NEURONAL REPLACEMENT THERAPIES IN TWO ANIMAL MODELS OF BRAIN DAMAGE: TOWARDS THE SEARCH FOR PHARMACOS AGAIN (Q3145164): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed an Item) |
(Changed label, description and/or aliases in pt) |
||||||||||||||
| (3 intermediate revisions by the same user not shown) | |||||||||||||||
| label / pt | label / pt | ||||||||||||||
TERAPIAS DE SUBSTITUIÇÃO NEURONAL EM DOIS MODELOS ANIMAIS DE DANOS | TERAPIAS DE SUBSTITUIÇÃO NEURONAL EM DOIS MODELOS ANIMAIS DE DANOS NO CÉREBRO: REUNIÃO DA INVESTIGAÇÃO DE FARMACOS | ||||||||||||||
| Property / contained in Local Administrative Unit | |||||||||||||||
| Property / contained in Local Administrative Unit: Puerto Real / rank | |||||||||||||||
| Property / budget | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / budget: 108,900.0 Euro / rank | |||||||||||||||
| Property / co-financing rate | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / co-financing rate: 80.0 percent / rank | |||||||||||||||
| Property / EU contribution | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / EU contribution: 87,120.0 Euro / rank | |||||||||||||||
| Property / summary: NEURONAL CELL DEATH IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM CAUSED BY DIFFERENT TYPES OF INJURIES SUCH AS TRAUMATIC AND ISCHEMIC BRAIN INJURIES, EPILEPSY, NEURODEGENERATIVE DISORDERS, ETC. IS AN IRREVERSIBLE PROCESS, WHICH HAS NO EFFICIENT TREATMENT NOWADAYS. THE RECENT DISCOVERY OF ADULT NEURAL STEM CELLS (NSC) HAS REVEALED THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF ADULT NEUROGENESIS IN THE DEVELOPMENT OF NEW REGENERATIVE THERAPIES FOR BRAIN INJURIES. PHYSIOLOGICALLY, GENERATION OF NEW NEURONS FROM NSC OCCURS MAINLY WITHIN TWO REGIONS OF THE ADULT BRAIN: THE DENTATE GYRUS OF THE HIPPOCAMPUS AND THE SUBVENTRICULAR ZONE, WHEREAS NEUROGENESIS IN OTHER BRAIN AREAS BARELY EXISTS. UPON BRAIN INJURY NSC ARE RECRUITED INTO THE DAMAGED AREA AND PROLIFERATIVE NEURAL PROGENITOR CELLS (NPC) CAN BE FOUND AROUND THE LESION. SEVERAL LABORATORIES HAVE PREVIOUSLY DESCRIBED THAT NPC IN LESIONS PROLIFERATE BUT HAVE A TENDENCY TO PRODUCE A VERY SMALL NUMBER OF NEURONS. THE MAIN DRAWBACK UNDERLYING THE INSUFFICIENT NEURONAL FORMATION IN DAMAGED BRAIN AREAS IS THE PRESENCE IN THE INJURED TISSUE OF SIGNALING MOLECULES RELEASED WITHIN THE PERI-LESIONAL AREA, WHICH ACT ON RECEPTORS COUPLED TO SIGNALING CASCADES THAT IMPAIR NEURONAL REPLACEMENT FAVORING GLIAL CELL FORMATION. BASED ON THESE PREMISES, STRATEGIES AIMED TO REGENERATE DAMAGED BRAIN REGIONS SHOULD BE BASED ON ESTABLISHING MOLECULES THAT PROMOTE NEUROGENESIS AND ON MODULATING THE ACTIVITY OF SUCH MOLECULES. OUR LABORATORY HAS RECENTLY DEMONSTRATED THAT MECHANICAL CORTICAL BRAIN LESIONS INDUCE THE EXPRESSION PROTEINS OF THE GLIOGENIC SIGNALING PATHWAY ADAM17/TGFALPHA/EGFR AND THAT INHIBITION OF TGFALPHA RELEASE PROMOTES MASSIVE NEURONAL FORMATION IN CORTICAL BRAIN LESIONS. NEURONS IN THESE LESIONS ARE NOT ONLY GENERATED BY STEM CELLS LOCALLY ACTIVATED AT THE SITE OF INJURY, BUT ALSO FROM MIGRATING NEUROBLASTS ORIGINATED IN THE SUBVENTRICULAR ZONE. SELECTIVITY OF ADAM17 FOR TGF OR OTHER SUBSTRATES IS MODULATED BY SUBSTRATE PHOSPHORYLATION REACTIONS CATALYZED BY PROTEINS OF PROTEIN KINASE C (PKC) FAMILY. OUR GROUP HAS ANALYZED THE NEUROGENIC EFFECT OF SEVERAL DITERPENES, WHICH ACTIVATE DIFFERENT PKC ISOTYPES FINDING THAT CLASSICAL PKC ACTIVATORS PROMOTE NPC PROLIFERATION, AND NEUROGENESIS IN NEUROGENIC NICHES SUCH AS THE HIPPOCAMPUS, WHEREAS NOVEL PKC ACTIVATORS FAVOR NEURONAL DIFFERENTIATION OF NPC IN INJURIES AND NEUROBLAST MIGRATION FROM THE SUBVENTRICULAR ZONE TOWARDS AN INJURY. THUS, IT IS REASONABLE TO HYPOTHESIZE THAT CLASSICAL PKC ACTIVATING DITERPENES MIGHT BE USEFUL TO AMELIORATE THE LOSS OF MEMORY IN EARLY STAGES OF A SENESCENCE MICE MODEL, IN WHICH HIPPOCAMPAL NEUROGENESIS NEEDS TO BE BOOSTED, WHEREAS NOVEL PKC ACTIVATORS MIGHT BE HELPFUL TO FACILITATE MIGRATION OF NEUROBLASTS TOWARDS A MECHANICAL BRAIN INJURY. BASED ON THESE FINDINGS, WE NOW AIM TO STEP FORWARD AND WE ARE PROPOSING A PROJECT DESIGNED TO: I) UNDERSTAND THE MECHANISMS OF ACTION OF CLASSICAL AND NOVEL PKC ISOZYMES ON ADULT NEUROGENESIS, PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND MIGRATION AND THEIR INTERACTION WITH ADAM17; II) STUDY THE LONG-TERM EFFECTS OF NOVEL PKC MODULATORS ON NEUROGENESIS IN BRAIN INJURIES, FUNCTIONAL DIFFERENTIATION OF NEUROBLASTS INTO FUNCTIONAL NEURONS AND THEIR INTEGRATION INTO PRE-EXISTING CIRCUITS AND III) STUDY THE EFFECTS OF CLASSICAL PKC ACTIVATORS ON COGNITIVE PERFORMANCE IN A MICE MODEL OF SPONTANEOUS ALZHEIMER¿S DISEASE (SAMP8) WHEN ADMINISTERED WHEN ADMINISTERED AT EARLY STAGES AT THE ONSET OF THE SYMPTOMS. (English) / qualifier | |||||||||||||||
readability score: 0.7998855690857194
| |||||||||||||||
| Property / summary | Property / summary | ||||||||||||||
MORTE DE CÉLULAS NEURONAIS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL CAUSADO POR DIFERENTES TIPOS DE PREJUÍZOS, COMO PREJUÍZOS TRAUMÁTICOS E ISQUÍMICOS NO CÉREBRO, EPILEPSIA, PERFURAÇÕES NEURODEGENERATIVAS, ETC. É UM PROCESSO IRREVERSÍVEL, QUE NÃO TEM TRATAMENTO EFICIENTE NEM HOJE. A RECENTE DESCOBERTURA DE CÉLULAS DO SISTEMA NEURAL DOS ADULTOS (CNE) REVELOU O POTENCIAL TERAPÊUTICO DA NEUROGENESE DOS ADULTOS NO DESENVOLVIMENTO DE NOVAS TERÁPIAS REGENERATIVAS PARA PREJUÍZOS NO CÉREBRO. FSIOLÓGICAMENTE, A GERAÇÃO DE NOVOS NEURONS A PARTIR DO NSC OCORRE PRINCIPALMENTE EM DUAS REGIÕES DO CÉREBRO ADULTO: A DENTATE GYRUS OF THE HIPPOCAMPUS AND THE SUBVENTRICULAR ZONE, CONSIDERANDO QUE A NEUROGENESE NOUTRAS ZONAS DO CÉREBRO EXISTE BASEMENTE. SOBRE O PREJUÍZO DO CÉREBRO O NSC É RECRUTADO NA ZONA DANIFICADA E AS CÉLULAS PROGENTORAS NEURAIS PROLIFERATIVAS (NPC) PODEM SER ENCONTRADAS NA LESÃO. VÁRIOS LABORATÓRIOS DESCRIRAM ANTERIORMENTE QUE O NPC EM LEIXÕES PROLIFERA, MAS TEM A TENDÊNCIA DE PRODUZIR UM MUITO PEQUENO NÚMERO DE NEURONS. O principal efeito de arrastamento subjacente à formação neuronal insatisfatória nas zonas cerebrais danificadas é a presença, no tecido danificado, de moléculas de sinalização libertadas na zona peri-LESIONAL, que actuam sobre os receptores combinados para assinar os casulos de substituição neuronal que prejudicam a formação de células gliais. Com base nestas premissas, as estratégias destinadas a regenerar regiões cerebrais danificadas devem basear-se na criação de núcleos que promovam a neurogenética e na modulação da actividade desses núcleos. O NOSSO LABORATÓRIO DEMONSTROU QUE AS LEZÕES MECÂNICAS DO CÉREBRO CORTICO INDUZEM AS PROTEÍNAS DE EXPRESSÃO DO CAMINHO DE SINALIZAÇÃO GLIOGÉNICO ADAM17/TGFALPHA/EGFR E QUE A INICIAÇÃO DA LIBERTAÇÃO DE TGFALPHA PROMOVE A MASSIVA FORMAÇÃO NEURONAL NAS LEZÕES CORTICAIS DO CÉREBRO. NEURONS NESTAS LEÇÕES NÃO SÃO GERADOS APENAS POR CÉLULAS-TEMA LOCALMENTE ATIVADAS NO SÍTIO DO PREJUÍZO, MAS TAMBÉM DE MIGRANDO NEUROBLASTES ORIGINÁRIOS DA ZONA SUBVENTRICULAR. A SELECTIVIDADE DE ADAM17 PARA TGF OU OUTROS SUBSTRATOS É MODULADA POR REAÇÕES DE FOSFORILAÇÃO DE SUBSTRatos CATALIZADAS POR PROTEÍNAS DA FAMÍLIA DA PROTEÍNA-QUINASE C (PKC). O NOSSO GRUPO ANALIZOU O EFEITO NEUROGÉNICO DE VÁRIOS DITERPÉNEOS, QUE ATIVAM DIFERENTES ISÓTIPOS DE PKC CONSTATANDO QUE OS ATIVADORES CLASSICOS DE PKC PROMOVEM A PROLIFERAÇÃO NPC, E NEUROGENESE EM NICOS NEUROGÉNICOS COMO O HIPPOCAMPUS, CONSIDERANDO QUE NOVEL ATIVADORES DE PKC FAVORAM A DIFERENCIAÇÃO NEURONAL DE NPC EM PREJUÍZOS E A MIGRAÇÃO NEUROGÉNICA DA ZONA SUBVENTRICULAR EM RELAÇÃO A UM PREJURO. Por conseguinte, é razoável hipotetizar que os PKC clássicos que atuam em diterpenos podem ser úteis para melhorar a perda de memória nas primeiras fases de um modelo MICE de sensibilidade, no qual a neurogenese hipocampal tem de ser impulsionada, ao passo que os novos agentes PKC podem ser capazes de facilitar a migração de neuróbios para uma lesão cerebral mecânica. Com base nestas conclusões, pretendemos agora avançar e propomos um projeto concebido para: I) Compreender os mecanismos de ação dos isozimas de PKC CLASSICAL e NOVEL sobre a neurogenese, a proliferação, a diferenciação e a migração dos adultos e a sua interação com a ADAM17; II) STUDY THE LONG-TERM EFFECTS OF NOVEL PKC MODULATORS ON NEUROGENESIS IN BRAIN INJURIES, FUNCTIONAL DIFFERENTIATION OF NEUROBLASTS INTO FUNCTIONAL NEURONS AND THEIR INTEGRATION INTO PRE-EXISTING CIRCUITS AND III) STUDY THE EFFECTS OF CLASSICAL PKC ACTIVATORS ON COGNITIVE PERFORMANCE IN A MICE MODEL OF SPONTANEOUS ALZHEIMER¿S DISEASE (SAMP8) WHEN ADMINISTERED WHEN ADMINISTERED AT EARLY STAGES AT THE ONSET OF THE SYMPTOMS. (Portuguese) | |||||||||||||||
| Property / date of last update | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / date of last update: 12 June 2023 / rank | |||||||||||||||
| Property / coordinate location | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°31'43.28"N, 6°11'24.79"W / rank | |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°31'43.28"N, 6°11'24.79"W / qualifier | |||||||||||||||
| Property / coordinate location | |||||||||||||||
| |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°32'7.12"N, 6°18'3.38"W / rank | |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°32'7.12"N, 6°18'3.38"W / qualifier | |||||||||||||||
| Property / contained in NUTS | |||||||||||||||
| Property / contained in NUTS: Cádiz Province / rank | |||||||||||||||
| Property / postal code | |||||||||||||||
| Property / postal code: 11003 / rank | |||||||||||||||
| Property / postal code | |||||||||||||||
11003 | |||||||||||||||
| Property / postal code: 11003 / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / contained in NUTS | |||||||||||||||
| Property / contained in NUTS: Cádiz Province / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / contained in NUTS: Cádiz Province / qualifier | |||||||||||||||
| Property / contained in Local Administrative Unit | |||||||||||||||
| Property / contained in Local Administrative Unit: Cádiz / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / contained in Local Administrative Unit: Cádiz / qualifier | |||||||||||||||
| Property / coordinate location | |||||||||||||||
36°32'7.12"N, 6°18'3.38"W
| |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°32'7.12"N, 6°18'3.38"W / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / coordinate location: 36°32'7.12"N, 6°18'3.38"W / qualifier | |||||||||||||||
| Property / budget | |||||||||||||||
108,900.0 Euro
| |||||||||||||||
| Property / budget: 108,900.0 Euro / rank | |||||||||||||||
Preferred rank | |||||||||||||||
| Property / EU contribution | |||||||||||||||
87,729.84 Euro
| |||||||||||||||
| Property / EU contribution: 87,729.84 Euro / rank | |||||||||||||||
Preferred rank | |||||||||||||||
| Property / co-financing rate | |||||||||||||||
80.56 percent
| |||||||||||||||
| Property / co-financing rate: 80.56 percent / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / date of last update | |||||||||||||||
20 December 2023
| |||||||||||||||
| Property / date of last update: 20 December 2023 / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
Latest revision as of 10:29, 8 October 2024
Project Q3145164 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | NEURONAL REPLACEMENT THERAPIES IN TWO ANIMAL MODELS OF BRAIN DAMAGE: TOWARDS THE SEARCH FOR PHARMACOS AGAIN |
Project Q3145164 in Spain |
Statements
87,729.84 Euro
0 references
108,900.0 Euro
0 references
80.56 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 December 2022
0 references
UNIVERSIDAD DE CADIZ
0 references
11003
0 references
