ERDF — UCBN — Support for research projects — EQUISTEM — FONCT (Q3673338): Difference between revisions

From EU Knowledge Graph
Jump to navigation Jump to search
(‎Changed an Item)
(‎Set a claim value: summary (P836): As perturbações locomotoras são a principal causa da redução do desempenho ou da cessação da carreira dos cavalos de corrida e de desporto (80 % dos casos, de acordo com Perkins et al. 2005). O seu diagnóstico precoce e cuidados são, portanto, fundamentais para os profissionais do setor, bem como para amadores, cavaleiros e proprietários de cavalos. Outro exemplo deste local dominante da patologia locomotora é revelado pelo trabalho de Preston et al...)
 
(One intermediate revision by the same user not shown)
Property / summary: Locomotor disorders are the leading cause of reduced performance or career cessation of racing and sports horses (80 % of cases according to Perkins et al. 2005). Their early diagnosis and care are therefore fundamental for professionals in the sector, as well as amateurs, riders and horse owners. Another example of this dominant place of locomotor pathology is revealed by the work of Preston et al. (2008) which show that 95 % of racing horses had a locomotor problem in the first 6 months of training. Within these locomotor disorders, joint diseases are dominant because of their frequency and their major economic impact (estimated at more than EUR 100 million of direct and indirect costs per year of these conditions for the trot alone). While some tissues that make up the joints have a spontaneous healing power such as bone tissue, others in particular joint cartilage do not have this property: this is why joint damage is a real therapeutic challenge. The overall objective of the EQUISTEM research project is to develop an integrated approach for the treatment of equine arthropathies ranging from early diagnosis through the identification and validation of a new biomarker (SNORC: “Small Novel Rich in Cartilage) to regenerative therapy of cartilage using allogeneic pharmaceutical grade mesenchymal stem cells (MSCs) injected intraarticularly. Two sources of MSAs will be compared in terms of tolerance and therapeutic efficacy: bone marrow MSCs and umbilical cord blood MSCs. Today various MSC-based therapeutic approaches are being developed in the treatment of equine arthropathies, but these are carried out using autologous MSCs with often very limited quality controls and little assurance as to the quality of the therapeutic doses produced, both in terms of health (parasitic, virological, bacteriological controls) and functional (functional quality checks of MSCs produced at transcriptional and protein levels). Faced with this situation, the EQUISTEM project is positioning itself in a technological break on 3 major points: 1) an original diagnostic approach; 2) an allogeneic therapeutic approach and 3) the production of pharmaceutical grade MSCs: towards the industrialisation of drug cells (see section: In addition, this project will also serve as proof of concept for human use and the establishment of a clinical trial.This project is carried out by 2 low-standard research teams, the CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) of the National Veterinary School of Alfort and the EA 4652 milpat of the University of Caen Basse-Normandie which developed in particular as part of the ANR project Tecsan named PROMOCART (2007-2012) a regenerative cartilage therapy process (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; International patent WO 2012/038668 of 22/08/2011). It started in 2012 with the HIPPOCART project funded by the Conseil Régional de Basse-Normandie and the ERDF, which will end in mid 2015. The latter has already provided encouraging preliminary results from the therapeutic point of view and the ongoing safety studies will make it possible to have relevant therapeutic candidates for the EQUISTEM project. (English) / qualifier
 
readability score: 0.0786936771127878
Amount0.0786936771127878
Unit1
Property / summaryProperty / summary
Distúrbios locomotores são a principal causa de redução do desempenho ou cessação da carreira de cavalos de corrida e desportos (80 % dos casos segundo Perkins et al. 2005). O seu diagnóstico precoce e cuidados são, portanto, fundamentais para os profissionais do setor, bem como para os amadores, cavaleiros e proprietários de cavalos. Outro exemplo desse lugar dominante da patologia locomotora é revelado pelo trabalho de Preston et al. (2008) que mostram que 95 % dos cavalos de corrida tiveram um problema locomotor nos primeiros 6 meses de treinamento. Nestas doenças locomotoras, as doenças articulares são dominantes devido à sua frequência e ao seu grande impacto económico (estimado em mais de 100 milhões de euros de custos diretos e indiretos por ano destas condições apenas para o trote). Enquanto alguns tecidos que compõem as articulações têm um poder de cicatrização espontânea, como tecido ósseo, outros em particular cartilagem articular não têm esta propriedade: é por isso que o dano articular é um verdadeiro desafio terapêutico. O objetivo geral do projeto de investigação EQUISTEM é desenvolver uma abordagem integrada para o tratamento de artropatias equinas, desde o diagnóstico precoce até à identificação e validação de um novo biomarcador (SNORC: «Pequeno Novel Rico em Cartilagem) para terapia regenerativa da cartilagem usando células estaminais mesenquimais de grau farmacêutico alogênico (MSCs) injetadas intraarticularmente. Duas fontes de AMS serão comparadas em termos de tolerância e eficácia terapêutica: CTMs da medula óssea e CTM no sangue do cordão umbilical. Atualmente, estão a ser desenvolvidas várias abordagens terapêuticas baseadas em CME no tratamento de artropatias equinas, mas estas são realizadas utilizando CTM autólogos, muitas vezes com controlos de qualidade muito limitados e pouca garantia quanto à qualidade das doses terapêuticas produzidas, tanto em termos de saúde (parasitários, virológicos, bacteriológicos) como funcionais (controlos funcionais da qualidade das CTM produzidas a níveis transcricional e proteico). Diante desta situação, o projeto EQUISTEM está se posicionando em uma rutura tecnológica em 3 pontos principais: 1) uma abordagem diagnóstica original; 2) uma abordagem terapêutica alogênica e 3) a produção de MSCs de grau farmacêutico: para a industrialização de células medicamentosas (ver secção: Além disso, este projeto servirá também de prova de conceito para uso humano e estabelecimento de um ensaio clínico. Este projeto é realizado por 2 equipas de pesquisa de baixo padrão, o CIRALE (USC INRA 957 Biomecânica e Locomotor Patologia do Cavalo) da Escola Nacional de Veterinária de Alfort e o EA 4652 milpat da Universidade de Caen Basse-Normandie que desenvolveu em particular como parte do projeto ANR Tecsan chamado PROMOCART (2007-2012) um processo de terapia da cartilagem regenerativa (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Patente internacional WO 2012/038668 de 22/08/2011). Teve início em 2012 com o projeto HIPPOCART financiado pelo Conseil Régional de Basse-Normandie e pelo FEDER, que terminará em meados de 2015. Este último já forneceu resultados preliminares encorajadores do ponto de vista terapêutico e os estudos de segurança em curso permitirão ter candidatos terapêuticos relevantes para o projeto EQUISTEM. (Portuguese)
As perturbações locomotoras são a principal causa da redução do desempenho ou da cessação da carreira dos cavalos de corrida e de desporto (80 % dos casos, de acordo com Perkins et al. 2005). O seu diagnóstico precoce e cuidados são, portanto, fundamentais para os profissionais do setor, bem como para amadores, cavaleiros e proprietários de cavalos. Outro exemplo deste local dominante da patologia locomotora é revelado pelo trabalho de Preston et al. (2008), que mostram que 95 % dos cavalos de corrida tiveram um problema locomotor nos primeiros 6 meses de treino. Dentro destas doenças locomotoras, as doenças articulares são dominantes devido à sua frequência e ao seu grande impacto económico (estimado em mais de 100 milhões de EUR de custos diretos e indiretos por ano destas doenças apenas para o trote). Enquanto alguns tecidos que compõem as articulações têm um poder de cura espontânea, como o tecido ósseo, outros em particular a cartilagem articular não têm esta propriedade: É por isso que os danos nas articulações são um verdadeiro desafio terapêutico. O objetivo geral do projeto de investigação EQUISTEM é desenvolver uma abordagem integrada para o tratamento das artropatias equinas, desde o diagnóstico precoce até à identificação e validação de um novo biomarcador (SNORC: “Pequena novidade rica em cartilagem) à terapia regenerativa da cartilagem utilizando células estaminais mesenquimais de grau farmacêutico alogénico (MSC) injectadas por via intra-articular. Serão comparadas duas fontes de AFM em termos de tolerância e eficácia terapêutica: MSC da medula óssea e MSC do sangue do cordão umbilical. Atualmente, estão a ser desenvolvidas várias abordagens terapêuticas baseadas nas MSC no tratamento das artropatias equinas, mas estas são realizadas utilizando MSC autólogas com controlos de qualidade muitas vezes muito limitados e pouca garantia quanto à qualidade das doses terapêuticas produzidas, tanto em termos de saúde (controlos parasitários, virológicos, bacteriológicos) como funcionais (controlos de qualidade funcional das MSC produzidas a níveis transcricionais e proteicos). Perante esta situação, o projecto EQUISTEM está a posicionar-se numa ruptura tecnológica em 3 pontos principais: 1) uma abordagem diagnóstica original; 2) uma abordagem terapêutica alogénica e 3) a produção de MSC de grau farmacêutico: para a industrialização das células de fármacos (ver secção: Este projecto é realizado por 2 equipas de investigação de baixa qualidade, a CIRALE (USC INRA 957 Biomecânica e Patologia Locomotora do Cavalo) da Escola Nacional de Veterinária de Alfort e a EA 4652 milpat da Universidade de Caen Basse-Normandie, que desenvolveram, nomeadamente no âmbito do projecto ANR Tecsan denominado PROMOCART (2007-2012), um processo de terapia cartilaginosa regenerativa (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; patente internacional WO 2012/038668 de 22.8.2011). Teve início em 2012 com o projeto HIPPOCART financiado pelo Conseil Régional de Basse-Normandie e pelo FEDER, que terminará em meados de 2015. Este último já forneceu resultados preliminares encorajadores do ponto de vista terapêutico e os estudos de segurança em curso permitirão ter candidatos terapêuticos relevantes para o projecto EQUISTEM. (Portuguese)

Latest revision as of 23:51, 10 October 2024

Project Q3673338 in France
Language Label Description Also known as
English
ERDF — UCBN — Support for research projects — EQUISTEM — FONCT
Project Q3673338 in France

    Statements

    0 references
    71,952.35 Euro
    0 references
    143,904.68 Euro
    0 references
    50.0 percent
    0 references
    1 October 2015
    0 references
    30 March 2019
    0 references
    UNIVERSITE DE CAEN NORMANDIE
    0 references

    49°12'9.97"N, 0°21'51.66"W
    0 references
    14032
    0 references
