupy speciálně přizpůsobené pro každou z proteinů, 3) hloubkové hodnocení nalezených inhibitorů pomocí biofyzikálních, biochemických a strukturních metod k pochopení jejich mechanismu působení na molekulární úrovni, 4) aplikace několika strategií pro dodávku buněk v demonstraci. (Czech)
26 July 2022
0 references
Projekto tikslas – naujų mRNR 5’ dangtelio analogų, kaip selektyvių trijų pagrindinių su kapsulėmis susijusių baltymų inhibitorių, kūrimas, sintezė ir vertinimas: eukariotinio vertimo inicijavimo faktorius 4E (eIF4E) ir du dekantavimo fermentai (DCPS ir Dcp2). Baltymai buvo atrinkti dėl jų pagrindinių vaidmenų mRNR funkcijai ir jau patvirtinto statuso kaip molekulinių taikinių vėžiui ir nervų ir raumenų ligoms. Norėdami pasiekti šį tikslą, siūlome visapusišką požiūrį, apimantį 1) naujų dangtelio darinių generavimą naudojant tradicinę cheminę sintezę arba kombinuotą metodą, pagrįstą in situ paspaudimu chemija, 2) naujų molekulinių zondų idėjas ir atrankos metodus, specialiai pritaikytus kiekvienam baltymui, 3) išsamus nustatytų inhibitorių vertinimas naudojant biofizinius, biocheminius ir struktūrinius metodus, kad būtų galima suprasti jų veikimo mechanizmą molekuliniu lygiu, 4) kelių ląstelių pristatymo strategijų taikymas demonstracijoje. (Lithuanian)
26 July 2022
0 references
Projekta mērķis ir izstrādāt, sintēzi un novērtēt jaunus mRNS 5’ vāciņa analogus kā selektīvus trīs galveno ar vāciņu saistīto proteīnu inhibitorus: eikariotiskās tulkošanas iniciēšanas koeficients 4E (eIF4E) un divi enzīmi (DCPS un Dcp2). Proteīni tika izvēlēti, ņemot vērā to būtisko lomu mRNS funkcijā un jau apstiprināto statusu kā molekulāros mērķus vēža un neiromuskulārām slimībām. Lai sasniegtu mērķi, mēs ierosinām visaptverošu pieeju, kas ietver 1) jaunu vāciņu atvasinājumu ģenerēšanu, izmantojot tradicionālo ķīmisko sintēzi vai kombinēto pieeju, kas balstīta uz in situ klikšķa ķīmiju, 2) idejas jaunām molekulārām zondēm un skrīninga pieejām, kas īpaši pielāgotas katrai no olbaltumvielām, 3) atrasto inhibitoru padziļinātu novērtēšanu, izmantojot biofizikālās, bioķīmiskās un strukturālās metodes, lai izprastu to darbības mehānismu molekulārā līmenī, 4) vairāku šūnu piegādes stratēģiju piemērošanu demonstrējumā. (Latvian)
26 July 2022
0 references
Проектът има за цел разработването, синтеза и оценката на нови аналози с капачки на MRNA 5' като селективни инхибитори на три основни протеина, свързани с капачките: еукариотният коефициент на иницииране на превод 4E (eIF4E) и двата ензима за декапиране (DCPS и Dcp2). Белтъците са селектирани поради ключовите им роли във функцията на иРНК и вече потвърден статус като молекулярна цел за рак и невромускулни заболявания. За да постигнем целта, предлагаме всеобхватен подход, обхващащ 1) генерирането на нови производни на капачките, или чрез традиционен химичен синтез, или чрез комбиниран подход, основан на in situ клик химия, 2) идеи за нови молекулярни сонди и скринингови подходи, специално пригодени за всеки от протеините, 3) задълбочена оценка на откритите инхибитори, използвайки биофизични, биохимични и структурни методи за разбиране на техния механизъм на действие на молекулярно ниво, 4) прилагане на няколко стратегии за доставка на клетки в демонстрацията. (Bulgarian)
26 July 2022
0 references