LA MUERTE NEURONAL CAUSADA POR LESIONES DE CUALQUIER ETIOLOGIA COMO PUEDEN SER TRAUMATICAS, ACCIDENTES CEREBROVASCULARES ISQUEMICOS, ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS ETC. ES UN PROCESO IRREVERSIBLE Y TODAVIA SIN TRATAMIENTO EFICAZ. EL DESCUBRIMIENTO DE CELULAS MADRE NEURALES (NSC) EN EL CEREBRO ADULTO HA ABIERTO LA POSIBILIDAD DE DESARROLLO DE NUEVAS TERAPIAS EN MEDICINA REGENERATIVA BASADAS EN LA REPOSICION NEURONAL A PARTIR DE CELULAS MADRE NEURALES (NEUROGENESIS). EN CONDICIONES FISIOLOGICAS, EXISTE NEUROGENESIS A PARTIR DE NSC UNICAMENTE EN DOS ZONAS DEL CEREBRO ADULTO, EL HIPOCAMPO Y LA ZONA SUBVENTRICULAR, MIENTRAS QUE EN EL RESTO DEL CEREBRO ADULTO NO EXISTE NEUROGENESIS O ES ESCASA. CUANDO SE PRODUCE UNA LESION CEREBRAL, LAS NSC SON RECLUTADAS EN EL PERIMETRO DE LA LESION Y PUEDEN VERSE CELULAS CON CARACTERISTICAS DE PRECURSORES NEURALES (NPC) QUE PROLIFERAN. VARIOS LABORATORIOS HAN DESCRITO QUE LOS NPC EN LAS LESIONES FORMAN MUY POCAS NEURONAS NUEVAS, BIEN PORQUE TIENDEN A DIFERENCIARSE A CELULAS GLIALES, BIEN PORQUE LOS PRECURSORES NEURONALES NO SOBREVIVEN EN LAS LESIONES. EL PROBLEMA RESIDE EN QUE EXISTEN MOLECULAS SEÑALIZADORAS EN EL ENTORNO DE LA LESION QUE ACTIVAN VIAS DE SEÑALIZACION INTRACELULAR QUE IMPIDEN LA FORMACION DE NUEVAS NEURONAS. ASI, ESTABLECER QUE MOLECULAS Y VIAS DE SEÑALIZACION PROMUEVEN LA NEUROGENESIS Y TRATAR DE MODULAR SU ACTIVIDAD PUEDE CONTRIBUIR A REGENERAR EL SISTEMA NERVIOSO DAÑADO. NUESTRO LABORATORIO HA DEMOSTRADO RECIENTEMENTE QUE EN LESIONES MECANICAS DE LA CORTEZA CEREBRAL SE SOBRE EXPRESAN PROTEINAS DE LA VIA DE SEÑALIZACION GLIOGENICA ADAM17/TGFALFA/EGFR Y QUE LA INHIBICION DE LA SECRECION DE TGFALFA MEDIADA POR ADAM17 FAVORECE LA FORMACION MASIVA DE NEURONAS EN LESIONES CEREBRALES QUE PROVIENEN NO SOLO DE CELULAS MADRE QUE SE ACTIVAN EN LA LESION, SINO DE PROGENITORES QUE MIGRAN DESDE REGIONES NEUROGENICAS. LA SELECTIVIDAD DE ADAM17 POR TGFA U OTROS DE SUS SUSTRATOS ESTA MEDIADA POR FOSFORILACIONES EN LAS MOLECULAS DEL LIGANDO/SUSTRATO CATALIZADAS POR PROTEINAS DE LA FAMILIA DE LAS PROTEINAS KINASA DE TIPO C (PKC). EN NUESTRO GRUPO HEMOS ANALIZADO EL EFECTO NEUROGENICO DE VARIOS DITERPENOS QUE ACTIVAN ISOTIPOS DIFERENTES DE PKC SOBRE LA NEUROGENESIS EN EL CEREBRO ADULTO SANO Y LESIONADAO. LOS ACTIVADORES DE PKC CLASICAS EJERCEN UN EFECTO PROLIFERATIVO SOBRE LOS NPC Y FAVORECEN LA NEUROGENESIS EN NICHOS NEUROGENICOS, MIENTRAS QUE LOS ACTIVADORES DE PKC NOVELES FAVORECEN LA DIFERENCIACION A NEURONAS DE LOS NPC Y LA MIGRACION DE NEUROBLASTOS DESDE LA ZONA SUBVENTRICULAR HACIA UNA LESIO. POR ESTOS MOTIVOS PROPONEMOS UN PROYECTO DIRIGIDO A: I) ENTENDER LOS MECANISMOS DE ACCION DE LAS ISOENZIMAS CLASICAS Y NOVELES EN LAS DIFERENTES ETAPAS DE LA NEUROGENESIS ADULTA: PROLIFERACION, MIGRACION Y DIFERENCIACION Y SU INTERACCION CON ADAM17, II) ESTUDIAR LOS EFECTOS A LARGO PLAZO DE MODULADORES DE PKC SOBRE LA NEUROGENESIS, LA DIFERENCIACION A NEURONAS FUNCIONALES DE LOS NEUROBLASTOS Y LA INTEGRACION DE ESTAS NUEVAS NEURONAS EN CIRCUITOS PREEXISTENTES, Y III) ESTUDIAR LOS EFECTOS DE ACTIVADORES DE PKC CLASICAS, ADMINISTRADOS EN ETAPAS INICIALES DE APARICION DE LA PATOLOGIA SOBRE LA FUNCION COGNITIVA EN UN MODELO DE RATON DE ENFERMEDAD DE ALZHEIMER ESPORADICA (SAMP8). (Spanish)
0 references
NEURONAL CELL DEATH IN THE CENTRAL NERVOUS SYSTEM CAUSED BY DIFFERENT TYPES OF INJURIES SUCH AS TRAUMATIC AND ISCHEMIC BRAIN INJURIES, EPILEPSY, NEURODEGENERATIVE DISORDERS, ETC. IS AN IRREVERSIBLE PROCESS, WHICH HAS NO EFFICIENT TREATMENT NOWADAYS. THE RECENT DISCOVERY OF ADULT NEURAL STEM CELLS (NSC) HAS REVEALED THE THERAPEUTIC POTENTIAL OF ADULT NEUROGENESIS IN THE DEVELOPMENT OF NEW REGENERATIVE THERAPIES FOR BRAIN INJURIES. PHYSIOLOGICALLY, GENERATION OF NEW NEURONS FROM NSC OCCURS MAINLY WITHIN TWO REGIONS OF THE ADULT BRAIN: THE DENTATE GYRUS OF THE HIPPOCAMPUS AND THE SUBVENTRICULAR ZONE, WHEREAS NEUROGENESIS IN OTHER BRAIN AREAS BARELY EXISTS. UPON BRAIN INJURY NSC ARE RECRUITED INTO THE DAMAGED AREA AND PROLIFERATIVE NEURAL PROGENITOR CELLS (NPC) CAN BE FOUND AROUND THE LESION. SEVERAL LABORATORIES HAVE PREVIOUSLY DESCRIBED THAT NPC IN LESIONS PROLIFERATE BUT HAVE A TENDENCY TO PRODUCE A VERY SMALL NUMBER OF NEURONS. THE MAIN DRAWBACK UNDERLYING THE INSUFFICIENT NEURONAL FORMATION IN DAMAGED BRAIN AREAS IS THE PRESENCE IN THE INJURED TISSUE OF SIGNALING MOLECULES RELEASED WITHIN THE PERI-LESIONAL AREA, WHICH ACT ON RECEPTORS COUPLED TO SIGNALING CASCADES THAT IMPAIR NEURONAL REPLACEMENT FAVORING GLIAL CELL FORMATION. BASED ON THESE PREMISES, STRATEGIES AIMED TO REGENERATE DAMAGED BRAIN REGIONS SHOULD BE BASED ON ESTABLISHING MOLECULES THAT PROMOTE NEUROGENESIS AND ON MODULATING THE ACTIVITY OF SUCH MOLECULES. OUR LABORATORY HAS RECENTLY DEMONSTRATED THAT MECHANICAL CORTICAL BRAIN LESIONS INDUCE THE EXPRESSION PROTEINS OF THE GLIOGENIC SIGNALING PATHWAY ADAM17/TGFALPHA/EGFR AND THAT INHIBITION OF TGFALPHA RELEASE PROMOTES MASSIVE NEURONAL FORMATION IN CORTICAL BRAIN LESIONS. NEURONS IN THESE LESIONS ARE NOT ONLY GENERATED BY STEM CELLS LOCALLY ACTIVATED AT THE SITE OF INJURY, BUT ALSO FROM MIGRATING NEUROBLASTS ORIGINATED IN THE SUBVENTRICULAR ZONE. SELECTIVITY OF ADAM17 FOR TGF OR OTHER SUBSTRATES IS MODULATED BY SUBSTRATE PHOSPHORYLATION REACTIONS CATALYZED BY PROTEINS OF PROTEIN KINASE C (PKC) FAMILY. OUR GROUP HAS ANALYZED THE NEUROGENIC EFFECT OF SEVERAL DITERPENES, WHICH ACTIVATE DIFFERENT PKC ISOTYPES FINDING THAT CLASSICAL PKC ACTIVATORS PROMOTE NPC PROLIFERATION, AND NEUROGENESIS IN NEUROGENIC NICHES SUCH AS THE HIPPOCAMPUS, WHEREAS NOVEL PKC ACTIVATORS FAVOR NEURONAL DIFFERENTIATION OF NPC IN INJURIES AND NEUROBLAST MIGRATION FROM THE SUBVENTRICULAR ZONE TOWARDS AN INJURY. THUS, IT IS REASONABLE TO HYPOTHESIZE THAT CLASSICAL PKC ACTIVATING DITERPENES MIGHT BE USEFUL TO AMELIORATE THE LOSS OF MEMORY IN EARLY STAGES OF A SENESCENCE MICE MODEL, IN WHICH HIPPOCAMPAL NEUROGENESIS NEEDS TO BE BOOSTED, WHEREAS NOVEL PKC ACTIVATORS MIGHT BE HELPFUL TO FACILITATE MIGRATION OF NEUROBLASTS TOWARDS A MECHANICAL BRAIN INJURY. BASED ON THESE FINDINGS, WE NOW AIM TO STEP FORWARD AND WE ARE PROPOSING A PROJECT DESIGNED TO: I) UNDERSTAND THE MECHANISMS OF ACTION OF CLASSICAL AND NOVEL PKC ISOZYMES ON ADULT NEUROGENESIS, PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND MIGRATION AND THEIR INTERACTION WITH ADAM17; II) STUDY THE LONG-TERM EFFECTS OF NOVEL PKC MODULATORS ON NEUROGENESIS IN BRAIN INJURIES, FUNCTIONAL DIFFERENTIATION OF NEUROBLASTS INTO FUNCTIONAL NEURONS AND THEIR INTEGRATION INTO PRE-EXISTING CIRCUITS AND III) STUDY THE EFFECTS OF CLASSICAL PKC ACTIVATORS ON COGNITIVE PERFORMANCE IN A MICE MODEL OF SPONTANEOUS ALZHEIMER¿S DISEASE (SAMP8) WHEN ADMINISTERED WHEN ADMINISTERED AT EARLY STAGES AT THE ONSET OF THE SYMPTOMS. (English)
0.7998855690857194
0 references
LA MORT NEURONALE CAUSÉE PAR DES BLESSURES D’ÉTIOLOGIE COMME LES TRAUMATISMES, LES ACCIDENTS VASCULAIRES CÉRÉBRAUX ISCHÉMIQUES, LES MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES, ETC. EST UN PROCESSUS IRRÉVERSIBLE ET TOUJOURS SANS TRAITEMENT EFFICACE. LA DÉCOUVERTE DE CELLULES SOUCHES NEURALES (NSC) DANS LE CERVEAU ADULTE A OUVERT LA POSSIBILITÉ DE DÉVELOPPER DE NOUVELLES THÉRAPIES EN MÉDECINE RÉGÉNÉRATRICE BASÉES SUR LE REPOSITIONNEMENT NEURONAL À PARTIR DE CELLULES SOUCHES NEURALES (NEUROGENÈSE). DANS LES CONDITIONS PHYSIOLOGIQUES, IL N’Y A DE NEUROGENÈSE DU NSC QUE DANS DEUX ZONES DU CERVEAU ADULTE, L’HIPPOCAMPE ET LA ZONE SOUS-VENTRICULAIRE, TANDIS QUE DANS LE RESTE DU CERVEAU ADULTE, IL N’Y A PAS DE NEUROGENÈSE OU RARE. LORSQU’UNE LÉSION CÉRÉBRALE SURVIENT, LES NSC SONT RECRUTÉS DANS LE PÉRIMÈTRE DE LA LÉSION ET PEUVENT ÊTRE VUS AVEC DES CARACTÉRISTIQUES DE PRÉCURSEUR NEURONAL PROLIFÉRANT (NPC). PLUSIEURS LABORATOIRES ONT DÉCRIT QUE LES NPC DANS LES LÉSIONS FORMENT TRÈS PEU DE NOUVEAUX NEURONES, SOIT PARCE QU’ILS ONT TENDANCE À SE DIFFÉRENCIER DES CELLULES GLIALES, SOIT PARCE QUE LES PRÉCURSEURS NEURONAUX NE SURVIVENT PAS DANS LES LÉSIONS. LE PROBLÈME EST QU’IL EXISTE DES MOLÉCULES DE SIGNALISATION DANS L’ENVIRONNEMENT DE BLESSURE QUI ACTIVENT LES VOIES DE SIGNALISATION INTRACELLULAIRES QUI EMPÊCHENT LA FORMATION DE NOUVEAUX NEURONES. AINSI, ÉTABLIR QUE LES MOLÉCULES ET LES VOIES DE SIGNALISATION FAVORISENT LA NEUROGENÈSE ET ESSAYER DE MODULER SON ACTIVITÉ PEUT CONTRIBUER À LA RÉGÉNÉRATION DU SYSTÈME NERVEUX ENDOMMAGÉ. NOTRE LABORATOIRE A RÉCEMMENT MONTRÉ QUE DANS LES LÉSIONS MÉCANIQUES DU CORTEX CÉRÉBRAL SONT DES PROTÉINES EXPRIMÉES DE LA VOIE DE SIGNALISATION GLIOGENICA ADAM17/TGFALFA/EGFR ET QUE L’INHIBITION DE LA SÉCRÉTION DE TGFALFA MÉDIÉE PAR ADAM17 FAVORISE LA FORMATION MASSIVE DE NEURONES DANS LES LÉSIONS CÉRÉBRALES QUI PROVIENNENT NON SEULEMENT DE CELLULES SOUCHES ACTIVÉES DANS LA LÉSION, MAIS DE PARENTS MIGRANT DE RÉGIONS NEUROGÉNIQUES. LA SÉLECTIVITÉ DE L’ADAM17 PAR TGFA OU D’AUTRES SUBSTRATS EST MÉDIÉE PAR DES PHOSPHORYLATIONS DANS LES MOLÉCULES DE LIGAND/SUBSTRAT CATALYSÉES PAR DES PROTÉINES DE LA FAMILLE DES PROTÉINES KINASES DE TYPE C (PKC). DANS NOTRE GROUPE, NOUS AVONS ANALYSÉ L’EFFET NEUROGÉNIQUE DE PLUSIEURS DITERPÈNES QUI ACTIVENT DIFFÉRENTS ISOTYPES DE PKC SUR LA NEUROGENÈSE DANS LE CERVEAU ADULTE SAIN ET LESIONADAO. LES ACTIVATEURS DE PKC CLASSIQUES EXERCENT UN EFFET PROLIFÉRATIF SUR LES NPC ET FAVORISENT LA NEUROGENÈSE DANS LES NICHES NEUROGÉNIQUES, TANDIS QUE LES NOUVEAUX ACTIVATEURS DE PKC FAVORISENT LA DIFFÉRENCIATION DES NEURONES DES NPC ET LA MIGRATION DES NEUROBLASTES DE LA ZONE SUBVENTRICULAIRE VERS UN LESIUM. POUR CES RAISONS, NOUS PROPOSONS UN PROJET VISANT À: COMPRENDRE LES MÉCANISMES D’ACTION DES ISOENZYMES CLASSIQUES ET NOUVELLES AUX DIFFÉRENTS STADES DE LA NEUROGENÈSE ADULTE: LA PROLIFÉRATION, LA MIGRATION ET LA DIFFÉRENCIATION ET LEUR INTERACTION AVEC L’ADAM17, II) ÉTUDIENT LES EFFETS À LONG TERME DES MODULATEURS DE PKC SUR LA NEUROGENÈSE, LA DIFFÉRENCIATION DES NEURONES FONCTIONNELS DES NEUROBLASTES ET L’INTÉGRATION DE CES NOUVEAUX NEURONES DANS LES CIRCUITS PRÉEXISTANTS, ET III) ÉTUDIENT LES EFFETS DES ACTIVATEURS DE LA PKC CLASSIQUES, ADMINISTRÉS AUX PREMIERS STADES DE L’APPARITION PATHOLOGIQUE SUR LA FONCTION COGNITIVE DANS UN MODÈLE RATON DE LA MALADIE D’ALZHEIMER SPORADIQUE (SAMP8). (French)
2 December 2021
0 references
DER NEURONALE TOD, DER DURCH VERLETZUNGEN JEGLICHER ÄTIOLOGIE WIE TRAUMA, ISCHÄMISCHE SCHLAGANFÄLLE, NEURODEGENERATIVE ERKRANKUNGEN USW. VERURSACHT WIRD, IST EIN IRREVERSIBLER PROZESS UND DENNOCH OHNE WIRKSAME BEHANDLUNG. DIE ENTDECKUNG NEURALER STAMMZELLEN (NSCS) IM ERWACHSENEN GEHIRN HAT DIE MÖGLICHKEIT ERÖFFNET, NEUE THERAPIEN IN DER REGENERATIVEN MEDIZIN ZU ENTWICKELN, DIE AUF NEURONALER REPOSITIONIERUNG VON NEURONALEN STAMMZELLEN (NEUROGENESE) BASIEREN. UNTER PHYSIOLOGISCHEN BEDINGUNGEN GIBT ES NEUROGENESE VOM NSC NUR IN ZWEI BEREICHEN DES ERWACHSENEN GEHIRNS, DES HIPPOCAMPUS UND DES SUBVENTRIKULÄREN BEREICHS, WÄHREND IM REST DES ERWACHSENEN GEHIRNS KEINE ODER KNAPPE NEUROGENESE VORLIEGT. WENN EINE HIRNVERLETZUNG AUFTRITT, WERDEN NSCS IM UMFANG DER LÄSION REKRUTIERT UND KÖNNEN ZELLEN MIT PROLIFERIERENDEN NEURONALEN VORLÄUFEREIGENSCHAFTEN (NPC) SEHEN. MEHRERE LABORATORIEN HABEN BESCHRIEBEN, DASS NPCS IN LÄSIONEN SEHR WENIGE NEUE NEURONEN BILDEN, ENTWEDER WEIL SIE DAZU NEIGEN, VON GLIALZELLEN ZU UNTERSCHEIDEN, ODER WEIL NEURONALE VORLÄUFER BEI LÄSIONEN NICHT ÜBERLEBEN. DAS PROBLEM IST, DASS ES IN DER VERLETZUNGSUMGEBUNG SIGNALMOLEKÜLE GIBT, DIE INTRAZELLULÄRE SIGNALWEGE AKTIVIEREN, DIE DIE BILDUNG NEUER NEURONEN VERHINDERN. SO KANN DIE FESTSTELLUNG, DASS MOLEKÜLE UND SIGNAGEWEGE DIE NEUROGENESE FÖRDERN UND VERSUCHEN, SEINE AKTIVITÄT ZU MODULIEREN, DAZU BEITRAGEN, DAS GESCHÄDIGTE NERVENSYSTEM ZU REGENERIEREN. UNSER LABOR HAT KÜRZLICH GEZEIGT, DASS IN MECHANISCHEN LÄSIONEN DER HIRNRINDE PROTEINE DER GLIOGENICA ADAM17/TGFALFA/EGFR SIGNAGE PATHWAY ZUM AUSDRUCK KOMMEN UND DASS DIE HEMMUNG VON TGFALFA-SEKRETION DURCH ADAM17 DIE MASSIVE BILDUNG VON NEURONEN IN GEHIRNLÄSIONEN BEGÜNSTIGT, DIE NICHT NUR VON STAMMZELLEN KOMMEN, DIE IN DER LÄSION AKTIVIERT SIND, SONDERN VON ELTERN, DIE AUS NEUROGENEN REGIONEN MIGRIEREN. DIE SELEKTIVITÄT VON ADAM17 DURCH TGFA ODER ANDERE SUBSTRATE WIRD DURCH PHOSPHORYLIERUNGEN IN DEN PROTEINKATALYSIERTEN LIGANDEN/SUBSTRATE-MOLEKÜLEN DER TYP C-KINASE-PROTEINFAMILIE (PKC) VERMITTELT. IN UNSERER GRUPPE HABEN WIR DIE NEUROGENE WIRKUNG MEHRERER DITERPENE ANALYSIERT, DIE VERSCHIEDENE ISOTYPEN VON PKC AUF DIE NEUROGENESE IM GESUNDEN ERWACHSENEN GEHIRN UND LESIONADAO AKTIVIEREN. KLASSISCHE PKC-AKTIVATOREN ÜBEN EINE PROLIFERATIVE WIRKUNG AUF NPCS AUS UND FÖRDERN DIE NEUROGENESE IN NEUROGENEN NISCHEN, WÄHREND NEUARTIGE PKC-AKTIVATOREN DIE DIFFERENZIERUNG VON NEURONEN VON NPCS UND DIE MIGRATION VON NEUROBLASTEN AUS DER SUBVENTRIKULÄREN ZONE ZU EINEM LESIUM BEGÜNSTIGEN. AUS DIESEN GRÜNDEN SCHLAGEN WIR EIN PROJEKT VOR, DAS FOLGENDE ZIELE VERFOLGT: VERSTÄNDNIS DER WIRKMECHANISMEN KLASSISCHER UND NEUARTIGER ISOENZYME IN DEN VERSCHIEDENEN STADIEN DER ADULTEN NEUROGENESE: PROLIFERATION, MIGRATION UND DIFFERENZIERUNG UND IHRE INTERAKTION MIT ADAM17, II) UNTERSUCHEN DIE LANGZEITWIRKUNGEN VON PKC-MODULATOREN AUF DIE NEUROGENESE, DIE DIFFERENZIERUNG FUNKTIONELLER NEURONEN VON NEUROBLASTEN UND DIE INTEGRATION DIESER NEUEN NEURONEN IN BEREITS BESTEHENDE SCHALTKREISE UND III) UNTERSUCHEN DIE AUSWIRKUNGEN KLASSISCHER PKC-AKTIVATOREN, DIE IN FRÜHEN STADIEN DES PATHOLOGISCHEN AUFTRETENS AUF DIE KOGNITIVE FUNKTION IN EINEM RATON-MODELL DER SPORADISCHEN ALZHEIMER-KRANKHEIT (SAMP8) VERABREICHT WERDEN. (German)