    Les affections locomotrices sont la première cause de baisse de performances ou d'arrêt de carrière des chevaux de courses et de sports (dans 80% des cas selon Perkins et al. 2005). Leur diagnostic précoce et leur prise en charge sont donc fondamentales pour les professionnels de la filière, tout comme les amateurs, cavaliers et propriétaires de chevaux. Un autre exemple de cette place dominante de la pathologie locomotrice est révélé par les travaux de Preston et al. (2008) qui montrent que 95% des chevaux de course présentaient un problème locomoteur au cours des 6 premiers mois de leur entrainement. Au sein de ces troubles locomoteurs, les affections articulaires occupent une place dominante par leur fréquence et leur impact économique majeur (estimation à plus de 100 millions d'euros de coûts directs et indirects par an de ces affections pour la seule filière trot). Si certains tissus composant les articulations ont un pouvoir de cicatrisation spontané comme le tissu osseux, d'autres notamment le cartilage articulaire n'ont pas cette propriété: c'est pourquoi les lésions articulaires représentent un véritable défi thérapeutique. C'est dans ce contexte que ressort tout l'intérêt du développent de nouvelles stratégies de médecine régénérative.Le projet de recherche EQUISTEM a pour objectif général de développer une approche intégrée pour le traitement des arthropathies équines allant du diagnostic précoce par l'identification et la validation d'un nouveau biomarqueur (SNORC: « Small Novel Rich in Cartilage ) à la thérapie régénérative du cartilage à l'aide de cellules souches mésenchymateuses (CSMs) allogéniques de qualité pharmaceutique injectées par voie intra-articulaire. Deux sources de CSMs seront comparées en matière de tolérance et d'efficacité thérapeutique: les CSMs de moelle osseuse et les CSMs de sang cordon ombilical. Aujourd'hui diverses approches thérapeutiques à base de CSMs sont en cours de développement dans le traitement des arthropathies équines mais celles-ci se réalisent à l'aide de CSM autologues avec des contrôles qualité souvent très limités et peu de garantie quant à la qualité des doses thérapeutiques produites, tant sur le plan sanitaire (contrôles parasitologiques, virologiques, bactériologiques) que sur le plan fonctionnel (contrôles fonctionnels de la qualité des CSM produites aux niveaux transcriptionnel et protéique). Devant cette situation, le projet EQUISTEM se positionne en rupture technologique sur 3 points majeurs: 1) une approche diagnostique originale; 2) une approche thérapeutique allogénique et 3) la production de CSM de qualité pharmaceutique: vers l'industrialisation de cellules médicaments (voir partie: Caractère innovant du projet).De plus ce projet servira également à terme de preuve de concept pour une utilisation chez l'homme et la mise en place d'un essai clinique.Ce projet est porté par 2 équipes de recherche bas-normandes, le CIRALE (USC INRA 957 Biomécanique et Pathologie Locomotrice du Cheval) de l'Ecole Nationale Vétérinaire d'Alfort et l'EA 4652 MILPAT de l'Université de Caen Basse-Normandie qui a notamment développé dans le cadre du projet ANR Tecsan nommé PROMOCART (2007-2012) un procédé de thérapie régénérative du cartilage (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015 ; Brevet international WO 2012/038668 du 22/08/2011). Il a débuté dès 2012 par le projet HIPPOCART financé par le Conseil Régional de Basse-Normandie et le FEDER, projet qui s'achèvera mi 2015. Ce dernier a d'ores et déjà fourni des résultats préliminaires encourageants au plan thérapeutique et les études de tolérance en cours permettront de disposer pour le projet EQUISTEM de candidats thérapeutiques pertinents. (French)
    0 references
    Locomotor disorders are the leading cause of reduced performance or career cessation of racing and sports horses (80 % of cases according to Perkins et al. 2005). Their early diagnosis and care are therefore fundamental for professionals in the sector, as well as amateurs, riders and horse owners. Another example of this dominant place of locomotor pathology is revealed by the work of Preston et al. (2008) which show that 95 % of racing horses had a locomotor problem in the first 6 months of training. Within these locomotor disorders, joint diseases are dominant because of their frequency and their major economic impact (estimated at more than EUR 100 million of direct and indirect costs per year of these conditions for the trot alone). While some tissues that make up the joints have a spontaneous healing power such as bone tissue, others in particular joint cartilage do not have this property: this is why joint damage is a real therapeutic challenge. The overall objective of the EQUISTEM research project is to develop an integrated approach for the treatment of equine arthropathies ranging from early diagnosis through the identification and validation of a new biomarker (SNORC: “Small Novel Rich in Cartilage) to regenerative therapy of cartilage using allogeneic pharmaceutical grade mesenchymal stem cells (MSCs) injected intraarticularly. Two sources of MSAs will be compared in terms of tolerance and therapeutic efficacy: bone marrow MSCs and umbilical cord blood MSCs. Today various MSC-based therapeutic approaches are being developed in the treatment of equine arthropathies, but these are carried out using autologous MSCs with often very limited quality controls and little assurance as to the quality of the therapeutic doses produced, both in terms of health (parasitic, virological, bacteriological controls) and functional (functional quality checks of MSCs produced at transcriptional and protein levels). Faced with this situation, the EQUISTEM project is positioning itself in a technological break on 3 major points: 1) an original diagnostic approach; 2) an allogeneic therapeutic approach and 3) the production of pharmaceutical grade MSCs: towards the industrialisation of drug cells (see section: In addition, this project will also serve as proof of concept for human use and the establishment of a clinical trial.This project is carried out by 2 low-standard research teams, the CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) of the National Veterinary School of Alfort and the EA 4652 milpat of the University of Caen Basse-Normandie which developed in particular as part of the ANR project Tecsan named PROMOCART (2007-2012) a regenerative cartilage therapy process (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; International patent WO 2012/038668 of 22/08/2011). It started in 2012 with the HIPPOCART project funded by the Conseil Régional de Basse-Normandie and the ERDF, which will end in mid 2015. The latter has already provided encouraging preliminary results from the therapeutic point of view and the ongoing safety studies will make it possible to have relevant therapeutic candidates for the EQUISTEM project. (English)
    18 November 2021
    0.0786936771127878
    0 references
    Lokomotivenerkrankungen sind die Hauptursache für Leistungseinbußen oder eine Unterbrechung der Karriere von Renn- und Sportpferden (80 % der Fälle laut Perkins et al. 2005). Ihre Frühdiagnose und Betreuung sind daher von grundlegender Bedeutung für Profis der Branche, ebenso wie für Amateure, Reiter und Pferdebesitzer. Ein weiteres Beispiel für diesen dominierenden Platz der Lokomotive ist die Arbeit von Preston et al. (2008), die zeigen, dass 95 % der Rennpferde in den ersten 6 Monaten ihres Trainings ein motorisches Problem aufwiesen. Innerhalb dieser lokomotorischen Störungen nehmen Gelenkerkrankungen aufgrund ihrer Häufigkeit und ihrer großen wirtschaftlichen Auswirkungen eine vorherrschende Rolle ein (Schätzung der direkten und indirekten Kosten dieser Erkrankungen auf über 100 Mio. EUR pro Jahr für den Trat-Sektor). Während einige Gewebe, aus denen die Gelenke bestehen, eine spontane Heilungskraft haben, wie Knochengewebe, haben andere, insbesondere Gelenkknorpel, diese Eigenschaft nicht: deshalb stellen Gelenkschäden eine echte therapeutische Herausforderung dar. Das Forschungsprojekt EQUISTEM zielt darauf ab, einen integrierten Ansatz für die Behandlung von Pferdearthropathien zu entwickeln, der von der Frühdiagnose über die Identifizierung und Validierung eines neuen Biomarkers reicht (SNORC: „Small Novel Rich in Cartilage) zur regenerativen Knorpeltherapie mit allogenen mesenchymatösen Stammzellen (CSMs) pharmazeutischer Qualität intraartikuläre Injektionen. In Bezug auf Verträglichkeit und therapeutische Wirksamkeit werden zwei CSM-Quellen verglichen: Knochenmark- und Nabelschnurblut-MSCs. Heute werden bei der Behandlung von Pferdearthropathien verschiedene Therapieansätze auf Basis von MSC entwickelt, die jedoch mit Hilfe von autologen CSM mit oft sehr begrenzten Qualitätskontrollen durchgeführt werden und wenig Garantie für die Qualität der produzierten therapeutischen Dosen geben, sowohl in gesundheitlicher Hinsicht (parasitologische, virologische und bakteriologische Kontrollen) als auch in funktioneller Hinsicht (funktionale Kontrollen der Qualität der auf transkriptioneller und proteinbezogener Ebene hergestellten MSC). Vor diesem Hintergrund befindet sich das EQUISTEM-Projekt in drei Hauptpunkten in einem technologischen Bruch: 1) ein ursprünglicher diagnostischer Ansatz; 2) ein allogener therapeutischer Ansatz und 3) die Herstellung von pharmazeutischem MSC: auf dem Weg zur Industrialisierung von Medikamentenzellen (siehe Teil: Dieses Projekt wird auch als Konzeptbeweis für den Einsatz beim Menschen und für die Durchführung einer klinischen Studie dienen.Dieses Projekt wird von zwei Bas-Normanden-Forschungsteams getragen, dem CIRALE (USC INRA 957 Biomechanik und Pathologie Locomotrice du Cheval) der Nationalen Veterinärschule Alfort und der EA 4652 milpat der Universität Caen Basse-Normandie, die u. a. in der Rahmen des Projekts ANR Tecsan namens PROMOCART (2007-2012) einer regenerativen Knorpeltherapie (Legendre et al. 2012; OLLITRAULT et al. 2015; Internationales Patent WO 2012/038668 vom 22.8.2011). Das Projekt begann bereits 2012 mit dem Projekt HIPPOCART, das vom Regionalrat von Basse-Normandie und vom EFRE finanziert wurde und Mitte 2015 ausläuft. Dieser hat bereits ermutigende vorläufige therapeutische Ergebnisse vorgelegt, und die laufenden Verträglichkeitsstudien werden es ermöglichen, für das EQUISTEM-Projekt relevante therapeutische Kandidaten zur Verfügung zu stellen. (German)
    1 December 2021
    0 references