A projekt célja az új mRNS 5’ sapka-analógok tervezése, szintézise és értékelése három fő, kupakhoz kapcsolódó fehérjék szelektív inhibitoraként: az eukarióta transzmissziós kezdő faktor 4E (eIF4E) és a két bomlás enzim (DCPS és Dcp2). A fehérjéket az mRNS funkcióban betöltött kulcsfontosságú szerepük, valamint a rák és a neuromuszkuláris betegségek molekuláris célpontjaiként már megerősített státuszuk miatt választották ki. A cél elérése érdekében átfogó megközelítést javasolunk, amely magában foglalja 1) új sapka-származékok előállítását, akár hagyományos kémiai szintézissel, akár in situ kattintás kémián alapuló kombinatorikus megközelítéssel, 2) új molekuláris szondákra és az egyes fehérjékre szabott szűrési megközelítésekre vonatkozó ötleteket, 3) a talált inhibitorok alapos értékelését biofizikai, biokémiai és szerkezeti módszerekkel, hogy megértsék hatásmechanizmusukat molekuláris szinten, 4) több sejtszállítási stratégia alkalmazása a bemutatóban. (Hungarian)
26 July 2022
0 references
Tá sé d’aidhm ag an tionscadal dearadh, sintéis, agus meastóireacht a dhéanamh ar aschur nua mRNA 5' mar choscóirí roghnacha ar thrí mhórphróitéin a bhaineann le caipín: fachtóir tionscnaimh an aistriúcháin eukaryotic 4E (eIF4E) agus an dá einsím lofa (DCPS agus Dcp2). Roghnaíodh na próitéiní mar gheall ar na príomhróil atá acu i bhfeidhm mRNA agus stádas atá deimhnithe cheana féin mar spriocanna móilíneacha le haghaidh ailse agus galar néarmhatánach. Chun an sprioc a bhaint amach, molaimid cur chuige cuimsitheach a chuimsíonn 1) giniúint díorthach caipín núíosacha, trí shintéis cheimiceach thraidisiúnta nó trí chur chuige comhchuingreach bunaithe ar cheimic cliceáil in situ, 2) smaointe le haghaidh tóireadóirí móilíneacha núíosacha agus cur chuige scagtha atá saincheaptha go sonrach do gach ceann de na próitéiní, 3) meastóireacht dhomhain ar na coscairí aimsithe ag baint úsáide as modhanna bithfhisiciúla, bithcheimiceacha agus struchtúracha chun a meicníocht gníomhaíochta ag an leibhéal móilíneach a thuiscint, 4) straitéisí éagsúla cille-sheachadta a chur i bhfeidhm sa léiriú. (Irish)
26 July 2022
0 references
Projektet syftar till design, syntes och utvärdering av nya mRNA 5’ cap analoger som selektiva hämmare av tre stora kap-relaterade proteiner: den eukaryotiska initieringsfaktorn 4E (eIF4E) och de två dekappningsenzymerna (DCPS och Dcp2). Proteinerna valdes ut på grund av deras nyckelroller i mRNA-funktionen och en redan bekräftad status som molekylära mål för cancer och neuromuskulära sjukdomar. För att uppnå målet föreslår vi en övergripande strategi som omfattar 1) generering av nya kapderivat, antingen genom traditionell kemisk syntes eller genom kombinatorisk metod baserad på in situ click-kemi, 2) idéer för nya molekylära sonder och screeningmetoder speciellt anpassade för vart och ett av proteinerna, 3) djupgående utvärdering av de funna hämmare som använder biofysiska, biokemiska och strukturella metoder för att förstå deras verkningsmekanism på molekylär nivå, 4) tillämpning av flera cellleveransstrategier i demonstrationen. (Swedish)
26 July 2022
0 references
Projekti eesmärk on kavandada, sünteesida ja hinnata uudseid mRNA 5’ cap analooge kolme peamise korgiga seotud valgu selektiivsete inhibiitoritena: eukarüootilise translatsiooni initsiatiivi tegur 4E (eIF4E) ja kaks lagundavat ensüümi (DCPS ja Dcp2). Valgud valiti välja nende võtmerollide tõttu mRNA funktsioonis ning juba kinnitatud seisundi tõttu vähi ja neuromuskulaarsete haiguste molekulaarsete sihtmärkidena. Selle eesmärgi saavutamiseks teeme ettepaneku tervikliku lähenemisviisi kohta, mis hõlmab 1) uudsete korgiderivaatide loomist kas traditsioonilise keemilise sünteesi või in situ click-keemial põhineva kombinatoorse lähenemisviisi abil, 2) ideid uudsete molekulaarsete sondide ja sõelumismeetodite kohta, mis on spetsiaalselt kohandatud iga valgu jaoks, 3) leitud inhibiitorite põhjalikku hindamist, kasutades biofüüsikalisi, biokeemilisi ja struktuurimeetodeid, et mõista nende toimemehhanismi molekulaarsel tasandil, 4) mitmete rakkude tarnestrateegiate rakendamist demonstreerimisel. (Estonian)
26 July 2022
0 references
Cały Kraj
0 references
Identifiers
POIR.04.04.00-00-20A2/16
0 references