9 December 2021
0 references
NEURONALE DOOD VEROORZAAKT DOOR VERWONDINGEN VAN OM HET EVEN WELKE ETIOLOGIE ZOALS TRAUMA, ISCHEMISCHE BEROERTES, NEURODEGENERATIEVE ZIEKTEN ENZ. IS EEN ONOMKEERBAAR PROCES EN NOG STEEDS ZONDER EFFECTIEVE BEHANDELING. DE ONTDEKKING VAN NEURALE STAMCELLEN (NSC’S) IN DE VOLWASSEN HERSENEN HEEFT DE MOGELIJKHEID GEOPEND VAN DE ONTWIKKELING VAN NIEUWE THERAPIEËN IN REGENERATIEVE GENEESKUNDE OP BASIS VAN NEURONALE HERPOSITIONERING VAN NEURALE STAMCELLEN (NEUROGENESE). IN FYSIOLOGISCHE OMSTANDIGHEDEN IS ER NEUROGENESE VAN NSC ALLEEN IN TWEE GEBIEDEN VAN DE VOLWASSEN HERSENEN, DE HIPPOCAMPUS EN HET SUBVENTRICULAIRE GEBIED, TERWIJL ER IN DE REST VAN DE VOLWASSEN HERSENEN GEEN OF SCHAARSE NEUROGENESE IS. WANNEER EEN HERSENLETSEL OPTREEDT, WORDEN NSC’S GEREKRUTEERD IN DE OMTREK VAN DE LAESIE EN KUNNEN CELLEN WORDEN GEZIEN MET PROLIFERATIE VAN NEURALE VOORLOPERKENMERKEN (NPC). VERSCHEIDENE LABORATORIA HEBBEN BESCHREVEN DAT NPC’S IN LAESIES ZEER WEINIG NIEUWE NEURONEN VORMEN, HETZIJ OMDAT ZIJ NEIGEN TE ONDERSCHEIDEN VAN GLIALCELLEN, OF OMDAT NEURONALE PRECURSOREN IN LAESIES NIET OVERLEVEN. HET PROBLEEM IS DAT ER SIGNALERENDE MOLECULEN IN HET VERWONDINGSMILIEU ZIJN DIE INTRACELLULAIRE SIGNALERENDE WEGEN ACTIVEREN DIE DE VORMING VAN NIEUWE NEURONEN VERHINDEREN. ZO KAN HET VASTSTELLEN DAT MOLECULEN EN SIGNALISATIEROUTES NEUROGENESE BEVORDEREN EN ZIJN ACTIVITEIT PROBEREN TE MODULEREN, BIJDRAGEN AAN HET REGENEREREN VAN HET BESCHADIGDE ZENUWSTELSEL. ONS LABORATORIUM HEEFT ONLANGS AANGETOOND DAT IN MECHANISCHE LAESIES VAN DE CEREBRALE CORTEX WORDEN UITGEDRUKT EIWITTEN VAN DE GLIOGENICA ADAM17/TGFALFA/EGFR SIGNAGE PAD EN DAT DE REMMING VAN TGFALFA SECRETIE GEMEDIEERD DOOR ADAM17 BEVORDERT DE MASSALE VORMING VAN NEURONEN IN HERSENLETSELS DIE NIET ALLEEN AFKOMSTIG ZIJN VAN STAMCELLEN DIE WORDEN GEACTIVEERD IN DE LAESIE, MAAR VAN OUDERS DIE MIGREREN UIT NEUROGENE GEBIEDEN. DE SELECTIVITEIT VAN ADAM17 DOOR TGFA OF ANDERE SUBSTRATEN WORDT GEMEDIEERD DOOR FOSFORYLATIES IN DE EIWIT GEKATALYSEERDE LIGAND/SUBSTRAATMOLECULEN VAN HET TYPE C KINASE EIWITFAMILIE (PKC). IN ONZE GROEP HEBBEN WE HET NEUROGENE EFFECT GEANALYSEERD VAN VERSCHILLENDE DITERPENEN DIE VERSCHILLENDE ISOTYPEN PKC ACTIVEREN OP NEUROGENESE IN DE GEZONDE VOLWASSEN HERSENEN EN LESIONADAO. KLASSIEKE PKC ACTIVATOREN HEBBEN EEN PROLIFERATIEF EFFECT OP NPC’S EN BEVORDEREN NEUROGENESE IN NEUROGENE NICHES, TERWIJL NIEUWE PKC ACTIVATOREN DE DIFFERENTIATIE VAN NEURONEN VAN NPC’S EN DE MIGRATIE VAN NEUROBLASTEN VAN DE SUBVENTRICULAIRE ZONE NAAR EEN LESIUM BEVORDEREN. OM DEZE REDENEN STELLEN WIJ EEN PROJECT VOOR DAT GERICHT IS OP: INZICHT IN DE WERKINGSMECHANISMEN VAN KLASSIEKE EN NIEUWE ISO-ENZYMEN IN DE VERSCHILLENDE STADIA VAN VOLWASSEN NEUROGENESE: PROLIFERATIE, MIGRATIE EN DIFFERENTIATIE EN HUN INTERACTIE MET ADAM17, II) BESTUDEREN DE LANGETERMIJNEFFECTEN VAN PKC-MODULATOREN OP NEUROGENESE, DE DIFFERENTIATIE VAN FUNCTIONELE NEURONEN VAN NEUROBLASTEN EN DE INTEGRATIE VAN DEZE NIEUWE NEURONEN IN REEDS BESTAANDE CIRCUITS, EN III) BESTUDEREN DE EFFECTEN VAN KLASSIEKE PKC-ACTIVATOREN, TOEGEDIEND IN VROEGE STADIA VAN PATHOLOGISCHE VERSCHIJNING OP COGNITIEVE FUNCTIE IN EEN RATON-MODEL VAN SPORADISCHE ALZHEIMER’S (SAMP8). (Dutch)
17 December 2021
0 references
LA MORTE NEURONALE CAUSATA DA LESIONI DI QUALSIASI EZIOLOGIA COME TRAUMI, ICTUS ISCHEMICI, MALATTIE NEURODEGENERATIVE ECC. È UN PROCESSO IRREVERSIBILE E ANCORA SENZA UN TRATTAMENTO EFFICACE. LA SCOPERTA DI CELLULE STAMINALI NEURALI (NSC) NEL CERVELLO ADULTO HA APERTO LA POSSIBILITÀ DI SVILUPPARE NUOVE TERAPIE IN MEDICINA RIGENERATIVA BASATE SUL RIPOSIZIONAMENTO NEURONALE DA CELLULE STAMINALI NEURALI (NEUROGENESI). IN CONDIZIONI FISIOLOGICHE, C'È NEUROGENESI DA NSC SOLO IN DUE AREE DEL CERVELLO ADULTO, L'IPPOCAMPO E L'AREA SUBVENTRICOLARE, MENTRE NEL RESTO DEL CERVELLO ADULTO NON VI È NEUROGENESI O SCARSA. QUANDO SI VERIFICA UNA LESIONE CEREBRALE, LE NSC VENGONO RECLUTATE NEL PERIMETRO DELLA LESIONE E POSSONO ESSERE VISTE CELLULE CON CARATTERISTICHE DI PRECURSORE NEURALE PROLIFERANTE (NPC). DIVERSI LABORATORI HANNO DESCRITTO CHE I NPC NELLE LESIONI FORMANO POCHISSIMI NUOVI NEURONI, SIA PERCHÉ TENDONO A DIFFERENZIARSI DALLE CELLULE GLIALI, O PERCHÉ I PRECURSORI NEURONALI NON SOPRAVVIVONO NELLE LESIONI. IL PROBLEMA È CHE CI SONO MOLECOLE DI SEGNALAZIONE NELL'AMBIENTE LESIONE CHE ATTIVANO PERCORSI DI SEGNALAZIONE INTRACELLULARE CHE IMPEDISCONO LA FORMAZIONE DI NUOVI NEURONI. COSÌ, STABILIRE CHE LE MOLECOLE E LE VIE DI SEGNALETICA PROMUOVONO LA NEUROGENESI E CERCANDO DI MODULARE LA SUA ATTIVITÀ PUÒ CONTRIBUIRE A RIGENERARE IL SISTEMA NERVOSO DANNEGGIATO. IL NOSTRO LABORATORIO HA RECENTEMENTE DIMOSTRATO CHE NELLE LESIONI MECCANICHE DELLA CORTECCIA CEREBRALE SONO ESPRESSE PROTEINE DELLA VIA SEGNALETICA GLIOGENICA ADAM17/TGFALFA/EGFR E CHE L'INIBIZIONE DELLA SECREZIONE TGFALFA MEDIATA DA ADAM17 FAVORISCE LA FORMAZIONE MASSICCIA DI NEURONI IN LESIONI CEREBRALI CHE PROVENGONO NON SOLO DA CELLULE STAMINALI ATTIVATE NELLA LESIONE, MA DA GENITORI CHE MIGRANO DA REGIONI NEUROGENE. LA SELETTIVITÀ DI ADAM17 DA TGFA O DA ALTRI SUBSTRATI È MEDIATA DALLE FOSFORILAZIONI NELLE MOLECOLE DI LIGANDO/SUBSTRATO CATALIZZATE DALLE PROTEINE DELLA FAMIGLIA DELLE PROTEINE CHINASI DI TIPO C (PKC). NEL NOSTRO GRUPPO ABBIAMO ANALIZZATO L'EFFETTO NEUROGENICO DI DIVERSI DITERPENI CHE ATTIVANO DIVERSI ISOTIPI DI PKC SULLA NEUROGENESI NEL CERVELLO ADULTO SANO E LESIONADAO. GLI ATTIVATORI PKC CLASSICI ESERCITANO UN EFFETTO PROLIFERATIVO SUI NPC E PROMUOVONO LA NEUROGENESI NELLE NICCHIE NEUROGENETICHE, MENTRE I NUOVI ATTIVATORI PKC FAVORISCONO LA DIFFERENZIAZIONE DEI NEURONI DAI NPC E LA MIGRAZIONE DEI NEUROBLASTI DALLA ZONA SUBVENTRICOLARE A UN LESIUM. PER QUESTI MOTIVI PROPONIAMO UN PROGETTO VOLTO A: COMPRENDERE I MECCANISMI DI AZIONE DEGLI ISOENZIMI CLASSICI E NOVELLI NELLE DIVERSE FASI DELLA NEUROGENESI ADULTA: LA PROLIFERAZIONE, LA MIGRAZIONE E LA DIFFERENZIAZIONE E LA LORO INTERAZIONE CON ADAM17, II) STUDIANO GLI EFFETTI A LUNGO TERMINE DEI MODULATORI PKC SULLA NEUROGENESI, LA DIFFERENZIAZIONE DEI NEURONI FUNZIONALI DAI NEUROBLASTI E L'INTEGRAZIONE DI QUESTI NUOVI NEURONI NEI CIRCUITI PREESISTENTI, E III) STUDIANO GLI EFFETTI DEGLI ATTIVATORI CLASSICI DELLA PKC, SOMMINISTRATI NELLE PRIME FASI DELLA COMPARSA DELLA PATOLOGIA SULLA FUNZIONE COGNITIVA IN UN MODELLO RATON DI MALATTIA DI ALZHEIMER SPORADICA (SAMP8). (Italian)
16 January 2022
0 references
Ο ΘΆΝΑΤΟΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΚΥΤΤΑΡΙΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ ΣΤΟ ΚΕΝΤΡΙΚΌ ΝΕΥΡΙΚΌ ΣΎΣΤΗΜΑ ΠΟΥ ΠΡΟΚΑΛΕΊΤΑΙ ΑΠΌ ΔΙΆΦΟΡΟΥΣ ΤΎΠΟΥΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΏΝ ΌΠΩΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΚΈΣ ΚΑΙ ΙΣΧΑΙΜΙΚΈΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΈΣ ΒΛΆΒΕΣ, ΕΠΙΛΗΨΊΑ, ΝΕΥΡΟΕΚΦΥΛΙΣΤΙΚΈΣ ΔΙΑΤΑΡΑΧΈΣ Κ.ΛΠ. ΕΊΝΑΙ ΜΙΑ ΜΗ ΑΝΑΣΤΡΈΨΙΜΗ ΔΙΑΔΙΚΑΣΊΑ, Η ΟΠΟΊΑ ΣΉΜΕΡΑ ΔΕΝ ΈΧΕΙ ΑΠΟΤΕΛΕΣΜΑΤΙΚΉ ΘΕΡΑΠΕΊΑ. Η ΠΡΌΣΦΑΤΗ ΑΝΑΚΆΛΥΨΗ ΕΝΉΛΙΚΩΝ ΝΕΥΡΙΚΏΝ ΒΛΑΣΤΟΚΥΤΤΆΡΩΝ (NSC) ΑΠΟΚΆΛΥΨΕ ΤΟ ΘΕΡΑΠΕΥΤΙΚΌ ΔΥΝΑΜΙΚΌ ΤΗΣ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗΣ ΕΝΗΛΊΚΩΝ ΣΤΗΝ ΑΝΆΠΤΥΞΗ ΝΈΩΝ ΑΝΑΓΕΝΝΗΤΙΚΏΝ ΘΕΡΑΠΕΙΏΝ ΓΙΑ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΎΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΎΣ. ΦΥΣΙΟΛΟΓΙΚΆ, Η ΓΕΝΙΆ ΝΈΩΝ ΝΕΥΡΏΝΩΝ ΑΠΌ ΤΟ NSC ΕΜΦΑΝΊΖΕΤΑΙ ΚΥΡΊΩΣ ΣΕ ΔΎΟ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ ΕΝΗΛΊΚΩΝ: Η ΟΔΟΝΤΩΤΉ GYRUS ΤΟΥ ΙΠΠΌΚΑΜΠΟΥ ΚΑΙ ΤΗΣ ΥΠΟΚΟΙΛΙΑΚΉΣ ΖΏΝΗΣ, ΕΝΏ Η ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΣΕ ΆΛΛΕΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΈΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΔΕΝ ΥΠΆΡΧΕΙ. ΚΑΤΆ ΤΟΝ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΌ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ NSC ΣΤΡΑΤΟΛΟΓΟΎΝΤΑΙ ΣΤΗΝ ΚΑΤΕΣΤΡΑΜΜΈΝΗ ΠΕΡΙΟΧΉ ΚΑΙ ΤΑ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΤΙΚΆ ΝΕΥΡΙΚΆ ΠΡΟΓΟΝΙΚΆ ΚΎΤΤΑΡΑ (NPC) ΜΠΟΡΟΎΝ ΝΑ ΒΡΕΘΟΎΝ ΓΎΡΩ ΑΠΌ ΤΗΝ ΒΛΆΒΗ. ΑΡΚΕΤΆ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΑ ΈΧΟΥΝ ΠΡΟΗΓΟΥΜΈΝΩΣ ΠΕΡΙΓΡΆΨΕΙ ΌΤΙ Η NPC ΣΤΙΣ ΒΛΆΒΕΣ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΆΖΕΤΑΙ, ΑΛΛΆ ΈΧΟΥΝ ΤΗΝ ΤΆΣΗ ΝΑ ΠΑΡΆΓΟΥΝ ΈΝΑΝ ΠΟΛΎ ΜΙΚΡΌ ΑΡΙΘΜΌ ΝΕΥΡΏΝΩΝ. ΤΟ ΚΎΡΙΟ ΜΕΙΟΝΈΚΤΗΜΑ ΣΤΟ ΟΠΟΊΟ ΒΑΣΊΖΕΤΑΙ Ο ΑΝΕΠΑΡΚΉΣ ΝΕΥΡΩΝΙΚΌΣ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌΣ ΣΕ ΚΑΤΕΣΤΡΑΜΜΈΝΕΣ ΠΕΡΙΟΧΈΣ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ ΕΊΝΑΙ Η ΠΑΡΟΥΣΊΑ ΣΤΟΝ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΈΝΟ ΙΣΤΌ ΤΩΝ ΜΟΡΊΩΝ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗΣ ΠΟΥ ΑΠΕΛΕΥΘΕΡΏΝΟΝΤΑΙ ΕΝΤΌΣ ΤΗΣ ΠΕΡΙ-ΛΕΣΙΑΚΉΣ ΠΕΡΙΟΧΉΣ, Η ΟΠΟΊΑ ΝΌΜΟΣ ΓΙΑ ΤΟΥΣ ΥΠΟΔΟΧΕΊΣ ΣΕ ΣΥΝΔΥΑΣΜΌ ΜΕ ΤΗ ΣΗΜΑΤΟΔΌΤΗΣΗ ΚΑΤΑΡΡΑΚΤΏΝ ΠΟΥ ΒΛΆΠΤΟΥΝ ΤΟ ΝΕΥΡΩΝΙΚΌ ΥΠΟΚΑΤΆΣΤΑΤΟ ΕΥΝΟΏΝΤΑΣ ΤΟΝ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΓΛΑΥΚΏΝ ΚΥΤΤΆΡΩΝ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΕΓΚΑΤΑΣΤΆΣΕΙΣ, ΟΙ ΣΤΡΑΤΗΓΙΚΈΣ ΠΟΥ ΑΠΟΣΚΟΠΟΎΝ ΣΤΗΝ ΑΝΑΓΈΝΝΗΣΗ ΤΩΝ ΚΑΤΕΣΤΡΑΜΜΈΝΩΝ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΏΝ ΠΕΡΙΟΧΏΝ ΘΑ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΒΑΣΊΖΟΝΤΑΙ ΣΤΗ ΔΗΜΙΟΥΡΓΊΑ ΜΟΡΊΩΝ ΠΟΥ ΠΡΟΩΘΟΎΝ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΚΑΙ ΣΤΗ ΔΙΑΜΌΡΦΩΣΗ ΤΗΣ ΔΡΑΣΤΗΡΙΌΤΗΤΑΣ ΤΩΝ ΜΟΡΊΩΝ ΑΥΤΏΝ. ΤΟ ΕΡΓΑΣΤΉΡΙΌ ΜΑΣ ΑΠΈΔΕΙΞΕ ΠΡΌΣΦΑΤΑ ΌΤΙ ΟΙ ΜΗΧΑΝΙΚΈΣ ΑΛΛΟΙΏΣΕΙΣ ΤΟΥ ΦΛΟΙΟΎ ΤΟΥ ΕΓΚΕΦΆΛΟΥ ΠΡΟΚΑΛΟΎΝ ΤΙΣ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΈΚΦΡΑΣΗΣ ΤΗΣ GLIOGENIC ΣΗΜΑΤΟΔΟΤΙΚΉΣ ΟΔΟΎ ADAM17/TGFALPHA/EGFR ΚΑΙ ΌΤΙ Η ΑΝΑΣΤΟΛΉ ΤΗΣ ΑΠΕΛΕΥΘΈΡΩΣΗΣ ΤΟΥ TGFALPHA ΠΡΟΩΘΕΊ ΤΟ ΜΑΖΙΚΌ ΝΕΥΡΩΝΙΚΌ ΣΧΗΜΑΤΙΣΜΌ ΣΕ ΦΛΟΙΏΔΕΙΣ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΈΣ ΒΛΆΒΕΣ. ΝΕΥΡΏΝΕΣ ΣΕ ΑΥΤΈΣ ΤΙΣ ΒΛΆΒΕΣ ΔΕΝ ΠΑΡΆΓΟΝΤΑΙ ΜΌΝΟ ΑΠΌ ΒΛΑΣΤΟΚΎΤΤΑΡΑ ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝΤΑΙ ΤΟΠΙΚΆ ΣΤΟ ΣΗΜΕΊΟ ΤΟΥ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΎ, ΑΛΛΆ ΚΑΙ ΑΠΌ ΤΗ ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ ΝΕΥΡΟΒΛΆΣΤΕΣ ΠΟΥ ΠΡΟΈΡΧΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΤΗΝ ΥΠΟΚΟΙΛΙΚΉ ΖΏΝΗ. Η ΕΠΙΛΕΚΤΙΚΌΤΗΤΑ ΤΟΥ ADAM17 ΓΙΑ TGF Ή ΆΛΛΑ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΑ ΔΙΑΜΟΡΦΏΝΕΤΑΙ ΑΠΌ ΑΝΤΙΔΡΆΣΕΙΣ ΦΩΣΦΟΡΥΛΊΩΣΗΣ ΥΠΟΣΤΡΏΜΑΤΟΣ ΠΟΥ ΚΑΤΑΛΎΟΝΤΑΙ ΑΠΌ ΠΡΩΤΕΪ́ΝΕΣ ΤΗΣ ΟΙΚΟΓΈΝΕΙΑΣ ΠΡΩΤΕΪΝΙΚΉΣ ΚΙΝΆΣΗΣ C (PKC). Η ΟΜΆΔΑ ΜΑΣ ΈΧΕΙ ΑΝΑΛΎΣΕΙ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΟΝΙΚΉ ΕΠΊΔΡΑΣΗ ΑΡΚΕΤΏΝ ΔΙΤΕΡΠΕΝΊΩΝ, ΤΑ ΟΠΟΊΑ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΟΎΝ ΔΙΑΦΟΡΕΤΙΚΟΎΣ ΙΣΟΤΎΠΟΥΣ PKC ΔΙΑΠΙΣΤΏΝΟΝΤΑΣ ΌΤΙ ΟΙ ΚΛΑΣΙΚΟΊ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΈΣ PKC ΠΡΟΩΘΟΎΝ ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ NPC ΚΑΙ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΣΕ ΝΕΥΡΟΓΕΝΕΤΙΚΈΣ ΚΌΓΧΕΣ ΌΠΩΣ Ο ΙΠΠΌΚΑΜΠΟΣ, ΕΝΏ ΟΙ ΝΈΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΈΣ PKC ΕΥΝΟΟΎΝ ΤΗ ΝΕΥΡΩΝΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΟΥ NPC ΣΕ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΎΣ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ ΝΕΥΡΟΒΛΑΣΤΏΝ ΑΠΌ ΤΗΝ ΥΠΟΚΟΙΛΙΚΉ ΖΏΝΗ ΠΡΟΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΌ. ΩΣ ΕΚ ΤΟΎΤΟΥ, ΕΊΝΑΙ ΛΟΓΙΚΌ ΝΑ ΥΠΟΤΕΘΕΊ ΌΤΙ Η ΚΛΑΣΙΚΉ PKC ΠΟΥ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΕΊ ΤΑ ΔΙΤΕΡΠΈΝΙΑ ΜΠΟΡΕΊ ΝΑ ΕΊΝΑΙ ΧΡΉΣΙΜΗ ΓΙΑ ΤΗ ΒΕΛΤΊΩΣΗ ΤΗΣ ΑΠΏΛΕΙΑΣ ΜΝΉΜΗΣ ΣΕ ΠΡΏΙΜΑ ΣΤΆΔΙΑ ΕΝΌΣ ΜΟΝΤΈΛΟΥ ΠΟΝΤΙΚΏΝ ΕΥΑΙΣΘΗΤΟΠΟΊΗΣΗΣ, ΣΤΟ ΟΠΟΊΟ ΠΡΈΠΕΙ ΝΑ ΕΝΙΣΧΥΘΕΊ Η ΙΠΠΟΚΑΜΠΙΚΉ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ, ΕΝΏ ΟΙ ΝΈΟΙ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΈΣ PKC ΘΑ ΜΠΟΡΟΎΣΑΝ ΝΑ ΒΟΗΘΉΣΟΥΝ ΣΤΗ ΔΙΕΥΚΌΛΥΝΣΗ ΤΗΣ ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗΣ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΒΛΑΣΤΏΝ ΠΡΟΣ ΜΙΑ ΜΗΧΑΝΙΚΉ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΉ ΒΛΆΒΗ. ΜΕ ΒΆΣΗ ΤΑ ΠΟΡΊΣΜΑΤΑ ΑΥΤΆ, ΣΤΌΧΟΣ ΜΑΣ ΕΊΝΑΙ ΝΑ ΠΡΟΧΩΡΉΣΟΥΜΕ ΠΡΟΣ ΤΑ ΕΜΠΡΌΣ ΚΑΙ ΠΡΟΤΕΊΝΟΥΜΕ ΈΝΑ ΣΧΈΔΙΟ ΠΟΥ ΈΧΕΙ ΩΣ ΣΤΌΧΟ: I) ΚΑΤΑΝΟΟΎΝ ΤΟΥΣ ΜΗΧΑΝΙΣΜΟΎΣ ΔΡΆΣΗΣ ΤΩΝ ΚΛΑΣΙΚΏΝ ΚΑΙ ΝΈΩΝ ΙΣΟΖΎΜΩΝ PKC ΣΧΕΤΙΚΆ ΜΕ ΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΕΝΗΛΊΚΩΝ, ΤΟΝ ΠΟΛΛΑΠΛΑΣΙΑΣΜΌ, ΤΗ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΚΑΙ ΤΗ ΜΕΤΑΝΆΣΤΕΥΣΗ ΚΑΙ ΤΗΝ ΑΛΛΗΛΕΠΊΔΡΑΣΉ ΤΟΥΣ ΜΕ ΤΟ ADAM17· II) ΜΕΛΈΤΗ ΤΩΝ ΜΑΚΡΟΠΡΌΘΕΣΜΩΝ ΕΠΙΠΤΏΣΕΩΝ ΤΩΝ ΝΈΩΝ ΔΙΑΜΟΡΦΩΤΏΝ PKC ΣΤΗ ΝΕΥΡΟΓΈΝΕΣΗ ΣΕ ΕΓΚΕΦΑΛΙΚΟΎΣ ΤΡΑΥΜΑΤΙΣΜΟΎΣ, ΤΗ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΉ ΔΙΑΦΟΡΟΠΟΊΗΣΗ ΤΩΝ ΝΕΥΡΟΒΛΑΣΤΏΝ ΣΕ ΛΕΙΤΟΥΡΓΙΚΟΎΣ ΝΕΥΡΏΝΕΣ ΚΑΙ ΤΗΝ ΕΝΣΩΜΆΤΩΣΉ ΤΟΥΣ ΣΕ ΠΡΟΫΠΆΡΧΟΝΤΑ ΚΥΚΛΏΜΑΤΑ ΚΑΙ III) ΜΕΛΈΤΗ ΤΩΝ ΕΠΙΠΤΏΣΕΩΝ ΤΩΝ ΚΛΑΣΙΚΏΝ ΕΝΕΡΓΟΠΟΙΗΤΏΝ PKC ΣΤΗ ΓΝΩΣΤΙΚΉ ΑΠΌΔΟΣΗ ΣΕ ΈΝΑ ΜΟΝΤΈΛΟ ΠΟΝΤΙΚΏΝ ΑΥΘΌΡΜΗΤΗΣ ΝΌΣΟΥ ALZHEIMER (SAMP8) ΌΤΑΝ ΧΟΡΗΓΕΊΤΑΙ ΌΤΑΝ ΧΟΡΗΓΕΊΤΑΙ ΣΕ ΠΡΏΙΜΑ ΣΤΆΔΙΑ ΚΑΤΆ ΤΗΝ ΈΝΑΡΞΗ ΤΩΝ ΣΥΜΠΤΩΜΆΤΩΝ. (Greek)