    Motorische aandoeningen zijn de belangrijkste oorzaak van verminderde prestaties of loopbaanbeëindiging van race- en sportpaarden (80 % van de gevallen volgens Perkins et al. 2005). Hun vroegtijdige diagnose en zorg zijn daarom van fundamenteel belang voor professionals in de sector, maar ook voor amateurs, ruiters en paardenbezitters. Een ander voorbeeld van deze dominante plaats van locomotorische pathologie wordt onthuld door het werk van Preston et al. (2008) waaruit blijkt dat 95 % van de renpaarden in de eerste 6 maanden van de training een motorisch probleem had. Bij deze motorische aandoeningen zijn gewrichtsziekten dominant vanwege hun frequentie en hun grote economische impact (naar schatting meer dan 100 miljoen euro aan directe en indirecte kosten per jaar van deze aandoeningen alleen voor de draf). Terwijl sommige weefsels die deel uitmaken van de gewrichten hebben een spontane helende kracht zoals botweefsel, anderen in het bijzonder gewrichtskraakbeen hebben deze eigenschap niet: daarom is gewrichtsschade een echte therapeutische uitdaging. De algemene doelstelling van het EQUISTEM-onderzoeksproject is het ontwikkelen van een geïntegreerde aanpak voor de behandeling van paardenarthropathieën, variërend van vroegtijdige diagnose via de identificatie en validatie van een nieuwe biomarker (SNORC: „Small Novel Rich in Kraakbeen) aan regeneratieve therapie van kraakbeen met behulp van allogene farmaceutische kwaliteit mesenchymale stamcellen (MSC’s) geïnjecteerd intraarticulair. Twee bronnen van MSA’s zullen worden vergeleken in termen van tolerantie en therapeutische werkzaamheid: beenmerg MSC’s en navelstrengbloed MSC’s. Tegenwoordig worden verschillende op MSC gebaseerde therapeutische benaderingen ontwikkeld bij de behandeling van paardenarthropathieën, maar deze worden uitgevoerd met behulp van autologe MSC’s met vaak zeer beperkte kwaliteitscontroles en weinig zekerheid over de kwaliteit van de geproduceerde therapeutische doses, zowel wat betreft gezondheid (parasitaire, virologische, bacteriologische controles) als functionele (functionele kwaliteitscontroles van MSC’s geproduceerd op transcriptie- en eiwitniveaus). Gezien deze situatie plaatst het EQUISTEM-project zich in een technologische pauze op drie belangrijke punten: 1) een originele diagnostische benadering; 2) een allogene therapeutische aanpak en 3) de productie van farmaceutische MSC’s: naar de industrialisatie van geneesmiddelencellen (zie rubriek: Daarnaast zal dit project ook dienen als proof of concept voor menselijk gebruik en het opzetten van een klinische proef.Dit project wordt uitgevoerd door 2 low-standard onderzoeksteams, de CIRALE (USC INRA 957 Biomechanica en Locomotor Pathologie van het paard) van de Nationale Veterinaire School van Alfort en de EA 4652 milpat van de Universiteit van Caen Basse-Normandie, die met name ontwikkelde als onderdeel van het ANR-project Tecsan genaamd PROMOCART (2007-2012) een regeneratief kraakbeentherapieproces (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Internationaal octrooi WO 2012/038668 van 22.8.2011). Het begon in 2012 met het HIPPOCART-project, gefinancierd door de Conseil Régional de Basse-Normandie en het EFRO, dat medio 2015 afloopt. Deze laatste heeft reeds bemoedigende voorlopige resultaten vanuit therapeutisch oogpunt opgeleverd en de lopende veiligheidsstudies zullen het mogelijk maken relevante therapeutische kandidaten voor het EQUISTEM-project te krijgen. (Dutch)
    6 December 2021
    0 references
    I disturbi locomotori sono la causa principale della riduzione delle prestazioni o della cessazione della carriera dei cavalli da corsa e sportivi (80 % dei casi secondo Perkins et al. 2005). La loro diagnosi precoce e la loro cura sono quindi fondamentali per i professionisti del settore, così come per i dilettanti, i cavalieri e i proprietari di cavalli. Un altro esempio di questo luogo dominante di patologia locomotoria è rivelato dal lavoro di Preston et al. (2008) che dimostrano che il 95 % dei cavalli da corsa ha avuto un problema locomotore nei primi 6 mesi di allenamento. All'interno di questi disturbi locomotori, le malattie articolari sono dominanti a causa della loro frequenza e del loro notevole impatto economico (stimati a oltre 100 milioni di euro di costi diretti e indiretti all'anno di tali condizioni per il solo trot). Mentre alcuni tessuti che compongono le articolazioni hanno un potere curativo spontaneo come il tessuto osseo, altri in particolare cartilagine articolare non hanno questa proprietà: questo è il motivo per cui i danni alle articolazioni sono una vera sfida terapeutica. L'obiettivo generale del progetto di ricerca EQUISTEM è sviluppare un approccio integrato per il trattamento delle artropoti equine che spazia dalla diagnosi precoce all'identificazione e alla convalida di un nuovo biomarcatore (SNORC: "Piccolo romanzo ricco di cartilagine) alla terapia rigenerativa della cartilagine utilizzando cellule staminali mesenchimali di grado farmaceutico allogenico (MSC) iniettate per via intraarticolare. Due fonti di MSA saranno confrontate in termini di tolleranza ed efficacia terapeutica: MSC del midollo osseo e MSC del cordone ombelicale. Oggi si stanno sviluppando vari approcci terapeutici basati su MSC nel trattamento delle artropoti equine, ma questi vengono effettuati utilizzando MSC autologhi con controlli di qualità spesso molto limitati e scarsa garanzia della qualità delle dosi terapeutiche prodotte, sia in termini di salute (controlli antiparassitari, virologici, batteriologici) che funzionali (controlli di qualità funzionale dei MSC prodotti a livello trascrizionale e proteico). Di fronte a questa situazione, il progetto EQUISTEM si sta posizionando in una pausa tecnologica su 3 punti principali: 1) un approccio diagnostico originale; 2) un approccio terapeutico allogenico e 3) la produzione di MSC di grado farmaceutico: verso l'industrializzazione delle cellule farmacologiche (vedere sezione: Inoltre, questo progetto servirà anche come prova di concetto per l'uso umano e l'istituzione di uno studio clinico.Il progetto è realizzato da 2 gruppi di ricerca di basso livello, il CIRALE (USC INRA 957 Biomeccanica e la patologia del locomotor del cavallo) della Scuola Nazionale Veterinaria di Alfort e l'EA 4652 milpat dell'Università di Caen Basse-Normandie che ha sviluppato in particolare nell'ambito del progetto ANR Tecsan denominato PROMOCART (2007-2012) un processo di terapia della cartilagine rigenerativa (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Brevetto internazionale WO 2012/038668 del 22/08/2011). È iniziato nel 2012 con il progetto HIPPOCART finanziato dal Conseil Régional de Basse-Normandie e dal FESR, che si concluderà a metà 2015. Quest'ultimo ha già fornito risultati preliminari incoraggianti dal punto di vista terapeutico e gli studi di sicurezza in corso consentiranno di ottenere candidati terapeutici pertinenti per il progetto EQUISTEM. (Italian)
    13 January 2022
    0 references
    Los trastornos locomotores son la causa principal de reducción del rendimiento o cese de carrera de los caballos de carreras y deportivos (80 % de los casos según Perkins et al. 2005). Su diagnóstico precoz y cuidado son, por lo tanto, fundamentales para profesionales del sector, así como aficionados, jinetes y propietarios de caballos. Otro ejemplo de este lugar dominante de patología locomotora es revelado por el trabajo de Preston et al. (2008) que muestran que el 95 % de los caballos de carreras tenían un problema locomotor en los primeros 6 meses de entrenamiento. Dentro de estos trastornos locomotores, las enfermedades articulares son dominantes debido a su frecuencia y a su importante impacto económico (estimado en más de 100 millones de euros de costes directos e indirectos anuales de estas condiciones para el trote). Mientras que algunos tejidos que componen las articulaciones tienen un poder curativo espontáneo como el tejido óseo, otros en particular el cartílago articular no tienen esta propiedad: esta es la razón por la que el daño en las articulaciones es un verdadero desafío terapéutico. El objetivo general del proyecto de investigación EQUISTEM es desarrollar un enfoque integrado para el tratamiento de las artropatías equinas que van desde el diagnóstico precoz hasta la identificación y validación de un nuevo biomarcador (SNORC: «Pequeño Novel Rico en Cartílago) a la terapia regenerativa del cartílago utilizando células madre mesenquimales de grado alogénico farmacéutico (MSC) inyectadas intraarticularmente. Se compararán dos fuentes de AMS en términos de tolerancia y eficacia terapéutica: MSC de médula ósea y MSC de sangre del cordón umbilical. Hoy en día se están desarrollando diversos enfoques terapéuticos basados en MSC en el tratamiento de las artropatías equinas, pero estos se llevan a cabo utilizando MSC autólogos con controles de calidad a menudo muy limitados y poca garantía en cuanto a la calidad de las dosis terapéuticas producidas, tanto en términos de salud (controles parasitarios, virológicos, bacteriológicos) como funcionales (controles funcionales de calidad de los MSC producidos a nivel transcripcional y proteico). Ante esta situación, el proyecto EQUISTEM se posiciona en una ruptura tecnológica en 3 puntos principales: 1) un enfoque diagnóstico original; 2) un enfoque terapéutico alogénico y 3) la producción de MSC de grado farmacéutico: hacia la industrialización de las células medicamentosas (ver sección: Además, este proyecto servirá también como prueba del concepto de uso humano y el establecimiento de un ensayo clínico. Este proyecto es llevado a cabo por dos equipos de investigación de bajo nivel, el CIRALE (USC INRA 957 Biomecánica y Patología Locomotor del Caballo) de la Escuela Nacional Veterinaria de Alfort y el EA 4652 milpat de la Universidad de Caen Basse-Normandie, que desarrolló en particular como parte del proyecto ANR Tecsan denominado PROMOCART (2007-2012) un proceso de terapia de cartílago regenerativo (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Patente internacional WO 2012/038668 de 22/08/2011). Comenzó en 2012 con el proyecto HIPPOCART financiado por el Conseil Régional de Basse-Normandie y el FEDER, que finalizará a mediados de 2015. Este último ya ha proporcionado resultados preliminares alentadores desde el punto de vista terapéutico y los estudios de seguridad en curso permitirán contar con candidatos terapéuticos relevantes para el proyecto EQUISTEM. (Spanish)
    14 January 2022
    0 references
    Lokomotoorsed häired on võiduajamiste ja spordihobuste jõudluse vähenemise või karjääri katkestamise peamine põhjus (80 % juhtudest Perkinsi jt andmetel. 2005). Nende varajane diagnoosimine ja hooldus on seega sektori spetsialistide, samuti amatööride, ratsutajate ja hobuste omanike jaoks väga oluline. Teine näide selle domineeriva koha lokomotor patoloogia ilmneb töö Preston et al. (2008), mis näitab, et 95 % võiduajamiste hobustel oli esimese kuue koolituskuu jooksul liikumisprobleem. Nende lokomotoorsete häirete puhul domineerivad liigesehaigused nende esinemissageduse ja suure majandusliku mõju tõttu (hinnanguliselt on ainuüksi trotside puhul nende seisundite otsesed ja kaudsed kulud aastas üle 100 miljoni euro). Kuigi mõnedel liigeste moodustavatel kudedel on spontaanne tervendav jõud, näiteks luukude, ei ole teistel eriti liigesekõhrel sellist omadust: see on põhjus, miks liigesekahjustus on tõeline terapeutiline väljakutse. Uurimisprojekti EQUISTEM üldeesmärk on töötada välja integreeritud lähenemisviis hobuste artropaatiate raviks alates varasest diagnoosimisest kuni uue biomarkeri (SNORC: „Väike Novel Rich kõhres) regeneratiivseks raviks kõhrega, kasutades intraartikulaarselt süstitud allogeenseid farmatseutilisi mesenhüümilisi tüvirakke (MSC). Ravimi omaduste hindamise kahte allikat võrreldakse tolerantsuse ja terapeutilise efektiivsuse osas: luuüdi MSC-d ja nabaväädivere MSCd. Praegu töötatakse hobuste artropaatide ravis välja mitmesuguseid MSC-põhiseid ravimeetodeid, kuid nende tegemisel kasutatakse autoloogseid MSC-sid, mille kvaliteedikontroll on sageli väga piiratud ja saavutatud terapeutiliste annuste kvaliteet on vähe tagatud nii tervise (parasiit, viroloogiline, bakterioloogiline kontroll) kui ka funktsionaalse (transkriptsionaalsel ja valgutasemel toodetud luu- ja lihaskonna vaevuste funktsionaalse kvaliteedi kontroll) osas. Sellise olukorraga silmitsi seistes on projekt EQUISTEM asetanud tehnoloogilise pausi kolmes peamises punktis: 1) originaaldiagnostika; 2) allogeenset ravikäsitlust ja 3) farmatseutilise kvaliteediga MSCde tootmist: ravimirakkude industrialiseerimise suunas (vt lõik: Lisaks on see projekt ka inimkasutuse kontseptsiooni tõenduseks ja kliinilise uuringu loomiseks. Projekti viivad läbi 2 madala standardiga uurimisrühma, Alforti riikliku veterinaarkooli CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics ja Locomotor Pathology of the Horse) ja EA 4652 milpat Caen Basse-Normandie Ülikoolist, mis arendas eelkõige ANR projekti Tecsan nimega PROMOCART (2007–2012) raames regeneratiivse kõhre teraapia protsessi (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Rahvusvaheline patent WO 2012/038668, 22.6.2011). See algas 2012. aastal HIPPOCART-projektiga, mida rahastasid Conseil Régional de Basse-Normandie ja ERF, mis lõpeb 2015. aasta keskel. Viimane on juba esitanud julgustavaid esialgseid tulemusi ravi seisukohast ning käimasolevad ohutusuuringud võimaldavad saada projekti EQUISTEM jaoks asjakohaseid terapeutilisi kandidaate. (Estonian)
    11 August 2022
    0 references
    Lokomotyvų sutrikimai yra pagrindinė priežastis, dėl kurios sumažėja lenktynių ir sportinių žirgų našumas ar karjeros nutraukimas (80 % atvejų pagal Perkins et al. 2005). Todėl jų ankstyvoji diagnozė ir priežiūra yra labai svarbūs sektoriaus specialistams, taip pat mėgėjams, raitliams ir žirgų savininkams. Kitas šios dominuojančios lokomotyvų patologijos vietos pavyzdys atskleidžiamas Preston et al. (2008 m.), iš kurių matyti, kad per pirmuosius 6 mokymo mėnesius 95 % lenktyninių žirgų susidūrė su lokomotyvo problema. Atsižvelgiant į šiuos lokomotyvų sutrikimus, dėl jų dažnumo ir didelio ekonominio poveikio vyrauja sąnarių ligos (apskaičiuota, kad vien tik trosui dėl šių sąlygų patiriama daugiau kaip 100 mln. EUR tiesioginių ir netiesioginių išlaidų per metus). Nors kai kurie audiniai, sudarantys sąnarius, turi spontanišką gijimo galią, pvz., kaulų audinį, kiti, ypač sąnarių kremzlės, neturi šios savybės: štai kodėl sąnarių žala yra tikras terapinis iššūkis. Bendras EQUISTEM mokslinių tyrimų projekto tikslas – sukurti integruotą požiūrį į arklių artropatijų gydymą nuo ankstyvos diagnozės iki naujo biologinio žymens identifikavimo ir patvirtinimo (SNORC: „Mažas naujas turtingas kremzlės) regeneracinės terapijos kremzlės naudojant alogeninių farmacinio laipsnio mezenchiminių kamieninių ląstelių (MSCs), švirkščiamas į sąnarį. Du MSR šaltiniai bus lyginami pagal toleranciją ir terapinį veiksmingumą: kaulų čiulpų MSC ir virkštelės kraujo MSC. Šiuo metu kuriami įvairūs arklių artropatijų gydymo metodai, grindžiami MSC, tačiau jie atliekami naudojant autologines MSC, kurių kokybės kontrolė dažnai yra labai ribota ir mažai užtikrinama gaminamų terapinių dozių kokybė tiek sveikatos (parazitinės, virusologinės, bakteriologinės kontrolės), tiek funkcinės (funkcinės MSC, gaminamų transkripcijos ir baltymų lygiu, kokybės patikros). Susidūrus su tokia situacija, EQUISTEM projektas pozicionuoja technologinę pertrauką 3 svarbiuose taškuose: 1) originalus diagnostinis metodas; 2) alogeninis terapinis metodas ir 3) farmacinių MSC gamyba: narkotikų ląstelių industrializacijos link (žr. Be to, šis projektas taip pat bus naudojamas kaip koncepcijos žmogaus vartojimui įrodymas ir klinikinio tyrimo sukūrimas. Šį projektą vykdo 2 žemų standartų mokslinių tyrimų komandos, Nacionalinės veterinarijos mokyklos Alforto nacionalinės veterinarijos mokyklos CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics ir Locomotor Pathology of the Horse) ir EA 4652 milpat iš Caen Basse-Normandie universiteto, kuris visų pirma sukūrė ANR projektą „Tecsan“ pavadintas PROMOCART (2007–2012) regeneracinės kremzlės terapijos procesas (Legendre et al. 2012 M.; Ollitrault et al. 2015 M.; Tarptautinis patentas WO 2012/038668, 2011 08 22). 2012 m. ji pradėta įgyvendinti projektą HIPPOCART, finansuojamą Conseil Régional de Basse-Normandie ir ERPF, kuris baigsis 2015 m. viduryje. Pastaroji jau pateikė vilčių teikiančius preliminarius rezultatus terapiniu požiūriu, o šiuo metu atliekami saugumo tyrimai suteiks galimybę gauti atitinkamus terapinius kandidatus į EQUISTEM projektą. (Lithuanian)
    11 August 2022
    0 references
    Poremećaji lokomotora vodeći su uzrok smanjenih performansi ili prestanka karijere trkaćih i sportskih konja (80 % slučajeva prema Perkins et al. 2005). Njihova rana dijagnoza i skrb stoga su ključni za stručnjake u sektoru, kao i za amatere, jahače i vlasnike konja. Još jedan primjer ovog dominantnog mjesta lokomotorne patologije otkriva rad Preston et al. (2008) koji pokazuju da je 95 % trkaćih konja imalo lokomotorni problem u prvih 6 mjeseci treninga. Kod tih lokomotornih poremećaja prevladavaju bolesti zglobova zbog njihove učestalosti i velikog gospodarskog učinka (procijenjeno na više od 100 milijuna EUR izravnih i neizravnih troškova samo za te bolesti godišnje). Dok neka tkiva koja čine zglobove imaju spontanu iscjeljujuću moć kao što je koštano tkivo, druga posebno zglobna hrskavica nemaju ovo svojstvo: zato je oštećenje zglobova pravi terapeutski izazov. Opći je cilj istraživačkog projekta EQUISTEM razviti integrirani pristup liječenju artropatija kopitara u rasponu od rane dijagnoze do identifikacije i validacije novog biomarkera (SNORC: „Mali roman bogat hrskavicom) za regenerativnu terapiju hrskavice primjenom alogenih farmaceutskih razreda mesenhimalnih matičnih stanica (MSC) ubrizganih intraartikularno. Dva izvora tijela za nadzor tržišta uspoređivat će se s obzirom na toleranciju i terapijsku učinkovitost: MSC-ovi koštane srži i MSC-ovi krvi pupčane vrpce. Danas se u liječenju artropatija konja razvijaju različiti terapijski pristupi temeljeni na MSC-u, no oni se provode primjenom autolognih mišićno-koštanih stanica s često vrlo ograničenim kontrolama kvalitete i malo osiguranja kvalitete proizvedenih terapijskih doza, kako u pogledu zdravlja (parazitske, virološke, bakteriološke) tako i funkcionalne (funkcionalne provjere kvalitete mišićno-koštanih stanica proizvedenih na transkripcijskim i proteinskim razinama). Suočen s tom situacijom, projekt EQUISTEM pozicionira se u tehnološkom prekidu na tri glavne točke: 1) izvorni dijagnostički pristup; 2) alogene terapeutski pristup i 3) proizvodnja farmaceutskih razreda MSC: prema industrijalizaciji stanica lijekova (vidjeti odjeljak: Osim toga, ovaj će projekt poslužiti i kao dokaz koncepta za ljudsku uporabu i uspostavu kliničkog ispitivanja.Ovaj projekt provode dva istraživačka tima niskih standarda, CIRALE (USC INRA 957 Biomehanika i lokomotorna patologija konja) Nacionalne veterinarske škole u Alfortu i EA 4652 milpat Sveučilišta Caen Basse-Normandie koji su se posebno razvili kao dio ANR projekta Tecsan pod nazivom PROMOCART (2007 – 2012) regenerativne terapije hrskavice (Legendre et al. 2012.; Ollitrault et al. 2015.; Međunarodni patent WO 2012/038668 od 22. kolovoza 2011.). Započeo je 2012. projektom HIPPOCART koji su financirali Conseil Régional de Basse-Normandie i EFRR, koji će završiti sredinom 2015. Potonji su već dali ohrabrujuće preliminarne rezultate s terapijskog stajališta, a studije sigurnosti koje su u tijeku omogućit će dobivanje relevantnih terapijskih kandidata za projekt EQUISTEM. (Croatian)
    11 August 2022
    0 references
    Οι κινητικές διαταραχές είναι η κύρια αιτία μειωμένης απόδοσης ή παύσης της σταδιοδρομίας των ιπποδρομιών και των αθλητικών αλόγων (80 % των περιπτώσεων σύμφωνα με Perkins et al. 2005). Ως εκ τούτου, η έγκαιρη διάγνωση και φροντίδα τους είναι θεμελιώδους σημασίας για τους επαγγελματίες του τομέα, καθώς και για τους ερασιτέχνες, τους αναβάτες και τους ιδιοκτήτες αλόγων. Ένα άλλο παράδειγμα αυτής της κυρίαρχης θέσης της κινητικής παθολογίας αποκαλύπτεται από το έργο των Πρέστον κ.ά. (2008) που δείχνουν ότι το 95 % των ιπποδρομιών είχε κινητικό πρόβλημα κατά τους πρώτους 6 μήνες εκπαίδευσης. Στο πλαίσιο αυτών των κινητικών διαταραχών, οι κοινές ασθένειες κυριαρχούν λόγω της συχνότητάς τους και των σημαντικών οικονομικών επιπτώσεών τους (υπολογίζεται σε περισσότερα από 100 εκατ. ευρώ του άμεσου και έμμεσου κόστους ανά έτος των εν λόγω συνθηκών μόνο για το άτομο). Ενώ ορισμένοι ιστοί που συνθέτουν τις αρθρώσεις έχουν μια αυθόρμητη θεραπευτική δύναμη, όπως ο οστικός ιστός, άλλοι ιδίως αρθρικοί χόνδροι δεν έχουν αυτή την ιδιότητα: αυτός είναι ο λόγος για τον οποίο η κοινή βλάβη είναι μια πραγματική θεραπευτική πρόκληση. Ο γενικός στόχος του ερευνητικού έργου EQUISTEM είναι η ανάπτυξη μιας ολοκληρωμένης προσέγγισης για τη θεραπεία των αρθροπαθειών των ιπποειδών, από την έγκαιρη διάγνωση έως τον προσδιορισμό και την επικύρωση ενός νέου βιοδείκτη (SNORC: «Μικρό νέο πλούσιο σε χόνδρο) σε αναγεννητική θεραπεία χόνδρου με τη χρήση αλλογενών μεσεγχυμικών βλαστοκυττάρων φαρμακευτικής ποιότητας (MSCs) που εγχέονται ενδοαρθρικά. Θα συγκριθούν δύο πηγές ΑΕΑ όσον αφορά την ανοχή και τη θεραπευτική αποτελεσματικότητα: μυελός των οστών MSCs και MSC αίματος ομφάλιου λώρου. Σήμερα αναπτύσσονται διάφορες θεραπευτικές προσεγγίσεις με βάση την MSC στη θεραπεία των αρθροπαθειών των ιπποειδών, αλλά αυτές πραγματοποιούνται με αυτόλογες MSCs με συχνά πολύ περιορισμένους ποιοτικούς ελέγχους και ελάχιστη διασφάλιση ως προς την ποιότητα των θεραπευτικών δόσεων που παράγονται, τόσο από την άποψη της υγείας (παρασιτικοί, ιολογικοί, βακτηριολογικοί έλεγχοι) όσο και λειτουργικών (λειτουργικοί έλεγχοι ποιότητας των MSC που παράγονται σε μεταγραφικά και πρωτεϊνικά επίπεδα). Αντιμέτωπο με αυτή την κατάσταση, το έργο EQUISTEM βρίσκεται σε μια τεχνολογική ρήξη σε 3 σημαντικά σημεία: 1) μια πρωτότυπη διαγνωστική προσέγγιση. 2) μια αλλογενή θεραπευτική προσέγγιση και 3) η παραγωγή MSC φαρμακευτικής ποιότητας: προς την εκβιομηχάνιση των φαρμακευτικών κυττάρων (βλ. ενότητα: Το έργο αυτό υλοποιείται από 2 ερευνητικές ομάδες χαμηλού επιπέδου, το CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) της Εθνικής Κτηνιατρικής Σχολής του Alfort και το EA 4652 milpat του Πανεπιστημίου Caen Basse-Normandie, το οποίο αναπτύχθηκε στο πλαίσιο του έργου ANR Tecsan με το όνομα PROMOCART (2007-2012) μια διαδικασία αναγεννητικής θεραπείας χόνδρου (Legendre et al. 2012· Ollitrault et al. 2015· Διεθνές δίπλωμα ευρεσιτεχνίας WO 2012/038668 της 22/08/2011). Ξεκίνησε το 2012 με το έργο HIPPOCART που χρηματοδοτείται από το Conseil Régional de Basse-Normandie και το ΕΤΠΑ, το οποίο θα ολοκληρωθεί στα μέσα του 2015. Η τελευταία έχει ήδη παράσχει ενθαρρυντικά προκαταρκτικά αποτελέσματα από θεραπευτικής άποψης και οι εν εξελίξει μελέτες ασφάλειας θα καταστήσουν δυνατή την ύπαρξη σχετικών θεραπευτικών υποψηφίων για το έργο EQUISTEM. (Greek)
    11 August 2022
    0 references