17 August 2022
0 references
NEURONAL CELLEDØD I CENTRALNERVESYSTEMET FORÅRSAGET AF FORSKELLIGE TYPER AF SKADER SÅSOM TRAUMATISKE OG ISKÆMISKE HJERNESKADER, EPILEPSI, NEURODEGENERATIVE LIDELSER OSV. ER EN IRREVERSIBEL PROCES, SOM IKKE HAR NOGEN EFFEKTIV BEHANDLING I DAG. DEN NYLIGE OPDAGELSE AF VOKSNE NEURALE STAMCELLER (NSC) HAR AFSLØRET DET TERAPEUTISKE POTENTIALE AF VOKSEN NEUROGENESE I UDVIKLINGEN AF NYE REGENERATIVE TERAPIER FOR HJERNESKADER. FYSIOLOGISK FOREKOMMER GENERERING AF NYE NEURONER FRA NSC HOVEDSAGELIG INDEN FOR TO REGIONER AF DEN VOKSNE HJERNE: DENTATE GYRUS AF HIPPOCAMPUS OG SUBVENTRIKULÆR ZONE, MENS NEUROGENESE I ANDRE HJERNEOMRÅDER NÆSTEN IKKE EKSISTERER. VED HJERNESKADE REKRUTTERES NSC TIL DET BESKADIGEDE OMRÅDE, OG PROLIFERATIVE NEURALE STAMCELLER (NPC) KAN FINDES OMKRING LÆSIONEN. FLERE LABORATORIER HAR TIDLIGERE BESKREVET, AT NPC I LÆSIONER FORMERE SIG, MEN HAR EN TENDENS TIL AT PRODUCERE ET MEGET LILLE ANTAL NEURONER. DEN STØRSTE ULEMPE BAG DEN UTILSTRÆKKELIGE NEURONALE DANNELSE I BESKADIGEDE HJERNEOMRÅDER ER TILSTEDEVÆRELSEN I DET SKADEDE VÆV AF SIGNALMOLEKYLER, DER FRIGIVES INDEN FOR PERI-LESIONAL-OMRÅDET, SOM VIRKER PÅ RECEPTORER KOBLET TIL SIGNALERING KASKADER, DER FORRINGER NEURONAL UDSKIFTNING FAVORISERE GLIAL CELLEDANNELSE. BASERET PÅ DISSE PRÆMISSER BØR STRATEGIER, DER HAR TIL FORMÅL AT REGENERERE BESKADIGEDE HJERNEREGIONER, VÆRE BASERET PÅ ETABLERING AF MOLEKYLER, DER FREMMER NEUROGENESE, OG PÅ MODULERING AF SÅDANNE MOLEKYLERS AKTIVITET. VORES LABORATORIUM HAR FOR NYLIG PÅVIST, AT MEKANISKE KORTIKALE HJERNELÆSIONER INDUCERER EKSPRESSIONSPROTEINERNE I DEN GLIOGENE SIGNALERINGSVEJ ADAM17/TGFALPHA/EGFR, OG AT HÆMNING AF TGFALPHA-FRIGIVELSE FREMMER MASSIV NEURONAL DANNELSE I CORTICAL HJERNELÆSIONER. NEURONER I DISSE LÆSIONER ER IKKE KUN GENERERET AF STAMCELLER LOKALT AKTIVERET PÅ SKADESSTEDET, MEN OGSÅ FRA MIGRERENDE NEUROBLASTER STAMMER FRA DEN SUBVENTRIKULÆRE ZONE. SELEKTIVITETEN AF ADAM17 FOR TGF ELLER ANDRE SUBSTRATER MODULERES AF SUBSTRATFOSFORRYLATIONSREAKTIONER KATALYSERET AF PROTEINER AF PROTEINKINASE C (PKC) FAMILIE. VORES GRUPPE HAR ANALYSERET DEN NEUROGENE EFFEKT AF FLERE DITERPENER, SOM AKTIVERER FORSKELLIGE PKC-ISOTYPER OG FINDER, AT KLASSISKE PKC-AKTIVATORER FREMMER NPC-SPREDNING OG NEUROGENESE I NEUROGENE NICHER SOM HIPPOCAMPUS, MENS NYE PKC-AKTIVATORER FAVORISERER NEURONAL DIFFERENTIERING AF NPC I SKADER OG NEUROBLASTMIGRATION FRA SUBVENTRIKULÆR ZONE MOD EN SKADE. DET ER DERFOR RIMELIGT AT ANTAGE, AT KLASSISKE PKC-AKTIVERING AF DITERPENER KAN VÆRE NYTTIGE TIL AT FORBEDRE HUKOMMELSESTABET I TIDLIGE STADIER AF EN SENESCENCEMUSMODEL, HVOR HIPPOCAMPAL NEUROGENESE SKAL BOOSTES, MENS NYE PKC-AKTIVATORER KAN VÆRE NYTTIGE TIL AT LETTE MIGRATION AF NEUROBLASTER MOD EN MEKANISK HJERNESKADE. PÅ GRUNDLAG AF DISSE RESULTATER SIGTER VI NU MOD AT GØRE FREMSKRIDT, OG VI FORESLÅR ET PROJEKT, DER HAR TIL FORMÅL AT: I) FORSTÅ VIRKNINGSMEKANISMERNE AF KLASSISKE OG NYE PKC-ISOZYMER PÅ VOKSEN NEUROGENESE, PROLIFERATION, DIFFERENTIERING OG MIGRATION OG DERES INTERAKTION MED ADAM17; II) UNDERSØGELSE AF DE LANGSIGTEDE VIRKNINGER AF NYE PKC MODULATORER PÅ NEUROGENESE I HJERNESKADER, FUNKTIONEL DIFFERENTIERING AF NEUROBLASTER I FUNKTIONELLE NEURONER OG DERES INTEGRATION I ALLEREDE EKSISTERENDE KREDSLØB OG III) UNDERSØGELSE AF VIRKNINGERNE AF KLASSISKE PKC-AKTIVATORER PÅ KOGNITIVE PRÆSTATIONER I EN MUS MODEL AF SPONTAN ALZHEIMER¿S SYGDOM (SAMP8), NÅR DE ADMINISTRERES I TIDLIGE STADIER VED BEGYNDELSEN AF SYMPTOMERNE. (Danish)
17 August 2022
0 references
HERMOSOLUKUOLEMA KESKUSHERMOSTOSSA JOHTUU ERILAISISTA VAMMOISTA, KUTEN TRAUMAATTISISTA JA ISKEEMISISTÄ AIVOVAMMOISTA, EPILEPSIASTA, HERMOSTON RAPPEUTUMISHÄIRIÖISTÄ JNE., ON PERUUTTAMATON PROSESSI, JOLLA EI OLE TEHOKASTA HOITOA NYKYÄÄN. ÄSKETTÄINEN LÖYDÖS AIKUISTEN HERMOSTON KANTASOLUISTA (NSC) ON PALJASTANUT AIKUISTEN NEUROGEENIN TERAPEUTTISEN POTENTIAALIN KEHITETTÄESSÄ UUSIA REGENERATIIVISIA HOITOJA AIVOVAMMOJA VARTEN. FYSIOLOGISESTI UUSIEN NEURONIEN SYNTYMINEN NSC:STÄ TAPAHTUU PÄÄASIASSA KAHDELLA AIKUISTEN AIVOJEN ALUEELLA: HIPPOKAMPUKSEN JA KAMMION VYÖHYKKEEN DENTATE GYRUS, KUN TAAS NEUROGENEESI MUILLA AIVOALUEILLA ON HÄDIN TUSKIN OLEMASSA. AIVOVAMMAN JÄLKEEN NSC REKRYTOIDAAN VAURIOITUNEELLE ALUEELLE JA PROLIFERATIIVISET HERMOSOLUT (NPC) LÖYTYVÄT VAURION YMPÄRILLÄ. USEAT LABORATORIOT OVAT AIEMMIN KUVAILLEET, ETTÄ NPC LEESIOISSA LISÄÄNTYÄ, MUTTA NIILLÄ ON TAIPUMUS TUOTTAA HYVIN PIENI MÄÄRÄ NEURONEJA. TÄRKEIN HAITTAPUOLI RIITTÄMÄTTÖMÄN NEURONAALISEN MUODOSTUMISEN VAURIOITUNEILLA AIVOALUEILLA ON LÄSNÄOLO LOUKKAANTUNEEN KUDOKSEN SIGNALOINTIMOLEKYYLIT VAPAUTUU PERI-LESIONAL ALUEELLA, JOKA ACT ON RESEPTOREIHIN KYTKETTY SIGNAALIN KASKADEJA, JOTKA HEIKENTÄVÄT NEURONAALINEN KORVAAMINEN SUOSII GLIAL SOLUJEN MUODOSTUMISTA. NÄIDEN TILOJEN PERUSTEELLA VAHINGOITTUNEIDEN AIVOALUEIDEN ELVYTTÄMISEEN TÄHTÄÄVIEN STRATEGIOIDEN OLISI PERUSTUTTAVA NEUROGENEESIÄ EDISTÄVIEN MOLEKYYLIEN LUOMISEEN JA TÄLLAISTEN MOLEKYYLIEN AKTIIVISUUDEN MUKAUTTAMISEEN. LABORATORIOMME ON HILJATTAIN OSOITTANUT, ETTÄ MEKAANISET AIVOKUOREN VAURIOT INDUSOIVAT GLIOGEENISEN SIGNALOINTIREITIN ADAM17/TGFALPHA/EGFR EKSPRESSIOPROTEIINEJA JA ETTÄ TGFALPHA:N VAPAUTUMISEN ESTÄMINEN EDISTÄÄ AIVOVAURIOIDEN MASSIIVISTA NEURONAALISTA MUODOSTUMISTA. NEURONEJA NÄISSÄ VAURIOISSA EI SYNNY VAIN KANTASOLUISTA, JOTKA AKTIVOITUVAT PAIKALLISESTI LOUKKAANTUMISPAIKALLA, VAAN MYÖS SIIRTYVISTÄ NEUROBLASTEISTA, JOTKA OVAT PERÄISIN SUBVENTRIKULAARISESTA VYÖHYKKEESTÄ. ADAM17:N SELEKTIIVISYYS TGF:N TAI MUIDEN SUBSTRAATTIEN OSALTA MODULOIDAAN SUBSTRAATTIFOSFORYLAATIOREAKTIOILLA, JOTKA KATALYSOIDAAN PROTEIINIKINAASI-C (PKC) -PERHEEN PROTEIINEILLA. RYHMÄMME ON ANALYSOINUT USEIDEN DITERPEENIEN NEUROGEENISEN VAIKUTUKSEN, JOTKA AKTIVOIVAT ERILAISIA PKC-ISOTYYPPEJÄ JA TOTESIVAT, ETTÄ KLASSISET PKC-AKTIVAATTORIT EDISTÄVÄT NPC: N PROLIFERAATIOTA JA NEUROGEENISIÄ NICHEJÄ, KUTEN HIPPOKAMPUSTA, KUN TAAS UUDET PKC-AKTIVAATTORIT SUOSIVAT NPC: N NEURONAALISTA ERILAISTUMISTA VAMMOISSA JA NEUROBLASTIN SIIRTYMISESSÄ KAMMION ALAVYÖHYKKEELTÄ KOHTI VAMMAA. NÄIN OLLEN ON KOHTUULLISTA OLETTAA, ETTÄ KLASSISET PKC-AKTIVOIVAT DITERPEENIT SAATTAVAT OLLA HYÖDYLLISIÄ, JOTTA VOIDAAN PARANTAA MUISTINMENETYSTÄ AISTIMUSHIIREN ALKUVAIHEISSA, JOSSA HIPPOKAMPPALIN NEUROGEENIA ON LISÄTTÄVÄ, KUN TAAS UUDET PKC-AKTIVAATTORIT SAATTAVAT AUTTAA HELPOTTAMAAN NEUROBLASTIEN SIIRTYMISTÄ KOHTI MEKAANISTA AIVOVAMMAA. NÄIDEN HAVAINTOJEN PERUSTEELLA PYRIMME NYT ETENEMÄÄN ETEENPÄIN JA EHDOTAMME HANKETTA, JONKA TARKOITUKSENA ON I) YMMÄRTÄÄ KLASSISTEN JA UUSIEN PKC-ISOENTSYYMIEN VAIKUTUSMEKANISMIT AIKUISTEN NEUROGENEESIIN, LEVIÄMISEEN, ERILAISTUMISEEN JA MUUTTOLIIKKEESEEN SEKÄ NIIDEN VUOROVAIKUTUKSEEN ADAM17:N KANSSA; II) TUTKIA UUSIEN PKC-MODULAATTORIEN PITKÄAIKAISIA VAIKUTUKSIA NEUROGENEESIIN AIVOVAMMOISSA, NEUROBLASTIEN TOIMINNALLISTA ERILAISTUMISTA TOIMINNALLISIIN NEURONEIHIN JA NIIDEN INTEGROINTIA OLEMASSA OLEVIIN VIRTAPIIREIHIN JA III) TUTKIA KLASSISTEN PKC-AKTIVAATTORIEN VAIKUTUSTA KOGNITIIVISEEN SUORITUSKYKYYN SPONTAANIN ALZHEIMERIN TAUDIN (SAMP8) MALLISSA, KUN SITÄ ANNETAAN VARHAISESSA VAIHEESSA OIREIDEN ALKAESSA. (Finnish)
17 August 2022
0 references
MEWT TAĊ-ĊELLULI NEWRONALI FIS-SISTEMA NERVUŻA ĊENTRALI KKAWŻATA MINN TIPI DIFFERENTI TA ‘KORRIMENTI BĦAL KORRIMENTI TRAWMATIĊI U ISKEMIĊI FIL-MOĦĦ, EPILESSIJA, DISTURBI NEWRODEĠENERATTIVI, EĊĊ HUWA PROĊESS IRRIVERSIBBLI, LI LLUM M’GĦANDU L-EBDA TRATTAMENT EFFIĊJENTI. L-ISKOPERTA REĊENTI TA’ ĊELLULI STAMINALI NEWRALI ADULTI (NSC) ŻVELAT IL-POTENZJAL TERAPEWTIKU TA’ NEWROĠENESI ADULTI FL-IŻVILUPP TA’ TERAPIJI RIĠENERATTIVI ĠODDA GĦAL KORRIMENTI FIL-MOĦĦ. FIŻJOLOĠIKAMENT, ĠENERAZZJONI TA ‘NEWRONI ĠODDA MILL-NSC ISEĦĦ PRINĊIPALMENT FI ĦDAN ŻEWĠ REĠJUNI TAL-MOĦĦ ADULTI: ID-DENTATE GYRUS TAL-HIPPOCAMPUS U Ż-ŻONA SUBVENTRIKULARI, FILWAQT LI N-NEWROĠENESI F’ŻONI OĦRA TAL-MOĦĦ BILKEMM TEŻISTI. MAL-KORRIMENT FIL-MOĦĦ NSC JIĠU REKLUTATI FIŻ-ŻONA BIL-ĦSARA U ĊELLOLI PROLIFERATTIVI PROLIFERATTIVI PROĠENITRIĊI (NPC) JISTGĦU JINSTABU MADWAR IL-LEŻJONI. DIVERSI LABORATORJI DDESKRIVEW QABEL LI L-NPC F’LEŻJONIJIET JIPPROLIFERAW IŻDA GĦANDHOM TENDENZA LI JIPPRODUĊU NUMRU ŻGĦIR ĦAFNA TA’ NEWRONI. L-IŻVANTAĠĠ EWLIENI SOTTOSTANTI L-FORMAZZJONI NEWRONALI INSUFFIĊJENTI F’ŻONI TAL-MOĦĦ BIL-ĦSARA HIJA L-PREŻENZA FIT-TESSUT FERUT TA’ MOLEKULI LI JINDIKAW IRRILAXXATI FIŻ-ŻONA PERI-LEZZJONALI, LI JAĠIXXI FUQ IR-RIĊETTURI FLIMKIEN MA’ SINJALI TA’ KASKATI LI JFIXKLU S-SOSTITUZZJONI NEWRONALI LI TIFFAVORIXXI L-FORMAZZJONI TA’ ĊELLOLI GLIJALI. ABBAŻI TA’ DAN IL-BINI, L-ISTRATEĠIJI MMIRATI BIEX JIRRIĠENERAW REĠJUNI TAL-MOĦĦ DANNEĠĠATI GĦANDHOM IKUNU BBAŻATI FUQ L-ISTABBILIMENT TA’ MOLEKULI LI JIPPROMWOVU N-NEWROĠENESI U FUQ IL-MODULAZZJONI TAL-ATTIVITÀ TA’ MOLEKULI BĦAL DAWN. IL-LABORATORJU TAGĦNA DAN L-AĦĦAR WERA LI LEŻJONIJIET MEKKANIĊI FIL-MOĦĦ KORTIKALI JINDUĊU L-PROTEINI TAL-ESPRESSJONI TAL-PASSAĠĠ GLIOĠENIKU TAS-SINJALAR ADAM17/TGFALPHA/EGFR U LI L-INIBIZZJONI TAR-RILAXX TA’ TGFALPHA TIPPROMWOVI L-FORMAZZJONI NEWRONALI MASSIVA F’LEŻJONIJIET KORTIĊI FIL-MOĦĦ. IN-NEWRONI F’DAWN IL-LEŻJONIJIET MHUMIEX IĠĠENERATI BISS MINN ĊELLULI STAMINALI ATTIVATI LOKALMENT FIS-SIT TAL-KORRIMENT, IŻDA WKOLL MINN NEWROBLASTI MIGRATORJI LI JORIĠINAW FIŻ-ŻONA SUBVENTRIKULARI. IS-SELETTIVITÀ TA’ ADAM17 GĦAL TGF JEW SUBSTRATI OĦRA HIJA MODULATA MINN REAZZJONIJIET TA’ FOSFORILAZZJONI TAS-SUBSTRAT IKKATALIZZATI MINN PROTEINI TAL-FAMILJA PROTEINA KINASE C (PKC). IL-GRUPP TAGĦNA ANALIZZA L-EFFETT NEWROĠENIKU TA’ DIVERSI DITERPENES, LI JATTIVAW ISOTIPI DIFFERENTI TAL-PKC LI JSIBU LI L-ATTIVATURI KLASSIĊI TAL-PKC JIPPROMWOVU L-PROLIFERAZZJONI TAL-NPC, U N-NEWROĠENESI F’NIĊEĊ NEWROĠENIĊI BĦALL-HIPPOCAMPUS, FILWAQT LI L-ATTIVATURI ĠODDA TAL-PKC JIFFAVORIXXU D-DIFFERENZJAZZJONI NEWRONALI TAL-NPC F’KORRIMENTI U L-MIGRAZZJONI TAN-NEWROBLASTI MIŻ-ŻONA SUBVENTRIKULARI LEJN KORRIMENTI. GĦALHEKK, HUWA RAĠONEVOLI LI JIĠI IPOTIZZAT LI DITERPENES KLASSIĊI LI JATTIVAW IL-PKC JISTGĦU JKUNU UTLI BIEX ITEJBU T-TELF TA’ MEMORJA FI STADJI BIKRIJA TA’ MUDELL TA’ ĠRIEDEN SENEXXENTI, FEJN IN-NEWROĠENESI HIPPOCAMPALI JEĦTIEĠ LI TINGĦATA SPINTA, FILWAQT LI ATTIVATURI ĠODDA TAL-PKC JISTGĦU JKUNU UTLI BIEX JIFFAĊILITAW IL-MIGRAZZJONI TA’ NEWROBLASTS LEJN KORRIMENT MEKKANIKU FIL-MOĦĦ. ABBAŻI TA’ DAWN IS-SEJBIET, ISSA QED NIMMIRAW LI NIMXU ‘L QUDDIEM U QED NIPPROPONU PROĠETT IMFASSAL BIEX: I) JIFHMU L-MEKKANIŻMI TA’ AZZJONI TAL-ISOŻIMI KLASSIĊI U ĠODDA TAL-PKC FUQ IN-NEWROĠENESI ADULTA, IL-PROLIFERAZZJONI, ID-DIFFERENZJAZZJONI U L-MIGRAZZJONI U L-INTERAZZJONI TAGĦHOM MAL-ADAM17; II) JISTUDJA L-EFFETTI FIT-TUL TA’ MODULATURI ĠODDA TAL-PKC FUQ IN-NEWROĠENESI F’KORRIMENTI FIL-MOĦĦ, ID-DIFFERENZJAZZJONI FUNZJONALI TAN-NEWROBLASTI F’NEWRONI FUNZJONALI U L-INTEGRAZZJONI TAGĦHOM F’ĊIRKWITI LI KIENU JEŻISTU MINN QABEL U III) JISTUDJA L-EFFETTI TA’ ATTIVATURI KLASSIĊI TAL-PKC FUQ IL-PRESTAZZJONI KONJITTIVA F’MUDELL TA’ ĠRIEDEN TAL-MARDA TAL-ALZHEIMER SPONTANJA (SAMP8) META JINGĦATAW META JINGĦATAW FI STADJI BIKRIN FIL-BIDU TAS-SINTOMI. (Maltese)