    Poruchy pohybového aparátu sú hlavnou príčinou zníženého výkonu alebo zastavenia kariéry dostihových a športových koní (80 % prípadov podľa Perkins a kol. 2005). Ich včasná diagnostika a starostlivosť majú preto zásadný význam pre odborníkov v tomto odvetví, ako aj pre amatérov, jazdcov a majiteľov koní. Ďalším príkladom tohto dominantného miesta pohybovej patológie je odhalený prácou Prestona a kol. (2008) z ktorých vyplýva, že 95 % dostihových koní malo počas prvých 6 mesiacov tréningu problém s pohybovým motorom. V rámci týchto porúch pohybového ústrojenstva dominujú ochorenia kĺbov z dôvodu ich frekvencie a ich významného hospodárskeho vplyvu (odhadované na viac ako 100 miliónov EUR priamych a nepriamych nákladov ročne na tieto podmienky len v prípade klusa). Zatiaľ čo niektoré tkanivá, ktoré tvoria kĺby majú spontánnu liečivú silu, ako je kostné tkanivo, iné najmä kĺbová chrupavka nemajú túto vlastnosť: preto je poškodenie kĺbov skutočnou terapeutickou výzvou. Celkovým cieľom výskumného projektu EQUISTEM je vyvinúť integrovaný prístup k liečbe artropatií koní od včasnej diagnostiky cez identifikáciu a validáciu nového biomarkera (SNORC: Small Novel Rich in chrupavka) na regeneračnú terapiu chrupavky s použitím alogénnych mezenchymálnych kmeňových buniek farmaceutickej kvality (MSC) injekčne intraartikulárne. Dva zdroje orgánov dohľadu nad trhom sa porovnajú z hľadiska tolerancie a terapeutickej účinnosti: MSC kostnej drene a MSC pupočníkovej krvi. V súčasnosti sa vyvíjajú rôzne terapeutické prístupy založené na MSC pri liečbe artropatií koní, ale tieto sa vykonávajú pomocou autológnych MSC s často veľmi obmedzenými kontrolami kvality a malou zárukou kvality produkovaných terapeutických dávok, a to z hľadiska zdravia (parazitické, virologické, bakteriologické kontroly) a funkčných (kontroly funkčnej kvality MSC vyrábaných na transkripčnej úrovni a na úrovni bielkovín). Vzhľadom na túto situáciu sa projekt EQUISTEM nachádza v technologickej prestávke na 3 hlavné body: 1) pôvodný diagnostický prístup; 2) alogénny terapeutický prístup a 3) výroba MSC farmaceutickej kvality: smerom k industrializácii liekových buniek (pozri časť: Okrem toho bude tento projekt slúžiť aj ako dôkaz koncepcie pre humánne použitie a vytvorenie klinického skúšania. Tento projekt vykonávajú 2 nízkoštandardné výskumné tímy, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanika a Locomotor Pathology of the Horse) Národnej veterinárnej školy Alfortu a EA 4652 milpat Univerzity Caen Basse-Normandie, ktorá vyvinula najmä ako súčasť projektu ANR Tecsan s názvom PROMOCART (2007 – 2012) proces regeneračnej chrupavky (Legendre et al. 2012; Ollitrault a kol. 2015; Medzinárodný patent WO 2012/038668 z 22. 8. 2011). Začal sa v roku 2012 projektom HIPPOCART financovaným Conseil Régional de Basse-Normandie a EFRR, ktorý sa skončí v polovici roka 2015. Tieto štúdie už poskytli povzbudivé predbežné výsledky z terapeutického hľadiska a prebiehajúce štúdie bezpečnosti umožnia mať príslušných terapeutických kandidátov na projekt EQUISTEM. (Slovak)
    11 August 2022
    0 references
    Liikuntahäiriöt ovat johtava syy urheilu- ja kilpahevosten suorituskyvyn heikkenemiseen tai uran loppumiseen (80 % tapauksista Perkins et al. 2005). Niiden varhainen diagnosointi ja hoito ovat siksi olennaisen tärkeitä alan ammattilaisille sekä amatööreille, ratsastajille ja hevosen omistajille. Toinen esimerkki tästä hallitsevasta paikasta locomotor patologian paljastuu työ Preston et al. (2008) jotka osoittavat, että 95 prosentilla kilpahevosista oli veturiongelma kuuden ensimmäisen koulutuskuukauden aikana. Näissä liikuntaelinsairauksissa nivelsairaudet ovat hallitsevassa asemassa niiden esiintymistiheyden ja merkittävien taloudellisten vaikutusten vuoksi (arviolta yli 100 miljoonaa euroa suoria ja välillisiä kustannuksia vuodessa näistä sairauksista pelkästään trotille). Vaikka joillakin kudoksilla, jotka muodostavat nivelet, on spontaani parantava voima, kuten luukudos, toisilla erityisesti nivelrustolla ei ole tätä ominaisuutta: siksi nivelvauriot ovat todellinen terapeuttinen haaste. EQUISTEM-tutkimushankkeen yleisenä tavoitteena on kehittää hevosen artropatian hoitoon integroitu lähestymistapa, joka ulottuu varhaisesta diagnosoinnista uuden biomarkkerin tunnistamiseen ja validointiin (SNORC: ”Pieni Novel Rich rustossa) regeneratiiviseen ruston hoitoon, jossa käytetään allogeenisia lääkelaatuisia mesenkymaalisen kantasoluja (MSC) injektiona nivelensisäisesti. Sietokyvyn ja terapeuttisen tehon suhteen verrataan kahta markkinavalvontaviranomaisten lähdettä: luuytimen MSC:t ja napanuoraveren MSC-arvot. Nykyään kehitetään erilaisia MSC-pohjaisia hoitomenetelmiä hevosen artropatian hoidossa, mutta ne toteutetaan autologisilla MSC-yhdisteillä, joiden laadunvalvonta on usein hyvin vähäistä ja tuotettujen terapeuttisten annosten laadusta on vain vähän varmuutta sekä terveyden (parasiittiset, virologiset, bakteriologiset kontrollit) että toiminnallisten (transkriptio- ja proteiinipitoisuuksilla tuotettujen MSC-yhdisteiden toiminnalliset laaduntarkastukset) osalta. Tässä tilanteessa EQUISTEM-hanke sijoittuu teknologiseen katkokseen kolmella keskeisellä kohdalla: 1) alkuperäinen diagnostinen lähestymistapa; 2) allogeeninen terapeuttinen lähestymistapa ja 3) lääkelaatuisten MSC-yhdisteiden tuotanto: kohti lääkesolujen teollistumista (ks. kohta: Lisäksi tämä hanke toimii myös todisteena konseptista ihmiskäyttöön ja kliinisen tutkimuksen perustamiseen. Hankkeen toteuttaa kaksi heikkolaatuista tutkimusryhmää, Alfortin kansallisen eläinlääkintäkoulun CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) ja Caen Basse-Normandien yliopiston EA 4652 milpat, joka kehitti erityisesti ANR-hankkeen Tecsan nimeltä PROMOCART (2007–2012) regeneratiivisen rustoterapiaprosessin (Legendre et al. 2012 Ollitrault ym. 2015; Kansainvälinen patentti WO 2012/038668, 22.8.2011). Hanke käynnistyi vuonna 2012 Conseil Régional de Basse-Normandien ja EAKR:n rahoittamalla HIPPOCART-hankkeella, joka päättyy vuoden 2015 puolivälissä. Viimeksi mainittu on jo antanut rohkaisevia alustavia tuloksia terapeuttisesta näkökulmasta, ja meneillään olevien turvallisuustutkimusten avulla on mahdollista saada EQUISTEM-hankkeeseen soveltuvia terapeuttisia ehdokkaita. (Finnish)
    11 August 2022
    0 references
    Zaburzenia ruchu są główną przyczyną zmniejszenia wydajności lub przerwania kariery koni wyścigowych i sportowych (80 % przypadków według Perkins et al. 2005). Ich wczesna diagnoza i opieka mają zatem zasadnicze znaczenie dla profesjonalistów z branży, a także amatorów, jeźdźców i właścicieli koni. Innym przykładem tego dominującego miejsca patologii ruchomych jest dzieło Preston et al. (2008), z których wynika, że 95 % koni wyścigowych miało problem z lokomotorami w ciągu pierwszych 6 miesięcy szkolenia. W obrębie tych zaburzeń ruchomych choroby stawów są dominujące ze względu na ich częstość występowania i poważne skutki gospodarcze (szacowane na ponad 100 mln EUR kosztów bezpośrednich i pośrednich rocznie tych warunków dla samego kłusowca). Podczas gdy niektóre tkanki tworzące stawy mają spontaniczną moc gojenia, taką jak tkanka kostna, inne w szczególności chrząstki stawowe nie mają tej właściwości: dlatego uszkodzenie stawów jest prawdziwym wyzwaniem terapeutycznym. Ogólnym celem projektu badawczego EQUISTEM jest opracowanie zintegrowanego podejścia do leczenia artropatii koni, począwszy od wczesnej diagnozy, poprzez identyfikację i walidację nowego biomarkera (SNORC: „Mała nowość bogata w chrząstkę) do terapii regeneracyjnej chrząstki przy użyciu allogenicznych farmaceutycznych komórek macierzystych klasy mesenchymalnej (MSC) podawanych do stawu. Porównywane będą dwa źródła MSA pod względem tolerancji i skuteczności terapeutycznej: szpiku kostnego MSC i krwi pępowinowej MSC. Obecnie w leczeniu stawopatii koni opracowywane są różne podejścia terapeutyczne oparte na MSC, ale są one przeprowadzane przy użyciu autologicznych MSC, często bardzo ograniczonych kontroli jakości i niewielkiej pewności co do jakości wytwarzanych dawek terapeutycznych, zarówno pod względem zdrowia (pasożytnicze, wirusologiczne, bakteriologiczne), jak i funkcjonalne (funkcjonalna kontrola jakości MSC wytwarzanych na poziomie transkrypcyjnym i białkowym). W obliczu tej sytuacji, projekt EQUISTEM znajduje się w przerwie technologicznej w trzech głównych punktach: 1) oryginalne podejście diagnostyczne; 2) alogeniczne podejście terapeutyczne oraz 3) produkcja farmaceutycznych MSC: w kierunku uprzemysłowienia komórek narkotykowych (zob. sekcja: Ponadto projekt ten posłuży również jako dowód koncepcji stosowania u ludzi i ustanowienia badania klinicznego. Projekt ten jest realizowany przez 2 zespoły badawcze o niskim standardzie, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics i Locomotor Pathology of the Horse) Krajowej Szkoły Weterynaryjnej w Alfort oraz EA 4652 milpat z Uniwersytetu Caen Basse-Normandie, który opracował w szczególności w ramach projektu ANR Tecsan o nazwie PROMOCART (2007-2012) proces regeneracyjnej terapii chrząstki (Legendre et al. 2012 R.; Ollitrault i in. 2015 R.; Patent międzynarodowy WO 2012/038668 z dnia 22 sierpnia 2011 r.). Rozpoczął się w 2012 r. projektem HIPPOCART finansowanym przez Conseil Régional de Basse-Normandie i EFRR, który zakończy się w połowie 2015 r. Te ostatnie dostarczyły już zachęcających wstępnych wyników z terapeutycznego punktu widzenia, a trwające badania bezpieczeństwa umożliwią posiadanie odpowiednich kandydatów terapeutycznych do projektu EQUISTEM. (Polish)
    11 August 2022
    0 references
    A mozgásszervi rendellenességek a verseny- és sportlovak teljesítménycsökkenésének vagy karrierlehagyásának vezető okai (az esetek 80%-a Perkins et al. 2005). Korai diagnózisuk és gondozásuk ezért alapvető fontosságú az ágazat szakemberei, valamint az amatőrök, lovasok és lótulajdonosok számára. A mozgásszervi patológia e domináns helyének egy másik példája Preston et al. (2008), amely azt mutatja, hogy a versenylovak 95%-ának mozgásszervi problémája volt a képzés első 6 hónapjában. Ezeken a mozgásszervi rendellenességeken belül az ízületi betegségek dominánsak a gyakoriságuk és a jelentős gazdasági hatásuk miatt (a becslések szerint évente több mint 100 millió EUR közvetlen és közvetett költséget okoznak ezeknek a feltételeknek csak a trot esetében). Míg az ízületeket alkotó egyes szövetek spontán gyógyító erővel rendelkeznek, mint például a csontszövet, mások, különösen az ízületi porc nem rendelkezik ezzel a tulajdonsággal: ezért az ízületi károsodás valódi terápiás kihívás. Az EQUISTEM kutatási projekt átfogó célja, hogy integrált megközelítést dolgozzon ki a lovak arthropathiáinak kezelésére, a korai diagnózistól kezdve egy új biomarker azonosításán és validálásán keresztül (SNORC: „Kis újszerű gazdag porc) porc regeneratív kezelésére allogén gyógyszerészeti minőségű mesenchymalis őssejtek (MSC) intraartikulárisan befecskendezett felhasználásával. A tolerancia és a terápiás hatékonyság tekintetében két MSA-forrást hasonlítanak össze: csontvelő MSC és köldökzsinórvér MSC. Napjainkban különböző MSC-alapú terápiás megközelítéseket fejlesztenek ki a lovak arthropathiájának kezelésére, de ezeket autológ MSC-k alkalmazásával végzik, gyakran nagyon korlátozott minőségellenőrzéssel és kevés bizonyossággal az előállított terápiás dózisok minőségét illetően, mind az egészség (parazita-, virológiai, bakteriológiai kontrollok), mind pedig a funkcionális (a transzkripciós és fehérjeszinten előállított MSC-k funkcionális minőségi ellenőrzése) tekintetében. Ezzel a helyzettel szemben az EQUISTEM projekt technológiai törésben van 3 fő ponton: 1) eredeti diagnosztikai megközelítés; 2) allogén terápiás megközelítés és 3) gyógyszerészeti minőségű MSC-k gyártása: a kábítószer-sejtek iparosítása felé (lásd a. szakaszt: Emellett ez a projekt az emberi felhasználásra és a klinikai vizsgálat létrehozására vonatkozó koncepció bizonyítékaként is szolgál.Ezt a projektet 2 alacsony színvonalú kutatócsoport végzi, az Alfort Nemzeti Állatorvosi Iskola CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics és Locomotor Pathology of the Horse) és a Caen Basse-Normandie Egyetem EA 4652 milpatja, amely elsősorban a PROMOCART (2007–2012) ANR projekt részeként kifejlesztett egy regeneratív porcterápiás eljárást (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; A 2011. augusztus 22-i WO 2012/038668 nemzetközi szabadalom). A projekt 2012-ben kezdődött a Conseil Régional de Basse-Normandie és az ERFA által finanszírozott HIPPOCART projekttel, amely 2015 közepén ér véget. Ez utóbbi terápiás szempontból már biztató előzetes eredményeket adott, és a folyamatban lévő biztonságossági vizsgálatok lehetővé teszik, hogy az EQUISTEM projektben releváns terápiás jelöltek legyenek. (Hungarian)