17 August 2022
0 references
NEIRONU ŠŪNU NĀVE CENTRĀLAJĀ NERVU SISTĒMĀ, KO IZRAISA DAŽĀDA VEIDA TRAUMAS, PIEMĒRAM, TRAUMATISKI UN IŠĒMISKI SMADZEŅU IEVAINOJUMI, EPILEPSIJA, NEIRODEĢENERATĪVI TRAUCĒJUMI UTT., IR NEATGRIEZENISKS PROCESS, KAM MŪSDIENĀS NAV EFEKTĪVAS ĀRSTĒŠANAS. NESEN ATKLĀTĀS PIEAUGUŠO NERVU CILMES ŠŪNAS (NSC) IR ATKLĀJUŠAS PIEAUGUŠO NEIROĢENĒZES TERAPEITISKO POTENCIĀLU JAUNU REĢENERATĪVU TERAPIJU IZSTRĀDĒ SMADZEŅU TRAUMU GADĪJUMĀ. FIZIOLOĢISKI JAUNU NEIRONU VEIDOŠANĀS NO NSC NOTIEK GALVENOKĀRT DIVOS PIEAUGUŠO SMADZEŅU REĢIONOS: DENTATE GYRUS NO HIPPOCAMPUS UN SUBVENTRIKULĀRĀS ZONAS, BET NEIROĢENĒZES CITĀS SMADZEŅU ZONĀS TIKKO PASTĀV. PĒC SMADZEŅU TRAUMAS NSC TIEK PIEŅEMTI DARBĀ BOJĀTAJĀ ZONĀ UN PROLIFERATĪVĀS NERVU CILMES ŠŪNAS (NPC) VAR ATRAST AP BOJĀJUMU. VAIRĀKAS LABORATORIJAS IEPRIEKŠ IR APRAKSTĪJUŠAS, KA NPC BOJĀJUMU PROLIFERĒTIES, BET IR TENDENCE RAŽOT ĻOTI NELIELU SKAITU NEIRONU. GALVENAIS TRŪKUMS, KAS IR NEPIETIEKAMAS NEIRONU VEIDOŠANĀS DĒĻ BOJĀTĀS SMADZEŅU ZONĀS, IR TO SIGNĀLU MOLEKULU KLĀTBŪTNE IEVAINOTAJOS AUDOS, KAS IZDALĀS PERI-LESIONAL ZONĀ, KAS DARBOJAS UZ RECEPTORIEM KOPĀ AR SIGNALIZĒJOŠĀM KASKĀDĒM, KAS PASLIKTINA NEIRONU NOMAIŅU, VEICINOT GLIAL ŠŪNU VEIDOŠANOS. PAMATOJOTIES UZ ŠĪM TELPĀM, STRATĒĢIJAS, KURU MĒRĶIS IR ATJAUNOT BOJĀTOS SMADZEŅU REĢIONUS, BŪTU JĀBALSTA UZ TĀDU MOLEKULU IZVEIDI, KAS VEICINA NEIROĢENĒZI, UN ŠĀDU MOLEKULU AKTIVITĀTES MODULĒŠANU. MŪSU LABORATORIJA NESEN IR PIERĀDĪJUSI, KA MEHĀNISKIE GAROZAS SMADZEŅU BOJĀJUMI IZRAISA GLIOGĒNĀS SIGNALIZĀCIJAS CEĻA ADAM17/TGFALPHA/EGFR EKSPRESIJAS PROTEĪNUS UN KA TGFALPHA IZDALĪŠANĀS INHIBĒŠANA VEICINA MASVEIDA NEIRONU VEIDOŠANOS KORTIKĀLO SMADZEŅU BOJĀJUMU GADĪJUMĀ. NEIRONUS ŠAJOS BOJĀJUMOS RADA NE TIKAI CILMES ŠŪNAS, KAS LOKĀLI AKTIVĒTAS TRAUMAS VIETĀ, BET ARĪ MIGRĒJOŠIE NEIROBLASTI, KAS RADUŠIES SUBVENTRIKULĀRĀ ZONĀ. ADAM17 SELEKTIVITĀTI PRET TGF VAI CITIEM SUBSTRĀTIEM MODULĒ SUBSTRĀTA FOSFORILĒŠANAS REAKCIJAS, KO KATALIZĒ C PROTEĪNKINĀZES (PKC) PROTEĪNI. MŪSU GRUPA IR ANALIZĒJUSI VAIRĀKU DITERPĒNU NEIROGĒNISKO IEDARBĪBU, KAS AKTIVIZĒ DAŽĀDUS PKC IZOTIPUS, KONSTATĒJOT, KA KLASISKIE PKC AKTIVATORI VEICINA NPC PROLIFERĀCIJU UN NEIROĢENĒZI NEIROGĒNĀS NIŠĀS, PIEMĒRAM, HIPOKAMPĀ, SAVUKĀRT JAUNIE PKC AKTIVATORI VEICINA NPC NEIRONU DIFERENCIĀCIJU TRAUMĀS UN NEIROBLASTU MIGRĀCIJU NO SUBVENTRIKULĀRĀS ZONAS UZ TRAUMU. TĀDĒJĀDI IR PAMATOTI PIEŅEMT, KA KLASISKĀS PKC AKTIVIZĒŠANAS DITERPĒNI VARĒTU BŪT NODERĪGI, LAI UZLABOTU ATMIŅAS ZUDUMU SENESCENCES PELES MODEĻA AGRĪNĀ STADIJĀ, KURĀ IR JĀPALIELINA HIPPOCAMPAL NEIROĢENĒZE, SAVUKĀRT JAUNI PKC AKTIVATORI VARĒTU BŪT NODERĪGI, LAI ATVIEGLOTU NEIROBLASTU MIGRĀCIJU UZ MEHĀNISKU SMADZEŅU TRAUMU. PAMATOJOTIES UZ ŠIEM KONSTATĒJUMIEM, MĒS TAGAD CENŠAMIES VIRZĪTIES UZ PRIEKŠU, UN MĒS IEROSINĀM PROJEKTU, KURA MĒRĶIS IR: I) IZPRAST KLASISKO UN JAUNO PKC IZOENZĪMU DARBĪBAS MEHĀNISMUS ATTIECĪBĀ UZ PIEAUGUŠO NEIROĢENĒZI, PROLIFERĀCIJU, DIFERENCIĀCIJU UN MIGRĀCIJU UN TO MIJIEDARBĪBU AR ADAM17; II) PĒTĪT JAUNO PKC MODULATORU ILGTERMIŅA IETEKMI UZ NEIROĢENĒZI SMADZEŅU TRAUMĀM, NEIROBLASTU FUNKCIONĀLO DIFERENCIĀCIJU FUNKCIONĀLAJOS NEIRONOS UN TO INTEGRĀCIJU ESOŠAJĀS ĶĒDĒS, UN III) PĒTĪT KLASISKO PKC AKTIVATORU IETEKMI UZ KOGNITĪVO VEIKTSPĒJU SPONTĀNAS ALCHEIMERA SLIMĪBAS (SAMP8) PELES MODELĪ, JA TO LIETO AGRĪNĀ STADIJĀ SIMPTOMU SĀKUMĀ. (Latvian)
17 August 2022
0 references
SMRŤ NEURÓNOVÝCH BUNIEK V CENTRÁLNOM NERVOVOM SYSTÉME SPÔSOBENÁ RÔZNYMI TYPMI PORANENÍ, AKO SÚ TRAUMATICKÉ A ISCHEMICKÉ PORANENIA MOZGU, EPILEPSIA, NEURODEGENERATÍVNE PORUCHY ATĎ., JE NEZVRATNÝ PROCES, KTORÝ V SÚČASNOSTI NEMÁ ŽIADNU ÚČINNÚ LIEČBU. NEDÁVNY OBJAV DOSPELÝCH NEURÁLNYCH KMEŇOVÝCH BUNIEK (NSC) ODHALIL TERAPEUTICKÝ POTENCIÁL NEUROGENÉZY DOSPELÝCH VO VÝVOJI NOVÝCH REGENERAČNÝCH TERAPIÍ PRI PORANENIACH MOZGU. FYZIOLOGICKY SA GENEROVANIE NOVÝCH NEURÓNOV Z NSC VYSKYTUJE HLAVNE V DVOCH OBLASTIACH MOZGU DOSPELÝCH: DENTATE GYRUS HIPOKAMPUS A SUBVENTRIKULÁRNEJ ZÓNY, ZATIAĽ ČO NEUROGENÉZA V INÝCH OBLASTIACH MOZGU SOTVA EXISTUJE. PO PORANENÍ MOZGU SÚ NSC PRIJATÉ DO POŠKODENEJ OBLASTI A PROLIFERATÍVNE NERVOVÉ PROGENITOROVÉ BUNKY (NPC) MOŽNO NÁJSŤ OKOLO LÉZIE. NIEKOĽKO LABORATÓRIÍ UŽ PREDTÝM OPÍSALO, ŽE NPC V LÉZIÁCH SA MNOŽIA, ALE MAJÚ TENDENCIU PRODUKOVAŤ VEĽMI MALÝ POČET NEURÓNOV. HLAVNOU NEVÝHODOU, KTORÁ JE ZÁKLADOM NEDOSTATOČNEJ TVORBY NEURÓNOV V POŠKODENÝCH OBLASTIACH MOZGU, JE PRÍTOMNOSŤ SIGNALIZAČNÝCH MOLEKÚL UVOĽNENÝCH V RÁMCI PERI-LESIÁLNEJ OBLASTI V POŠKODENOM TKANIVE, KTORÉ PÔSOBIA NA RECEPTORY SPOJENÉ S SIGNALIZAČNÝMI KASKÁDAMI, KTORÉ NARÚŠAJÚ NEURONÁLNU NÁHRADU V PROSPECH TVORBY GLIÁLNYCH BUNIEK. NA ZÁKLADE TÝCHTO PREDPOKLADOV BY STRATÉGIE ZAMERANÉ NA REGENERÁCIU POŠKODENÝCH OBLASTÍ MOZGU MALI BYŤ ZALOŽENÉ NA STANOVENÍ MOLEKÚL, KTORÉ PODPORUJÚ NEUROGENÉZU, A NA MODULÁCII AKTIVITY TAKÝCHTO MOLEKÚL. NAŠE LABORATÓRIUM NEDÁVNO PREUKÁZALO, ŽE MECHANICKÉ KORTIKÁLNE MOZGOVÉ LÉZIE INDUKUJÚ EXPRESNÉ PROTEÍNY GLIOGÉNNEJ SIGNALIZAČNEJ DRÁHY ADAM17/TGFALPHA/EGFR A ŽE INHIBÍCIA UVOĽŇOVANIA TGFALPHA PODPORUJE MASÍVNU TVORBU NEURÓNOV V KORTIKÁLNYCH MOZGOVÝCH LÉZIÁCH. NEURÓNY V TÝCHTO LÉZIÁCH SÚ GENEROVANÉ NIELEN KMEŇOVÝMI BUNKAMI LOKÁLNE AKTIVOVANÝMI V MIESTE ZRANENIA, ALE AJ MIGRUJÚCIMI NEUROBLASTMI POCHÁDZAJÚCIMI Z SUBVENTRIKULÁRNEJ ZÓNY. SELEKTIVITA ADAM17 PRE TGF ALEBO INÉ SUBSTRÁTY JE MODULOVANÁ SUBSTRÁTOVÝMI FOSFORYLAČNÝMI REAKCIAMI KATALYZOVANÝMI BIELKOVINAMI SKUPINY PROTEÍNKINÁZY C (PKC). NAŠA SKUPINA ANALYZOVALA NEUROGÉNNY ÚČINOK NIEKOĽKÝCH DITERPÉNOV, KTORÉ AKTIVUJÚ RÔZNE PKC IZOTYPY, Z KTORÝCH VYPLÝVA, ŽE KLASICKÉ PKC AKTIVÁTORY PODPORUJÚ PROLIFERÁCIU NPC A NEUROGENÉZU V NEUROGÉNNYCH VÝKLENKOCH, AKO JE HIPOKAMPUS, ZATIAĽ ČO NOVÉ PKC AKTIVÁTORY PODPORUJÚ NEURONÁLNU DIFERENCIÁCIU NPC PRI ZRANENIACH A NEUROBLASTOVEJ MIGRÁCII Z SUBVENTRIKULÁRNEJ ZÓNY K ZRANENIU. PRETO JE ROZUMNÉ PREDPOKLADAŤ, ŽE KLASICKÉ PKC AKTIVUJÚCE DITERPÉNY BY MOHLI BYŤ UŽITOČNÉ NA ZLEPŠENIE STRATY PAMÄTI V POČIATOČNÝCH ŠTÁDIÁCH SENESCENČNÉHO MODELU MYŠÍ, V KTOROM JE POTREBNÉ POSILNIŤ HIPOKAMPÁLNU NEUROGENÉZU, ZATIAĽ ČO NOVÉ AKTIVÁTORY PKC MÔŽU BYŤ UŽITOČNÉ NA UĽAHČENIE MIGRÁCIE NEUROBLASTOV SMEROM K MECHANICKÉMU PORANENIU MOZGU. NA ZÁKLADE TÝCHTO ZISTENÍ SA TERAZ SNAŽÍME POKROČIŤ VPRED A NAVRHUJEME PROJEKT, KTORÉHO CIEĽOM JE: I) POCHOPIŤ MECHANIZMY ÚČINKU KLASICKÝCH A NOVÝCH IZOENZÝMOV PKC NA NEUROGENÉZU DOSPELÝCH, PROLIFERÁCIU, DIFERENCIÁCIU A MIGRÁCIU A ICH INTERAKCIU S ADAM17; II) ŠTUDOVAŤ DLHODOBÉ ÚČINKY NOVÝCH PKC MODULÁTOROV NA NEUROGENÉZU PRI PORANENIACH MOZGU, FUNKČNÚ DIFERENCIÁCIU NEUROBLASTOV DO FUNKČNÝCH NEURÓNOV A ICH INTEGRÁCIU DO EXISTUJÚCICH OKRUHOV A III) ŠTUDOVAŤ ÚČINKY KLASICKÝCH AKTIVÁTOROV PKC NA KOGNITÍVNU VÝKONNOSŤ U MYŠÍ MODELU SPONTÁNNEJ ALZHEIMEROVEJ CHOROBY (SAMP8) PRI PODÁVANÍ V RANÝCH ŠTÁDIÁCH NA ZAČIATKU PRÍZNAKOV. (Slovak)
17 August 2022
0 references
IS PRÓISEAS DOCHÚLAITHE É BÁS NA GCEALL NÉARÓNACH SA LÁRCHÓRAS NÉARÓGACH DE BHARR CINEÁLACHA ÉAGSÚLA GORTUITHE AMHAIL GORTUITHE INCHINNE TRÁMACHA AGUS ISCHEMIC, TITIMEAS, NEAMHOIRD NEURODEGENERATIVE, ETC., NACH BHFUIL AON CHÓIREÁIL ÉIFEACHTACH ANN SA LÁ ATÁ INNIU ANN. MAR THORADH AR AN BHFIONNACHTAIN A FUARTHAS LE DÉANAÍ AR GHASCHEALLA NÉARACHA DO DHAOINE FÁSTA (NSC), LÉIRÍODH ACMHAINNEACHT THEIRIPEACH NEUROGENESIS AOSACH I BHFORBAIRT TEIRIPÍ ATHGHINIÚNACHA NUA LE HAGHAIDH GORTUITHE INCHINNE. GO FISEOLAÍOCH, TÁ GINIÚINT NÉARÓIN NUA Ó NSC DEN CHUID IS MÓ LAISTIGH DE DHÁ RÉIGIÚN DEN INCHINN AOSACH: AN GYRUS DENTATE AN HIPPOCAMPUS AGUS AN CRIOS SUBVENTRICULAR, CÉ GO BHFUIL NEUROGENESIS I RÉIMSÍ INCHINN EILE ANN AR ÉIGEAN. AR DÍOBHÁIL INCHINN NSC EARCAÍTEAR ISTEACH SA LIMISTÉAR DAMÁISTE AGUS IS FÉIDIR CEALLA PROLIFERATIVE NEURAL PROGENITOR (NPC) A FHÁIL AR FUD AN LESION. TÁ ROINNT SAOTHARLANNA CUR SÍOS ROIMHE SEO GO BHFUIL NPC I LOIT PROLIFERATE ACH TÁ CLAONADH A THABHAIRT AR AIRD LE LÍON AN-BHEAG DE NÉARÓIN. IS É AN MÍBHUNTÁISTE IS MÓ IS BUNÚS LEIS AN BHFOIRMIÚ NÉARÓINEACH NEAMHLEOR I GCEANTAIR INCHINNE DAMÁISTE NÁ AN LÁITHREACHT I BHFÍOCHÁN GORTAITHE MÓILÍNÍ COMHARTHAÍOCHTA A SCAOILTEAR LAISTIGH DEN LIMISTÉAR PERI-LESIONAL, A BHFUIL AN TACHT AR GHABHDÓIRÍ CEANGAILTE LE CASCÁIDÍ COMHARTHAÍOCHTA A CHUIREANN ISTEACH AR ATHSHOLÁTHAR NÉARÓNACH I BHFABHAR FOIRMIÚ CEALL GLIAL. BUNAITHE AR NA HÁITRIBH SIN, BA CHEART STRAITÉISÍ ATÁ DÍRITHE AR RÉIGIÚIN INCHINNE A NDEARNADH DAMÁISTE DÓIBH A ATHGHINIÚINT A BHEITH BUNAITHE AR MHÓILÍNÍ A BHUNÚ A CHUIREANN NEUROGENESIS CHUN CINN AGUS AR GHNÍOMHAÍOCHT MÓILÍNÍ DEN SÓRT SIN A MHODHNÚ. LÉIRIGH ÁR SAOTHARLANN LE DÉANAÍ GO SPREAGANN LOIT INCHINNE MEICNIÚLA CORTICAL PRÓITÉINÍ ABAIRT AN CHONAIR CHOMHARTHAÍOCHTA GLIOGENIC ADAM17/TGFALPHA/EGFR AGUS GO GCUIREANN COSC AR SCAOILEADH TGFALPHA FOIRMIÚ OLLMHÓR NÉARÓINEACH CHUN CINN I LOIT INCHINN CORTICAL. NÍ HAMHÁIN GO NGINTEAR NÉARÓIN SNA LOIT SEO TRÍ GHASCHEALLA A GHNÍOMHACHTAÍTEAR GO HÁITIÚIL AG AN SUÍOMH DÍOBHÁLA, ACH FREISIN Ó NEUROBLASTS IMIRCEACHA A TIONSCNAÍODH SA CHRIOS FODHEONACH. MODHNAÍTEAR ROGHNAÍOCHT ADAM17 LE HAGHAIDH TGF NÓ FOSHRAITHEANNA EILE TRÍ IMOIBRITHE FOSHRAITHE FOSFARÚCHÁIN ARNA CHATARÚ AG PRÓITÉINÍ D’FHINE KINASE PRÓITÉINE C (PKC). TÁ ÁR NGRÚPA ANAILÍS AR AN ÉIFEACHT NEUROGENIC DITERPENES ÉAGSÚLA, A GHNÍOMHACHTÚ ISOTYPES PKC ÉAGSÚLA A AIMSIÚ GO NGNÍOMHACHTAITHE PKC CLASAICEACH A CHUR CHUN CINN IOMADÚ NPC, AGUS NEUROGENESIS I NIDEOIGE NEUROGENIC COSÚIL LEIS AN HIPPOCAMPUS, DE BHRÍ GO BHFABHAR ACTIVATORS PKC NÚÍOSACHA DIFREÁIL NEURONAL NPC I DÍOBHÁLACHA AGUS IMIRCE NEUROBLAST ÓN GCRIOS SUBVENTRICULAR I DTREO DÍOBHÁLA. DÁ BHRÍ SIN, TÁ SÉ RÉASÚNTA A HIPTHESIZE GO BHFÉADFADH DITERPENES GNÍOMHACHTAITHE CLASAICEACH PKC A BHEITH ÚSÁIDEACH CHUN CAILLIÚINT NA CUIMHNE A FHEABHSÚ I GCÉIMEANNA LUATHA DE MHÚNLA LUCHA SENESCENCE, INAR GÁ NEUROGENESIS HIPPOCAMPAL A THREISIÚ, ACH D’FHÉADFADH GNÍOMHACHTÓIRÍ PKC NUA A BHEITH INA GCABHAIR CHUN IMIRCE NEUROBLASTS A ÉASCÚ I DTREO DÍOBHÁIL INCHINNE MEICNIÚIL. BUNAITHE AR NA TORTHAÍ SIN, TÁ SÉ MAR AIDHM AGAINN ANOIS DUL CHUN CINN A DHÉANAMH AGUS TÁ TIONSCADAL Á MHOLADH AGAINN ATÁ CEAPTHA CHUN: I) MEICNÍOCHTAÍ GNÍOMHAÍOCHTA PKC ISOZYMES CLASAICEACHA AGUS NÚÍOSACHA A THUISCINT MAIDIR LE NEUROGENESIS AOSACH, IOMADÚ, DIFREÁIL AGUS IMIRCE AGUS A N-IDIRGHNÍOMHAÍOCHT LE ADAM17; II) STAIDÉAR A DHÉANAMH AR ÉIFEACHTAÍ FADTÉARMACHA MODULATORS PKC NÚÍOSACHA AR NEUROGENESIS I NGORTUITHE INCHINNE, IDIRDHEALÚ FEIDHMIÚIL NEUROBLASTS I NÉARÓIN FHEIDHMIÚLA AGUS A GCOMHTHÁTHÚ I GCIORCAID ATÁ ANN CHEANA FÉIN AGUS III) STAIDÉAR A DHÉANAMH AR ÉIFEACHTAÍ GNÍOMHAITHEOIRÍ CLASAICEACHA PKC AR FHEIDHMÍOCHT CHOGNAÍOCH I SAMHAIL LUCHA DE GHALAR ALZHEIMER, SPONTÁINEACH (SAMP8) NUAIR A RIARTAR IAD AG CÉIMEANNA TOSAIGH AG TÚS NA SIOMPTÓIM. (Irish)
17 August 2022
0 references
NEURONÁLNÍ BUNĚČNÁ SMRT V CENTRÁLNÍM NERVOVÉM SYSTÉMU ZPŮSOBENÁ RŮZNÝMI TYPY ZRANĚNÍ, JAKO JSOU TRAUMATICKÁ A ISCHEMICKÁ PORANĚNÍ MOZKU, EPILEPSIE, NEURODEGENERATIVNÍ PORUCHY ATD., JE NEVRATNÝ PROCES, KTERÝ V SOUČASNÉ DOBĚ NEMÁ ŽÁDNOU ÚČINNOU LÉČBU. NEDÁVNÝ OBJEV DOSPĚLÝCH NERVOVÝCH KMENOVÝCH BUNĚK (NSC) ODHALIL TERAPEUTICKÝ POTENCIÁL DOSPĚLÉ NEUROGENEZE VE VÝVOJI NOVÝCH REGENERATIVNÍCH TERAPIÍ PRO PORANĚNÍ MOZKU. FYZIOLOGICKY SE GENERACE NOVÝCH NEURONŮ Z NSC VYSKYTUJE HLAVNĚ VE DVOU OBLASTECH DOSPĚLÉHO MOZKU: DENTÁT GYRUS HIPPOKAMPU A SUBVENTRIKULÁRNÍ ZÓNY, ZATÍMCO NEUROGENEZE V JINÝCH OBLASTECH MOZKU SOTVA EXISTUJE. PŘI PORANĚNÍ MOZKU JSOU NSC REKRUTOVÁNY DO POŠKOZENÉ OBLASTI A PROLIFERATIVNÍ NERVOVÉ PROGENITOROVÉ BUŇKY (NPC) LZE NALÉZT KOLEM LÉZE. NĚKOLIK LABORATOŘÍ JIŽ DŘÍVE POPSALO, ŽE NPC V LÉZÍCH SE ŠÍŘÍ, ALE MAJÍ TENDENCI PRODUKOVAT VELMI MALÝ POČET NEURONŮ. HLAVNÍ NEVÝHODOU, KTERÁ JE ZÁKLADEM NEDOSTATEČNÉ TVORBY NEURONŮ V POŠKOZENÝCH OBLASTECH MOZKU, JE PŘÍTOMNOST V ZRANĚNÉ TKÁNI SIGNALIZAČNÍCH MOLEKUL UVOLNĚNÝCH V PERI-LESIONÁLNÍ OBLASTI, KTERÁ PŮSOBÍ NA RECEPTORY SPOJENÉ S SIGNALIZACÍ KASKÁD, KTERÉ NARUŠUJÍ NEURONÁLNÍ NÁHRADU UPŘEDNOSTŇUJÍCÍ TVORBU GLIÁLNÍCH BUNĚK. NA ZÁKLADĚ TĚCHTO PROSTOR BY STRATEGIE ZAMĚŘENÉ NA REGENERACI POŠKOZENÝCH MOZKOVÝCH OBLASTÍ MĚLY BÝT ZALOŽENY NA STANOVENÍ MOLEKUL, KTERÉ PODPORUJÍ NEUROGENEZI, A NA MODULACI AKTIVITY TĚCHTO MOLEKUL. NAŠE LABORATOŘ NEDÁVNO PROKÁZALA, ŽE MECHANICKÉ KORTIKÁLNÍ MOZKOVÉ LÉZE INDUKUJÍ EXPRESE PROTEINŮ GLIOGENNÍ SIGNALIZAČNÍ DRÁHY ADAM17/TGFALPHA/EGFR A ŽE INHIBICE UVOLŇOVÁNÍ TGFALPHA PODPORUJE MASIVNÍ NEURONÁLNÍ TVORBU V KORTIKÁLNÍCH LÉZÍCH MOZKU. NEURONY V TĚCHTO LÉZÍCH NEJSOU GENEROVÁNY POUZE KMENOVÝMI BUŇKAMI LOKÁLNĚ AKTIVOVANÝMI V MÍSTĚ PORANĚNÍ, ALE TAKÉ Z MIGRUJÍCÍCH NEUROBLASTŮ VZNIKLÝCH V SUBVENTRIKULÁRNÍ ZÓNĚ. SELEKTIVITA ADAM17 PRO TGF NEBO JINÉ SUBSTRÁTY JE MODULOVÁNA SUBSTRÁTOVÝMI FOSFORYLAČNÍMI REAKCEMI KATALYZOVANÝMI PROTEINY RODINY PROTEINKINÁZ C (PKC). NAŠE SKUPINA ANALYZOVALA NEUROGENNÍ ÚČINEK NĚKOLIKA DITERPENŮ, KTERÉ AKTIVUJÍ RŮZNÉ IZOTYPY PKC ZJIŠTĚNÍ, ŽE KLASICKÉ PKC AKTIVÁTORY PODPORUJÍ PROLIFERACI NPC, A NEUROGENEZI V NEUROGENNÍCH VÝKLENEK, JAKO JE HIPPOCAMPUS, ZATÍMCO NOVÉ PKC AKTIVÁTORY UPŘEDNOSTŇUJÍ NEURONÁLNÍ DIFERENCIACI NPC V ÚRAZECH A NEUROBLAST MIGRACI Z SUBVENTRIKULÁRNÍ ZÓNY SMĚREM K PORANĚNÍ. JE TEDY ROZUMNÉ PŘEDPOKLÁDAT, ŽE KLASICKÝ PKC AKTIVUJÍCÍ DITERPENY BY MOHL BÝT UŽITEČNÝ PRO ZMÍRNĚNÍ ZTRÁTY PAMĚTI V RANÝCH FÁZÍCH MODELU SENESCENCE MYŠÍ, VE KTERÉM JE TŘEBA POSÍLIT HIPPOKAMÁLNÍ NEUROGENEZI, ZATÍMCO NOVÉ AKTIVÁTORY PKC BY MOHLY BÝT UŽITEČNÉ PRO USNADNĚNÍ MIGRACE NEUROOBLASTŮ K MECHANICKÉMU PORANĚNÍ MOZKU. NA ZÁKLADĚ TĚCHTO ZJIŠTĚNÍ SE NYNÍ SNAŽÍME POKROČIT VPŘED A NAVRHUJEME PROJEKT, JEHOŽ CÍLEM JE: I) POROZUMĚT MECHANISMŮM PŮSOBENÍ KLASICKÝCH A NOVÝCH IZOOZYMŮ PKC NA NEUROGENEZI DOSPĚLÝCH, PROLIFERACI, DIFERENCIACI A MIGRACI A JEJICH INTERAKCI S ADAM17; II) STUDOVAT DLOUHODOBÉ ÚČINKY NOVÝCH PKC MODULÁTORŮ NA NEUROGENEZI U PORANĚNÍ MOZKU, FUNKČNÍ DIFERENCIACI NEUROBLASTŮ NA FUNKČNÍ NEURONY A JEJICH INTEGRACI DO JIŽ EXISTUJÍCÍCH OBVODŮ A III) STUDOVAT ÚČINKY KLASICKÝCH PKC AKTIVÁTORŮ NA KOGNITIVNÍ VÝKON U MYŠÍHO MODELU SPONTÁNNÍ ALZHEIMEROVY CHOROBY (SAMP8) PŘI PODÁVÁNÍ V ČASNÝCH STÁDIÍCH NA POČÁTKU PŘÍZNAKŮ. (Czech)
17 August 2022
0 references
MORTE DE CÉLULAS NEURONAIS NO SISTEMA NERVOSO CENTRAL CAUSADO POR DIFERENTES TIPOS DE PREJUÍZOS, COMO PREJUÍZOS TRAUMÁTICOS E ISQUÍMICOS NO CÉREBRO, EPILEPSIA, PERFURAÇÕES NEURODEGENERATIVAS, ETC. É UM PROCESSO IRREVERSÍVEL, QUE NÃO TEM TRATAMENTO EFICIENTE NEM HOJE. A RECENTE DESCOBERTURA DE CÉLULAS DO SISTEMA NEURAL DOS ADULTOS (CNE) REVELOU O POTENCIAL TERAPÊUTICO DA NEUROGENESE DOS ADULTOS NO DESENVOLVIMENTO DE NOVAS TERÁPIAS REGENERATIVAS PARA PREJUÍZOS NO CÉREBRO. FSIOLÓGICAMENTE, A GERAÇÃO DE NOVOS NEURONS A PARTIR DO NSC OCORRE PRINCIPALMENTE EM DUAS REGIÕES DO CÉREBRO ADULTO: A DENTATE GYRUS OF THE HIPPOCAMPUS AND THE SUBVENTRICULAR ZONE, CONSIDERANDO QUE A NEUROGENESE NOUTRAS ZONAS DO CÉREBRO EXISTE BASEMENTE. SOBRE O PREJUÍZO DO CÉREBRO O NSC É RECRUTADO NA ZONA DANIFICADA E AS CÉLULAS PROGENTORAS NEURAIS PROLIFERATIVAS (NPC) PODEM SER ENCONTRADAS NA LESÃO. VÁRIOS LABORATÓRIOS DESCRIRAM ANTERIORMENTE QUE O NPC EM LEIXÕES PROLIFERA, MAS TEM A TENDÊNCIA DE PRODUZIR UM MUITO PEQUENO NÚMERO DE NEURONS. O principal efeito de arrastamento subjacente à formação neuronal insatisfatória nas zonas cerebrais danificadas é a presença, no tecido danificado, de moléculas de sinalização libertadas na zona peri-LESIONAL, que actuam sobre os receptores combinados para assinar os casulos de substituição neuronal que prejudicam a formação de células gliais. Com base nestas premissas, as estratégias destinadas a regenerar regiões cerebrais danificadas devem basear-se na criação de núcleos que promovam a neurogenética e na modulação da actividade desses núcleos. O NOSSO LABORATÓRIO DEMONSTROU QUE AS LEZÕES MECÂNICAS DO CÉREBRO CORTICO INDUZEM AS PROTEÍNAS DE EXPRESSÃO DO CAMINHO DE SINALIZAÇÃO GLIOGÉNICO ADAM17/TGFALPHA/EGFR E QUE A INICIAÇÃO DA LIBERTAÇÃO DE TGFALPHA PROMOVE A MASSIVA FORMAÇÃO NEURONAL NAS LEZÕES CORTICAIS DO CÉREBRO. NEURONS NESTAS LEÇÕES NÃO SÃO GERADOS APENAS POR CÉLULAS-TEMA LOCALMENTE ATIVADAS NO SÍTIO DO PREJUÍZO, MAS TAMBÉM DE MIGRANDO NEUROBLASTES ORIGINÁRIOS DA ZONA SUBVENTRICULAR. A SELECTIVIDADE DE ADAM17 PARA TGF OU OUTROS SUBSTRATOS É MODULADA POR REAÇÕES DE FOSFORILAÇÃO DE SUBSTRatos CATALIZADAS POR PROTEÍNAS DA FAMÍLIA DA PROTEÍNA-QUINASE C (PKC). O NOSSO GRUPO ANALIZOU O EFEITO NEUROGÉNICO DE VÁRIOS DITERPÉNEOS, QUE ATIVAM DIFERENTES ISÓTIPOS DE PKC CONSTATANDO QUE OS ATIVADORES CLASSICOS DE PKC PROMOVEM A PROLIFERAÇÃO NPC, E NEUROGENESE EM NICOS NEUROGÉNICOS COMO O HIPPOCAMPUS, CONSIDERANDO QUE NOVEL ATIVADORES DE PKC FAVORAM A DIFERENCIAÇÃO NEURONAL DE NPC EM PREJUÍZOS E A MIGRAÇÃO NEUROGÉNICA DA ZONA SUBVENTRICULAR EM RELAÇÃO A UM PREJURO. Por conseguinte, é razoável hipotetizar que os PKC clássicos que atuam em diterpenos podem ser úteis para melhorar a perda de memória nas primeiras fases de um modelo MICE de sensibilidade, no qual a neurogenese hipocampal tem de ser impulsionada, ao passo que os novos agentes PKC podem ser capazes de facilitar a migração de neuróbios para uma lesão cerebral mecânica. Com base nestas conclusões, pretendemos agora avançar e propomos um projeto concebido para: I) Compreender os mecanismos de ação dos isozimas de PKC CLASSICAL e NOVEL sobre a neurogenese, a proliferação, a diferenciação e a migração dos adultos e a sua interação com a ADAM17; II) STUDY THE LONG-TERM EFFECTS OF NOVEL PKC MODULATORS ON NEUROGENESIS IN BRAIN INJURIES, FUNCTIONAL DIFFERENTIATION OF NEUROBLASTS INTO FUNCTIONAL NEURONS AND THEIR INTEGRATION INTO PRE-EXISTING CIRCUITS AND III) STUDY THE EFFECTS OF CLASSICAL PKC ACTIVATORS ON COGNITIVE PERFORMANCE IN A MICE MODEL OF SPONTANEOUS ALZHEIMER¿S DISEASE (SAMP8) WHEN ADMINISTERED WHEN ADMINISTERED AT EARLY STAGES AT THE ONSET OF THE SYMPTOMS. (Portuguese)
17 August 2022
0 references
NEURONAALSETE RAKKUDE SURM KESKNÄRVISÜSTEEMIS, MIS ON PÕHJUSTATUD ERINEVAT TÜÜPI VIGASTUSTEST, NAGU TRAUMAATILISED JA ISHEEMILISED AJUVIGASTUSED, EPILEPSIA, NEURODEGENERATIIVSED HÄIRED JNE, ON PÖÖRDUMATU PROTSESS, MILLEL PUUDUB TÄNAPÄEVAL TÕHUS RAVI. HILJUTI AVASTATUD TÄISKASVANUD NEURAAL TÜVIRAKUD (NSC) ON NÄIDANUD TÄISKASVANUD NEUROGENEESI TERAPEUTILIST POTENTSIAALI UUTE REGENERATIIVSETE RAVIMEETODITE VÄLJATÖÖTAMISEL AJUVIGASTUSTE KORRAL. FÜSIOLOOGILISELT TOIMUB UUTE NEURONITE TEKE NSC-ST PEAMISELT TÄISKASVANU AJU KAHES PIIRKONNAS: HIPOKAMPUSE JA SUBVENTRIKULAARSE TSOONI DENTAADILINE GYRUS, SAMAS KUI NEUROGENEES TEISTES AJUPIIRKONDADES ON VAEVU OLEMAS. AJUKAHJUSTUSE KORRAL VÄRVATAKSE NSC KAHJUSTATUD PIIRKONDA JA KAHJUSTUSE ÜMBER VÕIB LEIDA PROLIFERATIIVSEID NEURAALSEID EELLASRAKKE (NPC). MITMED LABORID ON VAREM KIRJELDANUD, ET NPC KAHJUSTUSED LEVIVAD, KUID ON KALDUVUS TOOTA VÄGA VÄHE NEURONIID. PEAMINE PUUDUS EBAPIISAV NEURONAALNE MOODUSTUMINE KAHJUSTATUD AJU PIIRKONDADES ON OLEMASOLU VIGASTATUD KUDEDE SIGNAALMOLEKULID VABANEVAD PERI-LESIONAL ALA, MIS TEGUTSEB RETSEPTOREID ÜHENDATUD SIGNAALKASKAADID, MIS KAHJUSTAVAD NEURONAALNE ASENDAMINE SOODUSTAB GLIALRAKKUDE MOODUSTUMIST. NENDE RUUMIDE PÕHJAL PEAKSID KAHJUSTATUD AJUPIIRKONDADE TAASTAMISE STRATEEGIAD PÕHINEMA NEUROGENEESI SOODUSTAVATE MOLEKULIDE LOOMISEL JA SELLISTE MOLEKULIDE AKTIIVSUSE MUUTMISEL. MEIE LABOR ON HILJUTI NÄIDANUD, ET MEHHAANILISED AJUKAHJUSTUSED KUTSUVAD ESILE GLIOGEENSETE SIGNAALIRADADE EKSPRESSIOONVALKE ADAM17/TGFALPHA/EGFR JA ET TGFALPHA VABANEMISE INHIBEERIMINE SOODUSTAB MASSIIVSET NEURONAALSET MOODUSTUMIST AJU KORTIKAALSETES KAHJUSTUSTES. NEURONIID NENDES KAHJUSTUSTES EI TEKITA MITTE AINULT LOKAALSELT AKTIVEERITUD TÜVIRAKUD VIGASTUSE KOHAS, VAID KA MIGREERUVAD NEUROBLASTID, MIS PÄRINEVAD SUBVENTRIKULAARSEST TSOONIST. ADAM17 SELEKTIIVSUST TGF-I VÕI TEISTE SUBSTRAATIDE SUHTES MODULEERITAKSE SUBSTRAADI FOSFORÜÜLIMISE REAKTSIOONIDEGA, MIDA KATALÜÜSIVAD VALGUKINAASI C (PKC) VALGUD. MEIE GRUPP ON ANALÜÜSINUD MITME DITERPEENI NEUROGEENSET TOIMET, MIS AKTIVEERIVAD ERINEVAID PKC ISOTÜÜPE, LEIDES, ET KLASSIKALISED PKC AKTIVAATORID EDENDAVAD NPC PROLIFERATSIOONI JA NEUROGENEESI NEUROGEENSETES NIŠIDES, NÄITEKS HIPOKAMPUSES, SAMAS KUI UUDSED PKC AKTIVAATORID EELISTAVAD NPC NEURONAALSET DIFERENTSEERIMIST VIGASTUSTE JA NEUROBLASTI MIGREERUMISEL SUBVENTRIKULAARSEST TSOONIST VIGASTUSE SUUNAS. SEEGA ON MÕISTLIK OLETADA, ET KLASSIKALISED PKC AKTIVEERIVAD DITERPEENID VÕIVAD OLLA KASULIKUD MÄLUKAOTUSE LEEVENDAMISEKS VANANEVATE HIIRTE MUDELI VARASES STAADIUMIS, KUS TULEB SUURENDADA HIPOKAMPPALI NEUROGENEESI, SAMAS KUI UUDSED PKC AKTIVAATORID VÕIVAD AIDATA HÕLBUSTADA NEUROBLASTIDE MIGRATSIOONI MEHHAANILISE AJUKAHJUSTUSE SUUNAS. NENDE TULEMUSTE PÕHJAL PÜÜAME NÜÜD EDASI LIIKUDA JA TEEME ETTEPANEKU PROJEKTI KOHTA, MILLE EESMÄRK ON: I) MÕISTA KLASSIKALISE JA UUDSE PKC ISOENSÜÜMIDE TOIMEMEHHANISME TÄISKASVANUTE NEUROGENEESILE, PALJUNEMISELE, DIFERENTSEERUMISELE JA MIGRATSIOONILE NING NENDE KOOSTOIMELE ADAM17-GA; II) UURIDA UUDSETE PKC MODULAATORITE PIKAAJALIST MÕJU NEUROGENEESILE AJUVIGASTUSTE KORRAL, NEUROBLASTIDE FUNKTSIONAALSET ERISTAMIST FUNKTSIONAALSETEKS NEURONITEKS JA NENDE INTEGREERIMIST OLEMASOLEVATESSE AHELATESSE NING III) UURIDA KLASSIKALISTE PKC AKTIVAATORITE MÕJU KOGNITIIVSELE JÕUDLUSELE SPONTAANSE ALZHEIMERI TÕVE (SAMP8) HIIRTE MUDELIS, KUI SEDA MANUSTATAKSE VARASES STAADIUMIS SÜMPTOMITE ILMNEMISEL. (Estonian)
17 August 2022
0 references
NEURONÁLIS SEJTHALÁL A KÖZPONTI IDEGRENDSZER ÁLTAL OKOZOTT KÜLÖNBÖZŐ TÍPUSÚ SÉRÜLÉSEK, MINT A TRAUMATIKUS ÉS ISCHAEMIÁS AGYSÉRÜLÉSEK, EPILEPSZIA, NEURODEGENERATÍV RENDELLENESSÉGEK, STB EGY VISSZAFORDÍTHATATLAN FOLYAMAT, AMELY NEM HATÉKONY KEZELÉS MANAPSÁG. A FELNŐTT NEURÁLIS ŐSSEJTEK (NSC) KÖZELMÚLTBELI FELFEDEZÉSE FELTÁRTA A FELNŐTT NEUROGENEZIS TERÁPIÁS POTENCIÁLJÁT AZ AGYI SÉRÜLÉSEK ÚJ REGENERATÍV TERÁPIÁINAK KIFEJLESZTÉSÉBEN. FIZIOLÓGIAILAG AZ NSC-BŐL SZÁRMAZÓ ÚJ NEURONOK GENERÁCIÓJA FŐKÉNT A FELNŐTT AGY KÉT RÉGIÓJÁBAN FORDUL ELŐ: A HIPPOCAMPUS FOGAZÁSA ÉS A SZUBVENTRICULARIS ZÓNÁJA, MÍG A NEUROGENEZIS MÁS AGYTERÜLETEKEN ALIG LÉTEZIK. AGYSÉRÜLÉS ESETÉN NSC-T TOBOROZNAK A SÉRÜLT TERÜLETRE, ÉS PROLIFERATÍV NEURÁLIS PROGENITOR SEJTEK (NPC) TALÁLHATÓK A LÉZIÓ KÖRÜL. SZÁMOS LABORATÓRIUM KORÁBBAN LEÍRTA, HOGY AZ ELVÁLTOZÁSOK NPC-JE ELSZAPORODIK, DE HAJLAMOSAK NAGYON KIS SZÁMÚ NEURON ELŐÁLLÍTÁSÁRA. A KÁROSODOTT AGYTERÜLETEK ELÉGTELEN NEURONKÉPZŐDÉSÉNEK FŐ HÁTRÁNYA AZ, HOGY A SÉRÜLT SZÖVETBEN JELEN VANNAK A PERI-LESIONALIS TERÜLETEN FELSZABADULÓ JELZŐMOLEKULÁK, AMELYEK A RECEPTOROKRA VONATKOZÓ TÖRVÉNYT A JELZŐ KASZKÁDOKHOZ KAPCSOLJÁK, AMELYEK KÁROSÍTJÁK A GLIAL SEJTKÉPZŐDÉST ELŐNYBEN RÉSZESÍTŐ NEURONPÓTLÓT. E HELYSZÍNEK ALAPJÁN A SÉRÜLT AGYI RÉGIÓK REGENERÁLÁSÁRA IRÁNYULÓ STRATÉGIÁKNAK A NEUROGENEZIST ELŐMOZDÍTÓ MOLEKULÁK LÉTREHOZÁSÁN ÉS AZ ILYEN MOLEKULÁK AKTIVITÁSÁNAK MODULÁCIÓJÁN KELL ALAPULNIUK. LABORATÓRIUMUNK A KÖZELMÚLTBAN BEBIZONYÍTOTTA, HOGY AZ ADAM17/TGFALPHA/EGFR GLIOGÉN JELÁTVITELI ÚTVONAL EXPRESSZIÓS FEHÉRJÉIT A MECHANIKUS CORTICALIS AGYI ELVÁLTOZÁSOK INDUKÁLJÁK, ÉS HOGY A TGFALPHA FELSZABADULÁSÁNAK GÁTLÁSA ELŐSEGÍTI AZ AGYKÉREG ELVÁLTOZÁSAIBAN A MASSZÍV NEURONKÉPZŐDÉST. AZ ILYEN ELVÁLTOZÁSOKBAN LÉVŐ NEURONOKAT NEMCSAK A SÉRÜLÉS HELYÉN HELYILEG AKTIVÁLT ŐSSEJTEK ÁLLÍTJÁK ELŐ, HANEM A SZUBVENTRICULARIS ZÓNÁBÓL SZÁRMAZÓ, VÁNDORLÓ NEUROBLASZTOKBÓL IS. AZ ADAM17 SZELEKTIVITÁSÁT TGF VAGY MÁS SZUBSZTRÁTOK ESETÉBEN A SZUBSZTRÁT FOSZFORILÁCIÓS REAKCIÓK MODULÁLJÁK, AMELYET A PROTEIN-KINÁZ C (PKC) FEHÉRJÉK KATALIZÁLNAK. CSOPORTUNK ELEMEZTE TÖBB DITERPÉNEK NEUROGÉN HATÁSÁT, AMELYEK KÜLÖNBÖZŐ PKC IZOTÍPUSOKAT AKTIVÁLNAK, ÉS MEGÁLLAPÍTOTTÁK, HOGY A KLASSZIKUS PKC-AKTIVÁTOROK ELŐSEGÍTIK AZ NPC PROLIFERÁCIÓJÁT, ÉS A NEUROGENEZIS NEUROGENEZISÉT OLYAN NEUROGÉN RÉSEKBEN, MINT A HIPPOCAMPUS, MÍG AZ ÚJ PKC AKTIVÁTOROK AZ NPC NEURONÁLIS DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT RÉSZESÍTIK ELŐNYBEN A SÉRÜLÉSEK ÉS A NEUROBLAST MIGRÁCIÓ A SZUBVENTRICULARIS ZÓNÁBÓL A SÉRÜLÉS FELÉ. EZÉRT ÉSSZERŰ AZT FELTÉTELEZNI, HOGY A KLASSZIKUS PKC AKTIVÁLÓ DITERPÉNEK HASZNOS LEHET A MEMÓRIA ELVESZTÉSÉNEK JAVÍTÁSÁRA EGY SZENESZÁCIÓS EGEREK MODELLJÉNEK KORAI SZAKASZÁBAN, AMELYBEN A HIPPOCAMPAL NEUROGENEZIST FOKOZNI KELL, MÍG AZ ÚJ PKC-AKTIVÁTOROK HASZNOSAK LEHETNEK A NEUROBLASZTOK MECHANIKAI AGYSÉRÜLÉS FELÉ TÖRTÉNŐ VÁNDORLÁSÁNAK MEGKÖNNYÍTÉSÉBEN. E MEGÁLLAPÍTÁSOK ALAPJÁN MOST ARRA TÖREKSZÜNK, HOGY ELŐRELÉPJÜNK, ÉS JAVASLATOT TESZÜNK EGY OLYAN PROJEKTRE, AMELYNEK CÉLJA: I) MEGÉRTIK A KLASSZIKUS ÉS ÚJ PKC IZOENZIMEK HATÁSMECHANIZMUSAIT A FELNŐTT NEUROGENEZISRE, A PROLIFERÁCIÓRA, A DIFFERENCIÁLÁSRA ÉS A MIGRÁCIÓRA, VALAMINT AZ ADAM17-MEL VALÓ KÖLCSÖNHATÁSUKRA; II) TANULMÁNYOZZA AZ ÚJ PKC MODULÁTOROK NEUROGENEZISRE GYAKOROLT HOSSZÚ TÁVÚ HATÁSAIT AZ AGYSÉRÜLÉSEKBEN, A NEUROBLASZTOK FUNKCIONÁLIS DIFFERENCIÁLÓDÁSÁT FUNKCIONÁLIS NEURONOKKÁ ÉS AZOK INTEGRÁLÁSÁT A MÁR MEGLÉVŐ ÁRAMKÖRÖKBE, ÉS III) TANULMÁNYOZZA A KLASSZIKUS PKC-AKTIVÁTOROKNAK A SPONTÁN ALZHEIMER-KÓR (SAMP8) EGEREK MODELLJÉBEN A KOGNITÍV TELJESÍTMÉNYRE GYAKOROLT HATÁSÁT, HA AZT A TÜNETEK KORAI SZAKASZÁBAN ALKALMAZZÁK. (Hungarian)