    11 August 2022
    0 references
    Pohybové poruchy jsou hlavní příčinou snížené výkonnosti nebo kariérního ukončení dostihů a sportovních koní (80 % případů podle Perkins et al. 2005). Jejich včasná diagnóza a péče jsou proto zásadní pro odborníky v tomto odvětví, stejně jako pro amatéry, jezdce a majitele koní. Dalším příkladem tohoto dominantního místa lokomotorické patologie je práce Prestona et al. (2008), které ukazují, že 95 % závodních koní mělo v prvních 6 měsících tréninku problém s pohybovým motorem. V rámci těchto pohybových poruch jsou onemocnění kloubů dominantní z důvodu jejich četnosti a významného ekonomického dopadu (odhadují se na více než 100 milionů EUR přímých a nepřímých nákladů na tyto podmínky za rok). Zatímco některé tkáně, které tvoří klouby mají spontánní léčivou sílu, jako je kostní tkáň, jiné zejména kloubní chrupavky nemají tuto vlastnost: proto je poškození kloubů skutečnou terapeutickou výzvou. Celkovým cílem výzkumného projektu EQUISTEM je vyvinout integrovaný přístup k léčbě artropatií koňovitých od včasné diagnostiky přes identifikaci a validaci nového biomarkeru (SNORC: „Malé nové bohaté na chrupavku) k regenerační terapii chrupavky s použitím alogenních mesenchymálních kmenových buněk (MSC) ve farmaceutickém stupni injekčně intraartikulárně. Budou porovnány dva zdroje MSA z hlediska tolerance a terapeutické účinnosti: MSC kostní dřeně a MSC pupečníkové krve. V současné době jsou při léčbě artropatií koní vyvíjeny různé terapeutické přístupy založené na MSC, které se však provádějí pomocí autologních MSC s často velmi omezenými kontrolami kvality a nízkou zárukou kvality produkovaných léčebných dávek, a to jak z hlediska zdraví (parazitní, virologické, bakteriologické kontroly), tak z hlediska funkční (funkční kontroly kvality MSC vyráběných při transkripční a proteinové úrovni). Vzhledem k této situaci se projekt EQUISTEM staví do technologického zlomu na třech hlavních bodech: 1) původní diagnostický přístup; 2) alogenní terapeutický přístup a 3) výroba farmaceutických tříd MSC: směrem k industrializaci drogových buněk (viz oddíl: Kromě toho bude tento projekt sloužit také jako důkaz koncepce pro lidské použití a zavedení klinického hodnocení.Tento projekt provádí 2 nízkostandardní výzkumné týmy, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics a Locomotor Pathology of the Horse) Národní veterinární školy Alfort a EA 4652 milpat University of Caen Basse-Normandie, která vyvinula zejména v rámci ANR projektu Tecsan s názvem PROMOCART (2007–2012) regenerativní chrupavky terapii (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Mezinárodní patent WO 2012/038668 ze dne 22/08/2011). Byla zahájena v roce 2012 projektem HIPPOCART financovaným Conseil Régional de Basse-Normandie a EFRR, který skončí v polovině roku 2015. Tato studie již poskytla povzbudivé předběžné výsledky z terapeutického hlediska a probíhající studie bezpečnosti umožní mít pro projekt EQUISTEM relevantní terapeutické látky. (Czech)
    11 August 2022
    0 references
    Lokomotīvju traucējumi ir galvenais iemesls, kāpēc sacīkšu un sporta zirgiem ir samazināta veiktspēja vai karjera (80 % gadījumu saskaņā ar Perkins et al. 2005). Tāpēc viņu agrīna diagnostika un aprūpe ir būtiska nozares profesionāļiem, kā arī amatieriem, braucējiem un zirgu īpašniekiem. Vēl viens šīs dominējošās lokomotorās patoloģijas vietas piemērs ir Preston et al. darbs. (2008), kas liecina, ka 95 % sacīkšu zirgu pirmajos sešos apmācības mēnešos bija lokomotīvju problēma. Šajos lokomotorisko traucējumu gadījumos locītavu slimības ir dominējošas to biežuma un to lielās ekonomiskās ietekmes dēļ (tiek lēsts, ka šo slimību radītās tiešās un netiešās izmaksas gadā pārsniedz 100 miljonus euro vien par šiem apstākļiem). Lai gan dažiem audiem, kas veido locītavas, ir spontāna dziedinoša jauda, piemēram, kaulu audi, citiem jo īpaši locītavu skrimšļiem nav šīs īpašības: tas ir iemesls, kāpēc locītavu bojājums ir reāls terapeitisks izaicinājums. EQUISTEM pētniecības projekta vispārējais mērķis ir izstrādāt integrētu pieeju zirgu artropātijas ārstēšanai, sākot no agrīnas diagnosticēšanas līdz jauna biomarķiera identificēšanai un apstiprināšanai (SNORC: Skrimšļa reģeneratīvai terapijai, izmantojot alogēnas farmaceitiskās klases mesenhimālās cilmes šūnas (MSC), kas ievadītas intraartikulāri. Tiks salīdzināti divi MSA avoti attiecībā uz panesamību un terapeitisko efektivitāti: kaulu smadzeņu MSC un nabassaites asiņu MSC. Pašlaik zirgu artropātijas ārstēšanā tiek izstrādātas dažādas uz MSC balstītas terapeitiskas pieejas, taču tās tiek veiktas, izmantojot autologas MSC ar bieži vien ļoti ierobežotu kvalitātes kontroli un nelielu pārliecību par saražoto terapeitisko devu kvalitāti gan attiecībā uz veselību (parazītās, virusoloģiskās, bakterioloģiskās kontroles), gan funkcionālām (funkcionālas MSC kvalitātes pārbaudes, kas iegūtas pēc transkripcijas un olbaltumvielu līmeņa). Saskaroties ar šo situāciju, EQUISTEM projekts pozicionē sevi tehnoloģiskā pārtraukuma 3 galvenajos punktos: 1) sākotnējā diagnostiskā pieeja; 2) alogēna terapeitiska pieeja un 3) farmaceitiskās kategorijas MSC ražošana: ceļā uz zāļu šūnu industrializāciju (skatīt sadaļu: Turklāt šis projekts kalpos arī kā pierādījums koncepcijai cilvēku lietošanai un klīniskā izmēģinājuma izveidei. Šo projektu veic 2 zemas kvalitātes pētniecības grupas — Alfortas Valsts veterinārās skolas CIRALE (USC INRA 957 Biomehānika un Locomotor Patology of the Horse) un Caen Basse-Normandie universitātes EA 4652 milpat, kas jo īpaši izstrādāja ANR projekta Tecsan projekta PROMOCART (2007–2012) reģeneratīvo skrimšļu terapijas procesu (Legendre et al. 2012. GADS; Ollitrault et al. 2015. GADS; Starptautiskais patents WO 2012/038668, 22/08/2011). Tas sākās 2012. gadā ar projektu HIPPOCART, ko finansē Conseil Régional de Basse-Normandie un ERAF un kas beigsies 2015. gada vidū. Tā jau ir sniegusi pozitīvus sākotnējos rezultātus no terapeitiskā viedokļa, un pašreizējie drošuma pētījumi dos iespēju iegūt attiecīgus terapeitiskos kandidātus EQUISTEM projektam. (Latvian)
    11 August 2022
    0 references
    Tá neamhoird Locomotor an chúis tosaigh feidhmíochta laghdaithe nó scor gairme rásaíocht agus spóirt capaill (80 % de na cásanna de réir Perkins et al. 2005). Dá bhrí sin, tá a bhfáthmheas agus a gcúram go luath bunriachtanach do ghairmithe san earnáil, chomh maith le hamaitéaraigh, marcaigh agus úinéirí capall. Tá sampla eile den áit ceannasach paiteolaíochta locomotor le fios ag obair Preston et al. (2008) a léiríonn go raibh fadhb locomotor 95 % de chapaill rásaíochta sa chéad 6 mhí d’oiliúint. Laistigh de na neamhoird sin, tá galair chomhpháirteacha ceannasach mar gheall ar a minicíocht agus ar an tionchar mór eacnamaíoch a bhíonn acu (meastar gur mó ná EUR 100 milliún na costais dhíreacha agus indíreacha in aghaidh na bliana de na coinníollacha sin don trot amháin). Cé go bhfuil cumhacht leighis spontáineach ag roinnt fíocháin a dhéanann suas na hailt, mar shampla fíochán cnámh, níl an mhaoin seo ag daoine eile go háirithe cartilage comhpháirteach: sin é an fáth gur dúshlán teiripeach fíor é damáiste comhpháirteach. Is é cuspóir foriomlán thionscadal taighde EQUISTEM cur chuige comhtháite a fhorbairt chun artrapait eachaí a chóireáil idir fáthmheas luath agus bithmharcóir nua a shainaithint agus a bhailíochtú (SNORC: “Beag Novel Rich in Cartilage) le teiripe athghiniúnach cartilage ag baint úsáide as gaschealla allogeneic cógaisíochta grád mesenchymal (MSCanna) go hinsteallta go hingearach. Cuirfear dhá fhoinse MSAnna i gcomparáid i dtéarmaí caoinfhulaingthe agus éifeachtúlachta teiripí: smeara MSCanna smeara agus MSCs fola corda umbilical. Tá cuir chuige theiripeacha éagsúla atá bunaithe ar MSC á bhforbairt sa lá atá inniu ann chun artrapait eachaí a chóireáil, ach déantar iad sin trí úsáid a bhaint as MSCanna uathlógacha a bhfuil rialuithe cáilíochta an-teoranta go minic acu agus is beag dearbhú atá acu maidir le cáilíocht na ndáileog teiripeach a tháirgtear, i dtéarmaí sláinte (rialuithe seadánacha, víreolaíocha, baictéareolaíocha) agus fheidhmiúil (seiceálacha cáilíochta feidhmiúla ar MSCanna a tháirgtear ar leibhéil tras-scríofa agus próitéine). Ag tabhairt aghaidh ar an staid seo, tá an tionscadal EQUISTEM suite féin i sos teicneolaíochta ar 3 pointí móra: 1) cur chuige diagnóiseach bunaidh; 2) cur chuige teiripeach allogeneic agus 3) táirgeadh MSCanna grád cógaisíochta: i dTreo cealla drugaí a thionsclú (féach an roinn seo: Ina theannta sin, beidh an tionscadal seo mar chruthúnas ar choincheap d’úsáid an duine agus bunú trialach cliniciúla.Tá an tionscadal seo á chur i gcrích ag 2 fhoireann taighde ar chaighdeán íseal, an CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics agus Locomotor Pathology of the Horse) de Scoil Náisiúnta Tréidliachta Alfort agus an EA 4652 milpat de chuid Ollscoil Caen Basse-Normandie a d’fhorbair go háirithe mar chuid den tionscadal ANR Tecsan ainmnithe PROMOCART (2007-2012) próiseas teiripe cartilage athghiniúnach (Legendre et al. 2012; Video comhrá Al. 2015; Paitinn Idirnáisiúnta 2012/038668 an 22/08/2011). Thosaigh sé i 2012 leis an tionscadal HIPPOCART maoinithe ag an Conseil Régional de Basse-Normandie agus CFRE, a thiocfaidh chun críche i lár 2015. Tá réamhthorthaí spreagúla curtha ar fáil cheana ag an gceann deireanach sin ó thaobh teiripeach de agus fágfaidh na staidéir sábháilteachta atá ar siúl go mbeifear in ann iarrthóirí teiripeacha ábhartha a bheith acu don tionscadal EQUISTEM. (Irish)
    11 August 2022
    0 references
    Lokomotorne motnje so glavni vzrok za zmanjšano zmogljivost ali prenehanje kariere dirke in športnih konjev (80 % primerov po Perkins et al. 2005). Njihova zgodnja diagnoza in skrb sta zato bistvenega pomena za strokovnjake v sektorju, pa tudi za amaterje, jezdece in lastnike konj. Drug primer tega prevladujočega mesta lokomotorne patologije je razkrit z delom Preston et al. (2008), ki kažejo, da je imelo 95 % tekmovalnih konj težave z lokomotorjem v prvih šestih mesecih treninga. V teh lokomotornih motnjah so bolezni sklepov prevladujoče zaradi svoje pogostosti in velikega gospodarskega vpliva (ocenjene na več kot 100 milijonov EUR neposrednih in posrednih stroškov na leto za te razmere samo za troto). Medtem ko imajo nekatera tkiva, ki sestavljajo sklepe, spontano zdravilno moč, kot je kostno tkivo, druga, zlasti sklepni hrustanec, nimajo te lastnosti: zato je poškodba sklepov pravi terapevtski izziv. Splošni cilj raziskovalnega projekta EQUISTEM je razviti celovit pristop k zdravljenju artropatij enoprstih kopitarjev, ki segajo od zgodnje diagnoze do identifikacije in validacije novega biomarkerja (SNORC: „Majhna nova bogata s hrustancam) za regenerativno zdravljenje hrustanca z uporabo alogene farmacevtske mezenhimske matične celice (MSC), injicirano intraartikularno. Primerjali se bosta dva vira MSA v smislu tolerance in terapevtske učinkovitosti: MSC kostnega mozga in MSC popkovnične krvi. Danes se pri zdravljenju artropatij enoprstih kopitarjev razvijajo različni terapevtski pristopi, ki temeljijo na MSC, vendar se izvajajo z avtolognimi MSC s pogosto zelo omejenimi kontrolami kakovosti in slabim zagotovilom glede kakovosti proizvedenih terapevtskih odmerkov, tako v smislu zdravja (parazitski, virološki, bakteriološki) kot funkcionalnih (funkcionalni pregledi kakovosti MSC, proizvedenih na transkripcijskih in beljakovinskih ravneh). S to situacijo se projekt EQUISTEM postavlja v tehnološki oddih na treh glavnih točkah: 1) izvirni diagnostični pristop; 2) alogenski terapevtski pristop in 3) proizvodnja farmacevtskih MSC: za industrializacijo celic drog (glejte poglavje: Poleg tega bo ta projekt služil tudi kot dokaz koncepta za uporabo v humani medicini in vzpostavitev kliničnega preskušanja. Ta projekt izvajata dve raziskovalni skupini nizkega standarda, CIRALE (USC INRA 957 Biomehanika in Locomotor Pathology of the Horse) Nacionalne veterinarske šole Alfort in EA 4652 milpat Univerze v Caen Basse-Normandie, ki sta se razvila zlasti v okviru projekta ANR Tecsan, imenovan PROMOCART (2007–2012) za regenerativno terapijo hrustanca (Legendre et al.). 2012; Ollitrault et al. 2015; Mednarodni patent WO 2012/038668 z dne 22. 8. 2011). Začel se je leta 2012 s projektom HIPPOCART, ki sta ga financirala Conseil Régional de Basse-Normandie in ESRR, ki se bo zaključil sredi leta 2015. Slednja je že zagotovila spodbudne predhodne rezultate s terapevtskega vidika in tekoče študije o varnosti bodo omogočile ustrezne terapevtske kandidate za projekt EQUISTEM. (Slovenian)
    11 August 2022
    0 references
    Двигателните нарушения са основната причина за намалена ефективност или прекратяване на кариерата на състезателни и спортни коне (80 % от случаите според Perkins et al. 2005). Следователно тяхната ранна диагностика и грижи са от основно значение за специалистите в сектора, както и за любителите, ездачите и собствениците на коне. Друг пример за това доминиращо място на локомоторната патология се разкрива от работата на Preston et al. (2008), които показват, че 95 % от състезателните коне са имали проблем с двигател през първите 6 месеца от обучението. В рамките на тези двигателни нарушения ставни заболявания са доминиращи поради тяхната честота и голямото им икономическо въздействие (оценени на над 100 милиона евро преки и непреки разходи годишно за тези състояния само за трот). Докато някои тъкани, които съставляват ставите, имат спонтанна лечебна сила като костна тъкан, други по-специално ставни хрущяли нямат това свойство: ето защо увреждането на ставите е истинско терапевтично предизвикателство. Общата цел на изследователския проект EQUISTEM е да се разработи интегриран подход за лечение на артропатии по конете, вариращ от ранна диагностика до идентифициране и валидиране на нов биомаркер (SNORC: "Small Novel Rich in Хрущял) за регенеративна терапия на хрущяли с помощта на алогенни фармацевтични мезенхимни стволови клетки (MSCs), инжектирани интраартикално. Ще бъдат сравнени два източника на ОНП по отношение на толерантността и терапевтичната ефикасност: MSC на костния мозък и MSC от пъпната връв. Понастоящем се разработват различни терапевтични подходи, основани на MSC, при лечението на артропатии по конете, но те се извършват с използване на автоложни MSC с често много ограничен контрол на качеството и малко гаранции за качеството на произвежданите терапевтични дози, както по отношение на здравето (паразитни, вирусологични, бактериологични контроли), така и на функционалните (функционални проверки на качеството на MSC, произведени на транскрипционно и протеиново ниво). Изправен пред тази ситуация, проектът EQUISTEM се позиционира в технологично прекъсване на 3 основни точки: 1) оригинален диагностичен подход; 2) алогенен терапевтичен подход и 3) производство на фармацевтични MSCs: към индустриализация на лекарствени клетки (вж. раздел: В допълнение, този проект ще служи и като доказателство за концепция за употреба от човека и създаването на клинично изпитване.Този проект се осъществява от 2 нискостандартни изследователски екипа, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) на Националната ветеринарна школа в Алфор и EA 4652 milpat на Университета в Кан Басе-Норманди, които се развиват по-специално като част от проекта ANR Tecsan, наречен PROMOCART (2007—2012 г.), процес на регенеративна хрущялна терапия (Legendre et al. 2012 Г.; Ollitrault et al. 2015 Г.; Международен патент WO 2012/038668 от 22.8.2011 г.). Тя започна през 2012 г. с проекта HIPPOCART, финансиран от Conseil Régional de Basse-Normandie и ЕФРР, който ще приключи в средата на 2015 г. Последните вече са предоставили окуражителни предварителни резултати от терапевтична гледна точка и текущите проучвания за безопасност ще дадат възможност да се намерят подходящи терапевтични кандидати за проекта EQUISTEM. (Bulgarian)
    11 August 2022
    0 references
    Id-disturbi lokomotorji huma l-kawża ewlenija ta’ prestazzjoni mnaqqsa jew waqfien tal-karriera ta’ żwiemel tat-tlielaq u tal-isports (80 % tal-każijiet skont Perkins et al. 2005). Id-dijanjożi u l-kura bikrija tagħhom huma għalhekk fundamentali għall-professjonisti fis-settur, kif ukoll għad-dilettanti, ir-rikkieba u s-sidien taż-żwiemel. Eżempju ieħor ta ‘dan il-post dominanti ta’ patoloġija lokomotorja huwa żvelat mill-ħidma ta ‘Preston et al. (2008) li juru li 95 % taż-żwiemel tat-tlielaq kellhom problema lokomotorja fl-ewwel 6 xhur ta’ taħriġ. Fi ħdan dawn id-disturbi lokomotorji, il-mard tal-ġogi huwa dominanti minħabba l-frekwenza u l-impatt ekonomiku ewlieni tiegħu (stmat għal aktar minn EUR 100 miljun ta’ spejjeż diretti u indiretti għal kull sena ta’ dawn il-kundizzjonijiet għat-trott biss). Filwaqt li xi tessuti li jiffurmaw il-ġogi għandhom qawwa ta ‘fejqan spontanju bħal tessut tal-għadam, oħrajn b’mod partikolari qarquċa tal-ġogi m’għandhomx din il-proprjetà: din hija r-raġuni għaliex il-ħsara fil-ġogi hija sfida terapewtika reali. L-objettiv ġenerali tal-proġett ta’ riċerka EQUISTEM huwa li jiġi żviluppat approċċ integrat għat-trattament ta’ artropatiji ekwini li jvarjaw minn dijanjożi bikrija sal-identifikazzjoni u l-validazzjoni ta’ bijomarkatur ġdid (SNORC: “Żgħar Novel Rich f’Cartilage) għal terapija riġenerattiva ta’ qarquċa bl-użu ta’ ċelloli staminali mesenkimali ta’ grad farmaċewtiku alloġeneiku (MSCs) injettati ġol-artiklu. Żewġ sorsi ta’ MSAs se jitqabblu f’termini ta’ tolleranza u effikaċja terapewtika: MSCs tal-mudullun tal-għadam u MSCs tad-demm tal-kurdun umbilikali. Illum qed jiġu żviluppati diversi approċċi terapewtiċi bbażati fuq l-MSC fit-trattament ta’ artropatiji ekwini, iżda dawn jitwettqu bl-użu ta’ MSCs awtologi b’kontrolli ta’ kwalità spiss limitati ħafna u b’livell baxx ta’ assigurazzjoni dwar il-kwalità tad-dożi terapewtiċi prodotti, kemm f’termini ta’ saħħa (kontrolli parassitiċi, viroloġiċi, batterjoloġiċi) kif ukoll funzjonali (kontrolli tal-kwalità funzjonali tal-MSCs prodotti fil-livelli transkrizzjonali u ta’ proteini). Iffaċċjat b’din is-sitwazzjoni, il-proġett EQUISTEM qed jippożizzjona ruħu f’waqfa teknoloġika fuq 3 punti ewlenin: 1) approċċ dijanjostiku oriġinali; 2) approċċ terapewtiku alloġeniku u 3) il-produzzjoni ta’ MSCs ta’ grad farmaċewtiku: lejn l-industrijalizzazzjoni taċ-ċelloli tad-droga (ara t-taqsima: Barra minn hekk, dan il-proġett se jservi wkoll bħala prova tal-kunċett għall-użu mill-bniedem u l-istabbiliment ta’ prova klinika.Dan il-proġett jitwettaq minn 2 timijiet ta’ riċerka ta’ standard baxx, is-CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) tal-Iskola Nazzjonali Veterinarja ta’ Alfort u l-EA 4652 milpat tal-Università ta’ Caen Basse-Normandie li żviluppat b’mod partikolari bħala parti mill-proġett ANR Tecsan imsejjaħ PROMOCART (2007–2012) proċess ta’ terapija riġenerattiva tal-qarquċa (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Privattiva internazzjonali WO 2012/038668 tat-22/08/2011). Dan beda fl-2012 bil-proġett HIPPOCART iffinanzjat mill-Conseil Régional de Basse-Normandie u l-FEŻR, li se jintemm f’nofs l-2015. Dan tal-aħħar diġà pprovda riżultati preliminari inkoraġġanti mil-lat terapewtiku u l-istudji kontinwi dwar is-sikurezza se jagħmluha possibbli li jkun hemm kandidati terapewtiċi rilevanti għall-proġett EQUISTEM. (Maltese)
    11 August 2022
    0 references
    As perturbações locomotoras são a principal causa da redução do desempenho ou da cessação da carreira dos cavalos de corrida e de desporto (80 % dos casos, de acordo com Perkins et al. 2005). O seu diagnóstico precoce e cuidados são, portanto, fundamentais para os profissionais do setor, bem como para amadores, cavaleiros e proprietários de cavalos. Outro exemplo deste local dominante da patologia locomotora é revelado pelo trabalho de Preston et al. (2008), que mostram que 95 % dos cavalos de corrida tiveram um problema locomotor nos primeiros 6 meses de treino. Dentro destas doenças locomotoras, as doenças articulares são dominantes devido à sua frequência e ao seu grande impacto económico (estimado em mais de 100 milhões de EUR de custos diretos e indiretos por ano destas doenças apenas para o trote). Enquanto alguns tecidos que compõem as articulações têm um poder de cura espontânea, como o tecido ósseo, outros em particular a cartilagem articular não têm esta propriedade: É por isso que os danos nas articulações são um verdadeiro desafio terapêutico. O objetivo geral do projeto de investigação EQUISTEM é desenvolver uma abordagem integrada para o tratamento das artropatias equinas, desde o diagnóstico precoce até à identificação e validação de um novo biomarcador (SNORC: “Pequena novidade rica em cartilagem) à terapia regenerativa da cartilagem utilizando células estaminais mesenquimais de grau farmacêutico alogénico (MSC) injectadas por via intra-articular. Serão comparadas duas fontes de AFM em termos de tolerância e eficácia terapêutica: MSC da medula óssea e MSC do sangue do cordão umbilical. Atualmente, estão a ser desenvolvidas várias abordagens terapêuticas baseadas nas MSC no tratamento das artropatias equinas, mas estas são realizadas utilizando MSC autólogas com controlos de qualidade muitas vezes muito limitados e pouca garantia quanto à qualidade das doses terapêuticas produzidas, tanto em termos de saúde (controlos parasitários, virológicos, bacteriológicos) como funcionais (controlos de qualidade funcional das MSC produzidas a níveis transcricionais e proteicos). Perante esta situação, o projecto EQUISTEM está a posicionar-se numa ruptura tecnológica em 3 pontos principais: 1) uma abordagem diagnóstica original; 2) uma abordagem terapêutica alogénica e 3) a produção de MSC de grau farmacêutico: para a industrialização das células de fármacos (ver secção: Este projecto é realizado por 2 equipas de investigação de baixa qualidade, a CIRALE (USC INRA 957 Biomecânica e Patologia Locomotora do Cavalo) da Escola Nacional de Veterinária de Alfort e a EA 4652 milpat da Universidade de Caen Basse-Normandie, que desenvolveram, nomeadamente no âmbito do projecto ANR Tecsan denominado PROMOCART (2007-2012), um processo de terapia cartilaginosa regenerativa (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; patente internacional WO 2012/038668 de 22.8.2011). Teve início em 2012 com o projeto HIPPOCART financiado pelo Conseil Régional de Basse-Normandie e pelo FEDER, que terminará em meados de 2015. Este último já forneceu resultados preliminares encorajadores do ponto de vista terapêutico e os estudos de segurança em curso permitirão ter candidatos terapêuticos relevantes para o projecto EQUISTEM. (Portuguese)