17 August 2022
0 references
НЕВРОНАЛНАТА КЛЕТЪЧНА СМЪРТ В ЦЕНТРАЛНАТА НЕРВНА СИСТЕМА, ПРИЧИНЕНА ОТ РАЗЛИЧНИ ВИДОВЕ НАРАНЯВАНИЯ, КАТО ТРАВМАТИЧНИ И ИСХЕМИЧНИ МОЗЪЧНИ ТРАВМИ, ЕПИЛЕПСИЯ, НЕВРОДЕГЕНЕРАТИВНИ НАРУШЕНИЯ И Т.Н., Е НЕОБРАТИМ ПРОЦЕС, КОЙТО В ДНЕШНО ВРЕМЕ НЯМА ЕФЕКТИВНО ЛЕЧЕНИЕ. СКОРОШНОТО ОТКРИВАНЕ НА ВЪЗРАСТНИ НЕВРАЛНИ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ (NSC) РАЗКРИ ТЕРАПЕВТИЧНИЯ ПОТЕНЦИАЛ НА ВЪЗРАСТНИТЕ НЕВРОГЕНЕЗА В РАЗРАБОТВАНЕТО НА НОВИ РЕГЕНЕРАТИВНИ ТЕРАПИИ ЗА МОЗЪЧНИ ТРАВМИ. ФИЗИОЛОГИЧНО, ГЕНЕРИРАНЕТО НА НОВИ НЕВРОНИ ОТ NSC СЕ СРЕЩА ГЛАВНО В ДВА РЕГИОНА НА МОЗЪКА НА ВЪЗРАСТНИТЕ: ЗЪБНИЯТ ЖИРУС НА ХИПОКАМПУСА И ПОДВЕНТРИКУЛАРНАТА ЗОНА, ДОКАТО НЕВРОГЕНЕЗАТА В ДРУГИ МОЗЪЧНИ ОБЛАСТИ ПОЧТИ НЕ СЪЩЕСТВУВА. ПРИ МОЗЪЧНО УВРЕЖДАНЕ НСК СЕ НАБИРАТ В УВРЕДЕНАТА ОБЛАСТ И ПРОЛИФЕРАТИВНИТЕ НЕВРАЛНИ ПРОГЕНИТОРНИ КЛЕТКИ (NPC) МОГАТ ДА БЪДАТ НАМЕРЕНИ ОКОЛО ЛЕЗИЯТА. НЯКОЛКО ЛАБОРАТОРИИ ПРЕДИ ТОВА СА ОПИСАЛИ, ЧЕ НПК ПРИ ЛЕЗИИТЕ СЕ РАЗМНОЖАВАТ, НО ИМАТ ТЕНДЕНЦИЯ ДА ПРОИЗВЕЖДАТ МНОГО МАЛЪК БРОЙ НЕВРОНИ. ОСНОВНИЯТ НЕДОСТАТЪК В ОСНОВАТА НА НЕДОСТАТЪЧНАТА НЕВРОНАЛНА ФОРМАЦИЯ В УВРЕДЕНИТЕ МОЗЪЧНИ ОБЛАСТИ Е НАЛИЧИЕТО В УВРЕДЕНАТА ТЪКАН НА СИГНАЛНИ МОЛЕКУЛИ, ОСВОБОДЕНИ В ПЕРИ-ЛЕЗИОНАЛНАТА ОБЛАСТ, КОИТО ДЕЙСТВАТ ВЪРХУ РЕЦЕПТОРИТЕ, СЪЧЕТАНИ СЪС СИГНАЛНИ КАСКАДИ, КОИТО УВРЕЖДАТ НЕВРОНАЛНАТА ЗАМЯНА, БЛАГОПРИЯТСТВАЩА ОБРАЗУВАНЕТО НА ГЛИАЛ КЛЕТКИ. ВЪЗ ОСНОВА НА ТЕЗИ ПОМЕЩЕНИЯ СТРАТЕГИИТЕ, НАСОЧЕНИ КЪМ РЕГЕНЕРИРАНЕ НА УВРЕДЕНИТЕ МОЗЪЧНИ РЕГИОНИ, СЛЕДВА ДА СЕ ОСНОВАВАТ НА СЪЗДАВАНЕТО НА МОЛЕКУЛИ, КОИТО НАСЪРЧАВАТ НЕВРОГЕНЕЗАТА, И НА МОДУЛИРАНЕТО НА АКТИВНОСТТА НА ТЕЗИ МОЛЕКУЛИ. НАШАТА ЛАБОРАТОРИЯ НАСКОРО ПОКАЗА, ЧЕ МЕХАНИЧНИТЕ КОРТИКАЛНИ МОЗЪЧНИ ЛЕЗИИ ИНДУЦИРАТ ЕКСПРЕСИОННИТЕ ПРОТЕИНИ НА ГЛИОГЕННИЯ СИГНАЛЕН ПЪТ ADAM17/TGFALPHA/EGFR И ЧЕ ИНХИБИРАНЕТО НА ОСВОБОЖДАВАНЕТО НА TGFALPHA НАСЪРЧАВА МАСИВНОТО ОБРАЗУВАНЕ НА НЕВРОННИ ЗАБОЛЯВАНИЯ В МОЗЪЧНИТЕ ЛЕЗИИ. НЕВРОНИТЕ В ТЕЗИ ЛЕЗИИ СЕ ГЕНЕРИРАТ НЕ САМО ОТ СТВОЛОВИ КЛЕТКИ ЛОКАЛНО АКТИВИРАНИ НА МЯСТОТО НА НАРАНЯВАНЕ, НО И ОТ МИГРИРАЩИ НЕВРОБЛАСТИ, ПРОИЗХОЖДАЩИ ОТ ПОДКАМЕРНАТА ЗОНА. СЕЛЕКТИВНОСТТА НА ADAM17 ЗА TGF ИЛИ ДРУГИ СУБСТРАТИ СЕ МОДУЛИРА ЧРЕЗ РЕАКЦИИ НА ФОСФОРИЛИРАНЕ НА СУБСТРАТА, КАТАЛИЗИРАНИ ОТ ПРОТЕИНИТЕ ОТ СЕМЕЙСТВОТО НА ПРОТЕИН КИНАЗА С (PKC). НАШАТА ГРУПА АНАЛИЗИРА НЕВРОГЕННИЯ ЕФЕКТ НА НЯКОЛКО ДИТЕРПЕНИ, КОИТО АКТИВИРАТ РАЗЛИЧНИ PKC ИЗОТИПОВЕ, КАТО УСТАНОВИ, ЧЕ КЛАСИЧЕСКИТЕ PKC АКТИВАТОРИ НАСЪРЧАВАТ РАЗПРОСТРАНЕНИЕТО НА NPC И НЕВРОГЕНЕЗАТА В НЕВРОГЕННИТЕ НИШИ КАТО ХИПОКАМПУСА, ДОКАТО НОВИТЕ PKC АКТИВАТОРИ БЛАГОПРИЯТСТВАТ НЕВРОНАЛНАТА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА NPC ПРИ НАРАНЯВАНИЯ И НЕВРОБЛАСТНА МИГРАЦИЯ ОТ ПОДКАМЕРНАТА ЗОНА КЪМ НАРАНЯВАНЕ. СЛЕДОВАТЕЛНО Е РАЗУМНО ДА СЕ ПРЕДПОЛОЖИ, ЧЕ КЛАСИЧЕСКИЯТ PKC, АКТИВИРАЩ ДИТЕРПЕНИТЕ, МОЖЕ ДА БЪДЕ ПОЛЕЗЕН ЗА ОБЛЕКЧАВАНЕ НА ЗАГУБАТА НА ПАМЕТ В РАННИТЕ ЕТАПИ НА МОДЕЛ НА МИШКИ С ОСТАРЯВАНЕ, ПРИ КОЙТО ТРЯБВА ДА СЕ ЗАСИЛИ ХИПОКАМПАЛНАТА НЕВРОГЕНЕЗА, ДОКАТО НОВИТЕ АКТИВАТОРИ НА PKC МОГАТ ДА БЪДАТ ПОЛЕЗНИ ЗА УЛЕСНЯВАНЕ НА МИГРАЦИЯТА НА НЕВРОБЛАСТИТЕ КЪМ МЕХАНИЧНО УВРЕЖДАНЕ НА МОЗЪКА. ВЪЗ ОСНОВА НА ТЕЗИ КОНСТАТАЦИИ СЕГА СЕ СТРЕМИМ ДА НАПРАВИМ КРАЧКА НАПРЕД И ПРЕДЛАГАМЕ ПРОЕКТ, ЧИЯТО ЦЕЛ Е: I) РАЗБИРАТ МЕХАНИЗМИТЕ НА ДЕЙСТВИЕ НА КЛАСИЧЕСКИТЕ И НОВИТЕ PKC ИЗОЕНЗИМИ ВЪРХУ НЕВРОГЕНЕЗАТА ПРИ ВЪЗРАСТНИ, ПРОЛИФЕРАЦИЯТА, ДИФЕРЕНЦИАЦИЯТА И МИГРАЦИЯТА И ТЯХНОТО ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ С ADAM17; II) ПРОУЧВАНЕ НА ДЪЛГОСРОЧНИТЕ ЕФЕКТИ НА НОВИТЕ ПКК МОДУЛАТОРИ ВЪРХУ НЕВРОГЕНЕЗАТА ПРИ МОЗЪЧНИ ТРАВМИ, ФУНКЦИОНАЛНА ДИФЕРЕНЦИАЦИЯ НА НЕВРОБЛАСТИТЕ ВЪВ ФУНКЦИОНАЛНИ НЕВРОНИ И ИНТЕГРИРАНЕТО ИМ ВЪВ ВЕЧЕ СЪЩЕСТВУВАЩИ ВЕРИГИ И III) ИЗСЛЕДВАТ ЕФЕКТИТЕ НА КЛАСИЧЕСКИТЕ PKC АКТИВАТОРИ ВЪРХУ КОГНИТИВНИТЕ ПОКАЗАТЕЛИ ПРИ МОДЕЛ НА СПОНТАННА БОЛЕСТ НА АЛЦХАЙМЕР (SAMP8), КОГАТО СЕ ПРИЛАГАТ В РАННИ СТАДИИ В НАЧАЛОТО НА СИМПТОМИТЕ. (Bulgarian)
17 August 2022
0 references
NEURONŲ LĄSTELIŲ MIRTIS CENTRINĖJE NERVŲ SISTEMOJE, KURIĄ SUKELIA ĮVAIRIŲ TIPŲ SUŽALOJIMAI, PVZ., TRAUMINIAI IR IŠEMINIAI SMEGENŲ SUŽALOJIMAI, EPILEPSIJA, NEURODEGENERACINIAI SUTRIKIMAI IR KT., YRA NEGRĮŽTAMAS PROCESAS, KURIS ŠIUO METU NĖRA VEIKSMINGAS. NESENIAI ATRASTOS SUAUGUSIŲJŲ NERVŲ KAMIENINĖS LĄSTELĖS (NSC) ATSKLEIDĖ SUAUGUSIŲJŲ NEUROGENEZĖS TERAPINĮ POTENCIALĄ KURIANT NAUJUS REGENERACINIUS SMEGENŲ TRAUMŲ GYDYMO BŪDUS. FIZIOLOGIŠKAI NAUJŲ NEURONŲ IŠ NSC SUSIDARYMAS DAUGIAUSIA VYKSTA DVIEJUOSE SUAUGUSIŲJŲ SMEGENŲ REGIONUOSE: HIPOKAMPO IR SUBVENTRIKULINĖS ZONOS DANTYTASIS GYRAS, O NEUROGENEZĖ KITOSE SMEGENŲ SRITYSE BEVEIK NEEGZISTUOJA. PO SMEGENŲ TRAUMOS NSC YRA ĮDARBINTAS Į PAŽEISTĄ PLOTĄ IR APLINK PAŽEIDIMĄ GALIMA RASTI PROLIFERACINIŲ NERVŲ KAMIENINIŲ LĄSTELIŲ (NPC). KELIOS LABORATORIJOS ANKSČIAU APIBŪDINO, KAD NPC PAŽEIDIMŲ PROLIFERATE, BET TURI TENDENCIJĄ GAMINTI LABAI NEDIDELĮ SKAIČIŲ NEURONŲ. PAGRINDINIS TRŪKUMAS, LEMIANTIS NEPAKANKAMĄ NEURONŲ SUSIDARYMĄ PAŽEISTOSE SMEGENŲ SRITYSE, YRA PAŽEISTAME AUDINYJE ESANČIŲ SIGNALINIŲ MOLEKULIŲ, IŠLEISTŲ PERI-LESIONAL SRITYJE, KURIOS VEIKIA RECEPTORIUS, KARTU SU SIGNALIZUOJANČIAIS KASKADOMIS, KURIOS PABLOGINA NEURONŲ PAKEITIMĄ, SKATINANČIĄ GLIAL LĄSTELIŲ SUSIDARYMĄ. REMIANTIS ŠIOMIS PATALPOMIS, STRATEGIJOS, KURIOMIS SIEKIAMA REGENERUOTI PAŽEISTUS SMEGENŲ REGIONUS, TURĖTŲ BŪTI GRINDŽIAMOS MOLEKULIŲ, SKATINANČIŲ NEUROGENEZĘ, NUSTATYMU IR TOKIŲ MOLEKULIŲ AKTYVUMO MODULIAVIMU. MŪSŲ LABORATORIJA NESENIAI PARODĖ, KAD MECHANINIAI ŽIEVĖS SMEGENŲ PAŽEIDIMAI SUKELIA GLIOGENINIO SIGNALINIO KELIO ADAM17/TGFALPHA/EGFR EKSPRESIJOS BALTYMUS IR KAD TGFALPHA IŠSISKYRIMO SLOPINIMAS SKATINA DIDŽIULĮ NEURONŲ SUSIDARYMĄ ŽIEVĖS SMEGENŲ PAŽEIDIMUOSE. NEURONUS ŠIUOSE PAŽEIDIMUOSE GENERUOJA NE TIK KAMIENINĖS LĄSTELĖS, LOKALIAI AKTYVUOTOS SUŽALOJIMO VIETOJE, BET IR MIGRUOJANTYS NEUROBLASTAI, KILĘ IŠ SUBVENTRIKULINĖS ZONOS. ADAM17 SELEKTYVUMĄ TGF AR KITIEMS SUBSTRATAMS MODULIUOJA SUBSTRATO FOSFORILINIMO REAKCIJOS, KATALIZUOJAMOS BALTYMO KINAZĖS C (PKC) ŠEIMOS BALTYMŲ. MŪSŲ GRUPĖ IŠANALIZAVO KELIŲ DITERPENŲ NEUROGENINĮ POVEIKĮ, KURIS AKTYVINA SKIRTINGUS PKC IZOTIPUS, NUSTATANČIUS, KAD KLASIKINIAI PKC AKTYVATORIAI SKATINA NPC PROLIFERACIJĄ IR NEUROGENEZĘ NEUROGENINĖSE NIŠOSE, TOKIOSE KAIP HIPPOCAMPUS, O NAUJI PKC AKTYVATORIAI SKATINA NPC NEURONŲ DIFERENCIACIJĄ TRAUMŲ IR NEUROBLASTŲ MIGRACIJOS IŠ SUBSKILVELĖS ZONOS LINK SUŽALOJIMO. TAIGI PAGRĮSTA MANYTI, KAD KLASIKINIAI PKC AKTYVUOJANTYS DITERPENAI GALI BŪTI NAUDINGI SIEKIANT SUMAŽINTI ATMINTIES PRARADIMĄ ANKSTYVOSIOSE SENĖJIMO PELIŲ MODELIO STADIJOSE, KAI REIKIA SKATINTI HIPOKAMPALINĘ NEUROGENEZĘ, O NAUJI PKC AKTYVATORIAI GALI PADĖTI PALENGVINTI NEUROBLASTŲ MIGRACIJĄ Į MECHANINĮ SMEGENŲ SUŽALOJIMĄ. REMDAMIESI ŠIOMIS IŠVADOMIS, DABAR SIEKIAME DARYTI PAŽANGĄ IR SIŪLOME PROJEKTĄ, SKIRTĄ: I) SUPRASTI KLASIKINIŲ IR NAUJŲ PKC IZOFERMENTŲ VEIKIMO MECHANIZMUS SUAUGUSIŲJŲ NEUROGENEZEI, PROLIFERACIJAI, DIFERENCIJAVIMUI IR MIGRACIJAI BEI JŲ SĄVEIKĄ SU ADAM17; II) IŠTIRTI ILGALAIKĮ NAUJŲ PKC MODULIATORIŲ POVEIKĮ NEUROGENEZEI SMEGENŲ SUŽALOJIMUOSE, FUNKCINĘ NEUROBLASTŲ DIFERENCIACIJĄ Į FUNKCINIUS NEURONUS IR JŲ INTEGRAVIMĄ Į ESAMAS GRANDINES IR III) IŠTIRTI KLASIKINIŲ PKC AKTYVATORIŲ POVEIKĮ KOGNITYVINIAM VEIKIMUI PELIŲ SPONTANINĖS ALZHEIMERIO LIGOS (SAMP8) MODELYJE, KAI JIS SKIRIAMAS ANKSTYVOSE STADIJOSE SIMPTOMŲ ATSIRADIMO PRADŽIOJE. (Lithuanian)
17 August 2022
0 references
SMRT NEURONSKIH STANICA U SREDIŠNJEM ŽIVČANOM SUSTAVU UZROKOVANA RAZLIČITIM VRSTAMA OZLJEDA POPUT TRAUMATSKIH I ISHEMIJSKIH OZLJEDA MOZGA, EPILEPSIJE, NEURODEGENERATIVNIH POREMEĆAJA ITD. JE NEPOVRATAN PROCES KOJI DANAS NEMA UČINKOVITO LIJEČENJE. NEDAVNO OTKRIĆE ODRASLIH NEURONSKIH MATIČNIH STANICA (NSC) POKAZALO JE TERAPEUTSKI POTENCIJAL ODRASLE NEUROGENEZE U RAZVOJU NOVIH REGENERATIVNIH TERAPIJA ZA OZLJEDE MOZGA. FIZIOLOŠKI, STVARANJE NOVIH NEURONA IZ NSC-A JAVLJA SE UGLAVNOM U DVA PODRUČJA ODRASLOG MOZGA: DENTATNI GYRUS HIPOKAMPUSA I SUBVENTRIKULARNE ZONE, DOK NEUROGENEZA U DRUGIM PODRUČJIMA MOZGA JEDVA POSTOJI. NAKON OZLJEDE MOZGA NSC SE REGRUTIRA U OŠTEĆENO PODRUČJE I PROLIFERATIVNE NEURONSKE PROGENITORSKE STANICE (NPC) MOGU SE NAĆI OKO LEZIJE. NEKOLIKO LABORATORIJA PRETHODNO JE OPISALO DA SE NPC U LEZIJAMA PROLIFERA, ALI IMAJU TENDENCIJU DA PROIZVODE VRLO MALI BROJ NEURONA. GLAVNI NEDOSTATAK KOJI SE TEMELJI NA NEDOVOLJNOM STVARANJU NEURONA U OŠTEĆENIM PODRUČJIMA MOZGA JE PRISUTNOST U OZLIJEĐENOM TKIVU SIGNALNIH MOLEKULA KOJE SE OSLOBAĐAJU UNUTAR PERILESIONALNOG PODRUČJA, KOJE DJELUJU NA RECEPTORE U KOMBINACIJI S KASKADNIM SIGNALIZIRANJEM KOJI NARUŠAVAJU NEURONSKU ZAMJENU KOJA POGODUJE STVARANJU GLIJALNIH STANICA. NA TEMELJU TIH PROSTORA STRATEGIJE USMJERENE NA REGENERACIJU OŠTEĆENIH PODRUČJA MOZGA TREBALE BI SE TEMELJITI NA USPOSTAVI MOLEKULA KOJE PROMIČU NEUROGENEZU I MODULACIJI AKTIVNOSTI TAKVIH MOLEKULA. NAŠ LABORATORIJ NEDAVNO JE POKAZAO DA MEHANIČKE KORTIKALNE LEZIJE MOZGA IZAZIVAJU EKSPRESIJU PROTEINA GLIOGENOG SIGNALNOG PUTA ADAM17/TGFALPHA/EGFR I DA INHIBICIJA OTPUŠTANJA TGFALPHA POTIČE MASIVNO STVARANJE NEURONA KOD KORTIKALNIH LEZIJA MOZGA. NEURONI U TIM LEZIJAMA NE STVARAJU SAMO MATIČNE STANICE KOJE SU LOKALNO AKTIVIRANE NA MJESTU OZLJEDE, VEĆ I IZ MIGRIRAJUĆIH NEUROBLASTA KOJI POTJEČU IZ SUBVENTRIKULARNE ZONE. SELEKTIVNOST ADAM17 ZA TGF ILI DRUGE SUPSTRATE MODULIRANA JE REAKCIJAMA FOSFORILACIJE SUPSTRATA KOJE KATALIZIRAJU PROTEINI IZ PORODICE PROTEIN KINAZE C (PKC). NAŠA GRUPA JE ANALIZIRALA NEUROGENI UČINAK NEKOLIKO DITERPENA, KOJI AKTIVIRAJU RAZLIČITE IZOTIPOVE PKC-A, NALAZ DA KLASIČNI PKC AKTIVATORI PROMIČU PROLIFERACIJU NPC-A I NEUROGENEZU U NEUROGENIM NIŠAMA KAO ŠTO JE HIPOKAMPUS, DOK NOVI PKC AKTIVATORI POGODUJU NEURONSKOJ DIFERENCIJACIJI NPC-A U OZLJEDAMA I MIGRACIJI NEUROBLASTA IZ SUBVENTRIKULARNE ZONE PREMA OZLJEDI. DAKLE, RAZUMNO JE PRETPOSTAVITI DA KLASIČNI PKC AKTIVIRANJE DITERPENA MOŽE BITI KORISNO ZA POBOLJŠANJE GUBITKA PAMĆENJA U RANIM FAZAMA MODELA MIŠEVA SENESCENCE, U KOJEM JE POTREBNO POJAČATI HIPOKAMPALNU NEUROGENEZU, DOK NOVI PKC AKTIVATORI MOGU BITI KORISNI ZA OLAKŠAVANJE MIGRACIJE NEUROBLASTA PREMA MEHANIČKOM OZLJEDU MOZGA. NA TEMELJU TIH NALAZA SADA NASTOJIMO OSTVARITI NAPREDAK I PREDLAŽEMO PROJEKT OSMIŠLJEN KAKO BI SE: I) RAZUMJETI MEHANIZME DJELOVANJA KLASIČNIH I NOVIH PKC IZOZIMA NA ODRASLE NEUROGENEZE, PROLIFERACIJU, DIFERENCIJACIJU I MIGRACIJE I NJIHOVU INTERAKCIJU S ADAM17; II) PROUČAVATI DUGOROČNE UČINKE NOVIH PKC MODULATORA NA NEUROGENEZU U OZLJEDAMA MOZGA, FUNKCIONALNU DIFERENCIJACIJU NEUROBLASTA U FUNKCIONALNE NEURONE I NJIHOVU INTEGRACIJU U VEĆ POSTOJEĆE KRUGOVE I III) PROUČAVATI UČINKE KLASIČNIH AKTIVATORA PKC-A NA KOGNITIVNU IZVEDBU U MIŠEVANOM MODELU SPONTANE ALZHEIMEROVE BOLESTI (SAMP8) KADA SE PRIMJENJUJU U RANIM FAZAMA NA POČETKU SIMPTOMA. (Croatian)
17 August 2022
0 references