    11 August 2022
    0 references
    Forstyrrelser i motorcyklen er den førende årsag til nedsat præstation eller karriereophør for væddeløbs- og sportsheste (80 % af tilfældene ifølge Perkins et al. 2005). Deres tidlige diagnose og pleje er derfor grundlæggende for fagfolk i sektoren samt amatører, ryttere og hesteejere. Et andet eksempel på denne dominerende sted for lokomotorisk patologi er afsløret af arbejdet i Preston et al. (2008), der viser, at 95 % af væddeløbsheste havde et motorproblem i de første 6 måneder af træningen. Inden for disse motorsygdomme er ledsygdomme dominerende på grund af deres hyppighed og deres store økonomiske indvirkning (anslået til mere end 100 mio. EUR i direkte og indirekte omkostninger pr. år til disse betingelser alene for trav). Mens nogle væv, der udgør leddene har en spontan helbredende kraft såsom knoglevæv, andre især ledbrusk har ikke denne egenskab: derfor er ledskader en reel terapeutisk udfordring. Det overordnede mål med EQUISTEM-forskningsprojektet er at udvikle en integreret tilgang til behandling af hesteartropatier lige fra tidlig diagnosticering til identifikation og validering af en ny biomarkør (SNORC: "Lille ny rigdom i brusk) til regenerativ behandling af brusk ved hjælp af allogene mesenkymale stamceller af allogen farmaceutisk kvalitet (MSC'er) injiceres intraartulært. Der vil blive sammenlignet to kilder til markedsovervågning med hensyn til tolerance og terapeutisk virkning: knoglemarv MSC'er og navlestrengsblod MSC'er. I dag udvikles forskellige MSC-baserede terapeutiske tilgange til behandling af hestearthropatier, men disse udføres ved hjælp af autologe MSC'er med ofte meget begrænsede kvalitetskontroller og ringe sikkerhed med hensyn til kvaliteten af de terapeutiske doser, der produceres, både med hensyn til sundhed (parasitære, virologiske, bakteriologiske kontroller) og funktionelle (funktionelle kvalitetskontroller af MSC'er, der produceres ved transskriptionelle og proteinniveauer). Stillet over for denne situation er EQUISTEM-projektet placeret i en teknologisk pause på 3 store punkter: 1) en original diagnostisk tilgang; 2) en allogen terapeutisk tilgang og 3) produktion af farmaceutisk kvalitet MSC: mod industrialisering af narkotikaceller (se afsnit: Desuden vil dette projekt også tjene som bevis for konceptet for human brug og etableringen af et klinisk forsøg. Dette projekt gennemføres af 2 lavstandardforskerhold, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Pathology of the Horse) ved National Veterinary School of Alfort og EA 4652 milpat fra universitetet i Caen Basse-Normandie, som navnlig udviklede sig som en del af ANR-projektet Tecsan ved navn PROMOCART (2007-2012) en regenerativ bruskterapiproces (Legendre et al. 2012 Ollitrault et al. 2015 Internationalt patent WO 2012/038668 af 22.8.2011). Det startede i 2012 med HIPPOCART-projektet finansieret af Conseil Régional de Basse-Normandie og EFRU, som afsluttes medio 2015. Sidstnævnte har allerede givet opmuntrende foreløbige resultater ud fra et terapeutisk synspunkt, og de igangværende sikkerhedsundersøgelser vil gøre det muligt at få relevante terapeutiske kandidater til EQUISTEM-projektet. (Danish)
    11 August 2022
    0 references
    Tulburările locomotorii sunt principala cauză a reducerii performanței sau a încetării carierei cailor de curse și sportivi (80 % din cazuri, conform Perkins et al. 2005). Diagnosticarea și îngrijirea timpurie a acestora sunt, prin urmare, fundamentale pentru profesioniștii din sector, precum și pentru amatori, călăreți și proprietarii de cai. Un alt exemplu al acestui loc dominant de patologie locomotorie este dezvăluit de activitatea lui Preston et al. (2008), care arată că 95 % dintre caii de curse au avut o problemă locomotorie în primele 6 luni de antrenament. În cadrul acestor tulburări locomotorii, bolile articulare sunt dominante din cauza frecvenței și a impactului lor economic major (estimate la peste 100 de milioane EUR reprezentând costuri directe și indirecte pe an ale acestor afecțiuni numai pentru trot). În timp ce unele țesuturi care alcătuiesc articulațiile au o putere de vindecare spontană, cum ar fi țesutul osos, altele, în special cartilajul articular, nu au această proprietate: acesta este motivul pentru care daunele articulare sunt o adevărată provocare terapeutică. Obiectivul general al proiectului de cercetare EQUISTEM este de a dezvolta o abordare integrată pentru tratamentul artroppatiilor ecvine, de la diagnosticarea timpurie până la identificarea și validarea unui nou marker biologic (SNORC: „Mic nou bogat în cartilaj) la terapia regenerativă a cartilajului utilizând celule stem mezenchimale de grad farmaceutic (MSC) injectate intraarticular. Două surse de ASP vor fi comparate în ceea ce privește toleranța și eficacitatea terapeutică: MSC-uri de măduvă osoasă și MSC din sângele cordonului ombilical. În prezent, sunt în curs de elaborare diferite abordări terapeutice bazate pe CSM în ceea ce privește tratamentul artropatiilor ecvine, dar acestea sunt efectuate utilizând CSM autologe, cu controale de calitate adesea foarte limitate și cu puține asigurări cu privire la calitatea dozelor terapeutice produse, atât în ceea ce privește sănătatea (controale parazitice, virologice, bacteriologice), cât și funcționale (controale funcționale ale calității CSM produse la nivel transcripțional și proteic). Confruntată cu această situație, proiectul EQUISTEM se poziționează într-o pauză tehnologică pe 3 puncte majore: 1) o abordare diagnostică originală; 2) o abordare terapeutică alogenă și 3) producerea de MSC de calitate farmaceutică: spre industrializarea celulelor medicamentoase (vezi pct.: În plus, acest proiect va servi, de asemenea, ca dovadă a conceptului de uz uman și stabilirea unui studiu clinic. Acest proiect este realizat de 2 echipe de cercetare de nivel scăzut, CIRALE (USC INRA 957 Biomechanics and Locomotor Patology of the Horse) din cadrul Școlii Naționale Veterinare din Alfort și EA 4652 milpat al Universității din Caen Basse-Normandie, care a dezvoltat în special ca parte a proiectului ANR Tecsan numit PROMOCART (2007-2012) un proces regenerativ de cartilaj (Legendre et al. 2012; Ollitrault et al. 2015; Brevet internațional WO 2012/038668 din 22.8.2011). Acesta a început în 2012 cu proiectul HIPPOCART finanțat de Conseil Régional de Basse-Normandie și FEDR, care se va încheia la mijlocul anului 2015. Acesta din urmă a furnizat deja rezultate preliminare încurajatoare din punct de vedere terapeutic, iar studiile de siguranță în curs de desfășurare vor face posibilă prezența unor candidați terapeutici relevanți pentru proiectul EQUISTEM. (Romanian)
    11 August 2022
    0 references
    Rörelsestörningar är den främsta orsaken till minskad prestation eller karriäravbrott för tävlings- och sporthästar (80 % av fallen enligt Perkins m.fl. 2005). Deras tidiga diagnos och vård är därför grundläggande för såväl yrkesverksamma inom sektorn som amatörer, ryttare och hästägare. Ett annat exempel på denna dominerande plats för lokomotorisk patologi avslöjas av Preston et al. (2008) som visar att 95 % av hästarna hade ett rörelseproblem under de första sex månaderna av träningen. Inom dessa lokomotoriska störningar är ledsjukdomar dominerande på grund av deras frekvens och stora ekonomiska konsekvenser (uppskattade till mer än 100 miljoner euro i direkta och indirekta kostnader per år för dessa förhållanden enbart för traven). Medan vissa vävnader som utgör lederna har en spontan läkande kraft såsom benvävnad, andra i synnerhet ledbrosk inte har denna egenskap: det är därför ledskador är en verklig terapeutisk utmaning. Det övergripande målet för forskningsprojektet EQUISTEM är att utveckla en integrerad strategi för behandling av hästartropatier som sträcker sig från tidig diagnos till identifiering och validering av en ny biomarkör (SNORC: ”Small Novel Rich in Cartilage) för regenerativ behandling av brosk med hjälp av allogena mesenkymala stamceller av farmaceutisk kvalitet (MSCs) injicerade intraartikulärt. Två källor till marknadskontrollmyndigheter kommer att jämföras i fråga om tolerans och terapeutisk effekt: MSC i benmärg och MSC för navelsträngsblod. I dag utvecklas olika MSC-baserade terapeutiska metoder för behandling av hästartropatier, men dessa utförs med autologa MSC med ofta mycket begränsade kvalitetskontroller och liten säkerhet när det gäller kvaliteten på de terapeutiska doser som produceras, både i fråga om hälsa (parasitära, virologiska och bakteriologiska kontroller) och funktionella (funktionella kvalitetskontroller av MSC som produceras på transkriptions- och proteinnivåer). Med tanke på denna situation placerar sig EQUISTEM-projektet i ett tekniskt avbrott på tre viktiga punkter: 1) en ursprunglig diagnostisk metod; 2) en allogen terapeutisk metod och 3) produktion av farmaceutisk MSC: mot industrialisering av läkemedelsceller (se avsnitt: Dessutom kommer detta projekt också att fungera som bevis på koncept för mänskligt bruk och upprättande av en klinisk prövning. Detta projekt genomförs av två lågstandardiserade forskarlag, CIRALE (USC INRA 957 Biomekanik och Locomotor Pathology of the Horse) vid den nationella veterinärskolan i Alfort och EA 4652 milpat vid universitetet i Caen Basse-Normandie som i synnerhet utvecklades som en del av ANR-projektet Tecsan med namnet PROMOCART (2007–2012) en regenerativ broskbehandlingsprocess (Legendre et al. 2012; Ollitrault m.fl. 2015; Internationellt patent WO 2012/038668 av den 22 augusti 2011). Det inleddes 2012 med HIPPOCART-projektet finansierat av Conseil Régional de Basse-Normandie och Eruf, som kommer att avslutas i mitten av 2015. Det senare har redan gett uppmuntrande preliminära resultat ur terapeutisk synvinkel och de pågående säkerhetsstudierna kommer att göra det möjligt att ha relevanta terapeutiska kandidater för EQUISTEM-projektet. (Swedish)
    11 August 2022
    0 references
    7 December 2023
    0 references

    Identifiers

    15P03372
    0 references