NEURONAL CELLDÖD I CENTRALA NERVSYSTEMET ORSAKAD AV OLIKA TYPER AV SKADOR SÅSOM TRAUMATISKA OCH ISCHEMISKA HJÄRNSKADOR, EPILEPSI, NEURODEGENERATIVA STÖRNINGAR ETC. ÄR EN IRREVERSIBEL PROCESS, SOM INTE HAR NÅGON EFFEKTIV BEHANDLING IDAG. DEN SENASTE UPPTÄCKTEN AV VUXNA NEURALA STAMCELLER (NSC) HAR AVSLÖJAT DEN TERAPEUTISKA POTENTIALEN HOS VUXNA NEUROGENESER I UTVECKLINGEN AV NYA REGENERATIVA TERAPIER FÖR HJÄRNSKADOR. FYSIOLOGISKT SKER GENERATION AV NYA NEURONER FRÅN NSC HUVUDSAKLIGEN INOM TVÅ REGIONER I DEN VUXNA HJÄRNAN: DEN DENTERADE GYRUSEN I HIPPOCAMPUS OCH SUBVENTRIKULÄR ZON, MEDAN NEUROGENES I ANDRA HJÄRNOMRÅDEN KNAPPT EXISTERAR. VID HJÄRNSKADA REKRYTERAS NSC TILL DET SKADADE OMRÅDET OCH PROLIFERATIVA NEURALA STAMCELLER (NPC) KAN HITTAS RUNT LESIONEN. FLERA LABORATORIER HAR TIDIGARE BESKRIVIT ATT NPC I LESIONER FÖRÖKAR SIG MEN HAR EN TENDENS ATT PRODUCERA ETT MYCKET LITET ANTAL NEURONER. DEN STÖRSTA NACKDELEN BAKOM DEN OTILLRÄCKLIGA NEURONALA FORMATIONEN I SKADADE HJÄRNOMRÅDEN ÄR NÄRVARON I DEN SKADADE VÄVNADEN AV SIGNALMOLEKYLER SOM FRIGÖRS INOM PERI-LESIONALOMRÅDET, SOM VERKAR PÅ RECEPTORER KOPPLADE TILL SIGNALKASKADER SOM FÖRSÄMRAR NEURONAL ERSÄTTNING SOM GYNNAR GLIALCELLBILDNING. PÅ GRUNDVAL AV DESSA FÖRUTSÄTTNINGAR BÖR STRATEGIER SOM SYFTAR TILL ATT REGENERERA SKADADE HJÄRNREGIONER BASERAS PÅ UPPRÄTTANDE AV MOLEKYLER SOM FRÄMJAR NEUROGENES OCH PÅ MODULERING AV AKTIVITETEN HOS SÅDANA MOLEKYLER. VÅRT LABORATORIUM HAR NYLIGEN VISAT ATT MEKANISKA KORTIKALA HJÄRNSKADOR INDUCERAR UTTRYCKSPROTEINERNA FÖR DEN GLIOGENA SIGNALVÄGEN ADAM17/TGFALPHA/EGFR OCH ATT HÄMNING AV TGFALPHA-FRISÄTTNING FRÄMJAR MASSIV NEURONAL BILDNING I KORTIKALA HJÄRNSKADOR. NEURONER I DESSA LESIONER GENERERAS INTE BARA AV STAMCELLER SOM AKTIVERAS LOKALT VID SKADESTÄLLET, UTAN OCKSÅ FRÅN MIGRERANDE NEUROBLASTER SOM HAR SITT URSPRUNG I SUBVENTRIKULÄRA ZONEN. SELEKTIVITETEN HOS ADAM17 FÖR TGF ELLER ANDRA SUBSTRAT MODULERAS AV SUBSTRATFOSFORYLERINGSREAKTIONER KATALYSERADE AV PROTEINER AV PROTEINKINAS C-FAMILJEN (PKC). VÅR GRUPP HAR ANALYSERAT DEN NEUROGENA EFFEKTEN AV FLERA DITERPENER, SOM AKTIVERAR OLIKA PKC-ISOTYPER SOM UPPTÄCKER ATT KLASSISKA PKC-AKTIVATORER FRÄMJAR NPC PROLIFERATION OCH NEUROGENES I NEUROGENA NISCHER SOM HIPPOCAMPUS, MEDAN NYA PKC-AKTIVATORER GYNNAR NEURONAL DIFFERENTIERING AV NPC I SKADOR OCH NEUROBLASTMIGRATION FRÅN SUBVENTRIKULÄR ZON MOT EN SKADA. DET ÄR DÄRFÖR RIMLIGT ATT ANTA ATT KLASSISKA PKC-AKTIVERANDE DITERPENER KAN VARA ANVÄNDBARA FÖR ATT FÖRBÄTTRA MINNESFÖRLUSTEN I TIDIGA SKEDEN AV EN SENESCENSMÖSSMODELL, DÄR HIPPOCAMPAL NEUROGENES BEHÖVER FÖRSTÄRKAS, MEDAN NYA PKC-AKTIVATORER KAN VARA TILL HJÄLP FÖR ATT UNDERLÄTTA MIGRATION AV NEUROBLASTER MOT EN MEKANISK HJÄRNSKADA. PÅ GRUNDVAL AV DESSA RESULTAT STRÄVAR VI NU EFTER ATT GÅ VIDARE OCH VI FÖRESLÅR ETT PROJEKT SOM SYFTAR TILL ATT I) FÖRSTÅ VERKNINGSMEKANISMERNA FÖR KLASSISKA OCH NYA PKC-ISOZYMER PÅ VUXNA NEUROGENESER, PROLIFERATION, DIFFERENTIERING OCH MIGRATION OCH DERAS INTERAKTION MED ADAM17, II) STUDERA DE LÅNGSIKTIGA EFFEKTERNA AV NYA PKC-MODULERARE PÅ NEUROGENES VID HJÄRNSKADOR, FUNKTIONELL DIFFERENTIERING AV NEUROBLASTER I FUNKTIONELLA NEURONER OCH DERAS INTEGRERING I BEFINTLIGA KRETSAR OCH III) STUDERA EFFEKTERNA AV KLASSISKA PKC-AKTIVATORER PÅ KOGNITIV PRESTANDA I EN MÖSSMODELL AV SPONTAN ALZHEIMERS SJUKDOM (SAMP8) VID ADMINISTRERING I TIDIGA SKEDEN VID SYMTOMENS BÖRJAN. (Swedish)
17 August 2022
0 references
MOARTEA CELULELOR NEURONALE ÎN SISTEMUL NERVOS CENTRAL CAUZATĂ DE DIFERITE TIPURI DE LEZIUNI, CUM AR FI LEZIUNILE CEREBRALE TRAUMATICE ȘI ISCHEMICE, EPILEPSIA, TULBURĂRILE NEURODEGENERATIVE ETC., ESTE UN PROCES IREVERSIBIL, CARE ÎN PREZENT NU ARE TRATAMENT EFICIENT. RECENTA DESCOPERIRE A CELULELOR STEM NEURALE ADULTE (NSC) A RELEVAT POTENȚIALUL TERAPEUTIC AL NEUROGENEZEI ADULTE ÎN DEZVOLTAREA DE NOI TERAPII REGENERATIVE PENTRU LEZIUNI CEREBRALE. FIZIOLOGIC, GENERAREA DE NOI NEURONI DIN NSC APARE ÎN PRINCIPAL ÎN DOUĂ REGIUNI ALE CREIERULUI ADULT: GIRUSUL DENTAT AL HIPOCAMPUSULUI ȘI AL ZONEI SUBVENTRICULARE, ÎN TIMP CE NEUROGENEZA ÎN ALTE ZONE ALE CREIERULUI ABIA EXISTĂ. DUPĂ LEZIUNI CEREBRALE NSC SUNT RECRUTATE ÎN ZONA AFECTATĂ ȘI CELULELE PROGENITOARE NEURALE PROLIFERATIVE (PCN) POT FI GĂSITE ÎN JURUL LEZIUNII. MAI MULTE LABORATOARE AU DESCRIS ANTERIOR CĂ NPC ÎN LEZIUNI PROLIFEREAZĂ, DAR AU TENDINȚA DE A PRODUCE UN NUMĂR FOARTE MIC DE NEURONI. PRINCIPALUL DEZAVANTAJ CARE STĂ LA BAZA FORMĂRII NEURONALE INSUFICIENTE ÎN ZONELE CEREBRALE DETERIORATE ESTE PREZENȚA ÎN ȚESUTUL RĂNIT A MOLECULELOR DE SEMNALIZARE ELIBERATE ÎN ZONA PERILERALĂ, CARE ACȚIONEAZĂ ASUPRA RECEPTORILOR CUPLATI LA SEMNALIZAREA CASCADELOR CARE AFECTEAZĂ ÎNLOCUIREA NEURONALĂ FAVORIZÂND FORMAREA CELULELOR GLIALE. PE BAZA ACESTOR PREMISE, STRATEGIILE CARE VIZEAZĂ REGENERAREA REGIUNILOR CEREBRALE AFECTATE AR TREBUI SĂ SE BAZEZE PE STABILIREA MOLECULELOR CARE PROMOVEAZĂ NEUROGENEZA ȘI PE MODULAREA ACTIVITĂȚII UNOR ASTFEL DE MOLECULE. LABORATORUL NOSTRU A DEMONSTRAT RECENT CĂ LEZIUNILE CEREBRALE CORTICALE MECANICE INDUC PROTEINELE EXPRESIEI CĂII DE SEMNALIZARE GLIOGENICĂ ADAM17/TGFALPHA/EGFR ȘI CĂ INHIBAREA ELIBERĂRII DE TGFALPHA PROMOVEAZĂ FORMAREA NEURONALĂ MASIVĂ ÎN LEZIUNILE CEREBRALE CORTICALE. NEURONII DIN ACESTE LEZIUNI SUNT GENERATE NU NUMAI DE CELULELE STEM ACTIVATE LOCAL LA LOCUL RĂNIRII, CI ȘI DE NEUROBLASTELE MIGRATOARE CARE PROVIN DIN ZONA SUBVENTRICULARĂ. SELECTIVITATEA ADAM17 PENTRU TGF SAU PENTRU ALTE SUBSTRATURI ESTE MODULATĂ PRIN REACȚII DE FOSFORILARE A SUBSTRATULUI CATALIZATE DE PROTEINE DIN FAMILIA PROTEINKINAZEI C (PKC). GRUPUL NOSTRU A ANALIZAT EFECTUL NEUROGENIC AL MAI MULTOR DITERPENE, CARE ACTIVEAZĂ DIFERITE IZOTIPURI PKC CONSTATÂND CĂ ACTIVIȘTII CLASICI PKC PROMOVEAZĂ PROLIFERAREA NPC ȘI NEUROGENEZA ÎN NIȘELE NEUROGENICE, CUM AR FI HIPOCAMPUSUL, ÎN TIMP CE NOII ACTIVATORI PKC FAVORIZEAZĂ DIFERENȚIEREA NEURONALĂ A NPC ÎN LEZIUNI ȘI MIGRAȚIA NEUROBLASTICĂ DIN ZONA SUBVENTRICULARĂ CĂTRE O LEZIUNE. ASTFEL, ESTE REZONABIL SĂ SE PRESUPUNĂ CĂ DITERPENELE CLASICE DE ACTIVARE A PKC AR PUTEA FI UTILE PENTRU A AMELIORA PIERDEREA MEMORIEI ÎN STADIILE INCIPIENTE ALE UNUI MODEL DE ȘOARECI SENESCENȚI, ÎN CARE NEUROGENEZA HIPOCAMPALĂ TREBUIE INTENSIFICATĂ, ÎN TIMP CE NOI ACTIVATORI PKC AR PUTEA FI UTILI PENTRU A FACILITA MIGRAREA NEUROBLASTELOR CĂTRE O LEZIUNE MECANICĂ A CREIERULUI. PE BAZA ACESTOR CONSTATĂRI, NE PROPUNEM ACUM SĂ FACEM UN PAS ÎNAINTE ȘI PROPUNEM UN PROIECT MENIT: I) SĂ ÎNȚELEAGĂ MECANISMELE DE ACȚIUNE ALE IZOENZIMELOR CLASICE ȘI NOI PKC PRIVIND NEUROGENEZA, PROLIFERAREA, DIFERENȚIEREA ȘI MIGRAȚIA ADULȚILOR ȘI INTERACȚIUNEA ACESTORA CU ADAM17; II) STUDIEREA EFECTELOR PE TERMEN LUNG ALE NOILOR MODULATORI PKC ASUPRA NEUROGENEZEI ÎN LEZIUNI CEREBRALE, DIFERENȚIEREA FUNCȚIONALĂ A NEUROBLASTELOR ÎN NEURONI FUNCȚIONALI ȘI INTEGRAREA ACESTORA ÎN CIRCUITELE PREEXISTENTE ȘI III) STUDIEREA EFECTELOR ACTIVATORILOR PKC CLASICI ASUPRA PERFORMANȚEI COGNITIVE LA UN MODEL DE ȘOARECI AL BOLII ALZHEIMER-S SPONTANE (SAMP8) ATUNCI CÂND ESTE ADMINISTRAT ÎN STADII INCIPIENTE, LA DEBUTUL SIMPTOMELOR. (Romanian)
17 August 2022
0 references
SMRT NEVRONSKIH CELIC V OSREDNJEM ŽIVČNEM SISTEMU, KI JO POVZROČAJO RAZLIČNE VRSTE POŠKODB, KOT SO TRAVMATIČNE IN ISHEMIČNE POŠKODBE MOŽGANOV, EPILEPSIJA, NEVRODEGENERATIVNE MOTNJE ITD., JE NEPOPRAVLJIV PROCES, KI DANES NIMA UČINKOVITEGA ZDRAVLJENJA. NEDAVNO ODKRITJE NEVRALNIH MATIČNIH CELIC ODRASLIH JE RAZKRILO TERAPEVTSKI POTENCIAL NEVROGENEZE ODRASLIH PRI RAZVOJU NOVIH REGENERATIVNIH TERAPIJ ZA POŠKODBE MOŽGANOV. FIZIOLOŠKO SE GENERACIJA NOVIH NEVRONOV IZ NSC POJAVLJA PREDVSEM V DVEH REGIJAH ODRASLIH MOŽGANOV: DENTATNI GIRUS HIPOKAMPUSA IN SUBVENTRIKULARNEGA OBMOČJA, MEDTEM KO NEVROGENEZA V DRUGIH PREDELIH MOŽGANOV KOMAJ OBSTAJA. PO MOŽGANSKI POŠKODBI SE NSC VKLJUČI V POŠKODOVANO OBMOČJE IN OKOLI LEZIJE JE MOGOČE NAJTI PROLIFERATIVNE NEVRALNE PROGENITORSKE CELICE (NPC). VEČ LABORATORIJEV JE ŽE OPISALO, DA SE NPC PRI LEZIJAH RAZMNOŽUJEJO, VENDAR SE NAGIBAJO K NASTAJANJU ZELO MAJHNEGA ŠTEVILA NEVRONOV. GLAVNA POMANJKLJIVOST, KI JE OSNOVA ZA NEZADOSTNO TVORBO NEVRONOV V POŠKODOVANIH MOŽGANSKIH OBMOČJIH, JE PRISOTNOST V POŠKODOVANEM TKIVU SIGNALNIH MOLEKUL, KI SE SPROŠČAJO V PERI-LESCIJSKEM OBMOČJU, KI DELUJE NA RECEPTORJE, POVEZANE S SIGNALNIMI KASKADAMI, KI ŠKODUJEJO NEVRONSKI ZAMENJAVI, KI SPODBUJA TVORBO GLIALNIH CELIC. NA PODLAGI TEH PROSTOROV MORAJO STRATEGIJE ZA REGENERACIJO POŠKODOVANIH MOŽGANSKIH REGIJ TEMELJITI NA VZPOSTAVITVI MOLEKUL, KI SPODBUJAJO NEVROGENEZO, IN NA MODULACIJI AKTIVNOSTI TAKŠNIH MOLEKUL. NAŠ LABORATORIJ JE PRED KRATKIM DOKAZAL, DA MEHANSKE KORTIKALNE MOŽGANSKE LEZIJE INDUCIRAJO EKSPRESIVNE BELJAKOVINE GLIOGENE SIGNALNE POTI ADAM17/TGFALPHA/EGFR IN DA ZAVIRANJE SPROŠČANJA TGFALPHA SPODBUJA MASIVNO TVORBO NEVRONOV V KORTIKALNIH MOŽGANSKIH LEZIJAH. NEVRONI V TEH LEZIJAH NE NASTAJAJO LE Z IZVORNIMI CELICAMI, KI SO LOKALNO AKTIVIRANE NA MESTU POŠKODBE, AMPAK TUDI IZ SELITVENIH NEVROBLASTOV, KI IZVIRAJO IZ SUBVENTRIKULARNEGA OBMOČJA. SELEKTIVNOST ADAM17 ZA TGF ALI DRUGE SUBSTRATE SE MODULIRA S FOSFORILACIJSKIMI REAKCIJAMI SUBSTRATA, KI JIH KATALIZIRAJO BELJAKOVINE IZ SKUPINE PROTEIN KINAZ C (PKC). NAŠA SKUPINA JE ANALIZIRALA NEVROGENI UČINEK VEČ DITERPENOV, KI AKTIVIRAJO RAZLIČNE IZOTIPE PKC IN UGOTAVLJAJO, DA KLASIČNI AKTIVATORJI PKC SPODBUJAJO PROLIFERACIJO NPC IN NEVROGENEZO V NEVROGENIH NIŠAH, KOT JE HIPOKAMPUS, MEDTEM KO NOVI AKTIVATORJI PKC SPODBUJAJO NEVRONSKO DIFERENCIACIJO NPC PRI POŠKODBAH IN NEVROBLASTNI MIGRACIJI S SUBVENTRIKULARNEGA OBMOČJA PROTI POŠKODBI. ZATO JE SMISELNO DOMNEVATI, DA BI BILE KLASIČNE PKC, KI AKTIVIRAJO DITERPENE, LAHKO KORISTNE ZA IZBOLJŠANJE IZGUBE SPOMINA V ZGODNJIH FAZAH MIŠJEGA MODELA SENESCENCE, V KATEREM JE TREBA OKREPITI HIPOKAMPALNO NEVROGENEZO, MEDTEM KO BI NOVI AKTIVATORJI PKC LAHKO POMAGALI OLAJŠATI MIGRACIJO NEVROBLASTOV NA MEHANSKO POŠKODBO MOŽGANOV. NA PODLAGI TEH UGOTOVITEV SI ZDAJ PRIZADEVAMO ZA NAPREDEK IN PREDLAGAMO PROJEKT, KATEREGA NAMEN JE: I) RAZUMETI MEHANIZME DELOVANJA KLASIČNIH IN NOVIH IZOENCIMOV PKC NA NEVROGENEZO ODRASLIH, ŠIRJENJE, DIFERENCIACIJO IN MIGRACIJE TER NJIHOVO INTERAKCIJO Z ADAM17; II) PREUČITI DOLGOROČNE UČINKE NOVIH MODULATORJEV PKC NA NEVROGENEZO PRI POŠKODBAH MOŽGANOV, FUNKCIONALNO DIFERENCIACIJO NEVROBLASTOV V FUNKCIONALNE NEVRONE IN NJIHOVO INTEGRACIJO V ŽE OBSTOJEČE VEZJE TER III) PREUČITI UČINKE KLASIČNIH AKTIVATORJEV PKC NA KOGNITIVNE ZMOGLJIVOSTI PRI MIŠIH S SPONTANO ALZHEIMERJEVO BOLEZNIJO (SAMP8), KADAR SE DAJE V ZGODNJIH FAZAH OB NASTOPU SIMPTOMOV. (Slovenian)
17 August 2022
0 references
ŚMIERĆ KOMÓREK NERWOWYCH W OŚRODKOWYM UKŁADZIE NERWOWYM SPOWODOWANA RÓŻNYMI RODZAJAMI URAZÓW, TAKICH JAK URAZY URAZOWE I NIEDOKRWIENNE MÓZGU, PADACZKA, ZABURZENIA NEURODEGENERACYJNE ITP., JEST NIEODWRACALNYM PROCESEM, KTÓRY NIE MA OBECNIE SKUTECZNEGO LECZENIA. NIEDAWNE ODKRYCIE DOROSŁYCH KOMÓREK MACIERZYSTYCH NEURONOWYCH (NSC) UJAWNIŁO POTENCJAŁ TERAPEUTYCZNY DOROSŁEJ NEUROGENEZY W ROZWOJU NOWYCH TERAPII REGENERACYJNYCH DLA URAZÓW MÓZGU. FIZJOLOGICZNIE, GENEROWANIE NOWYCH NEURONÓW Z NSC WYSTĘPUJE GŁÓWNIE W DWÓCH REGIONACH DOROSŁEGO MÓZGU: GYRUS ZĘBOWY HIPOKAMPU I STREFY PODKOMOROWEJ, PODCZAS GDY NEUROGENEZA W INNYCH OBSZARACH MÓZGU LEDWO ISTNIEJE. PO URAZIE MÓZGU NSC SĄ REKRUTOWANE DO USZKODZONEGO OBSZARU I PROLIFERACYJNE KOMÓRKI PROGENITOROWE NERWOWE (NPC) MOŻNA ZNALEŹĆ WOKÓŁ ZMIANY. KILKA LABORATORIÓW WCZEŚNIEJ OPISYWAŁO, ŻE NPC W ZMIANACH ROZMNAŻAJĄ SIĘ, ALE MAJĄ TENDENCJĘ DO WYTWARZANIA BARDZO MAŁEJ LICZBY NEURONÓW. GŁÓWNĄ WADĄ LEŻĄCĄ U PODSTAW NIEWYSTARCZAJĄCEJ FORMACJI NEURONÓW W USZKODZONYCH OBSZARACH MÓZGU JEST OBECNOŚĆ W USZKODZONEJ TKANCE CZĄSTECZEK SYGNALIZACYJNYCH UWALNIANYCH W OBSZARZE OKOŁOLEWKOWYM, KTÓRY DZIAŁA NA RECEPTORY POŁĄCZONE Z SYGNALIZOWANIEM KASKAD, KTÓRE UPOŚLEDZAJĄ ZASTĄPIENIE NEURONALNE SPRZYJAJĄC TWORZENIU KOMÓREK GLEJOWYCH. OPIERAJĄC SIĘ NA TYCH ZAŁOŻENIACH, STRATEGIE MAJĄCE NA CELU REGENERACJĘ USZKODZONYCH REGIONÓW MÓZGU POWINNY OPIERAĆ SIĘ NA TWORZENIU CZĄSTECZEK PROMUJĄCYCH NEUROGENEZĘ I NA MODULOWANIU AKTYWNOŚCI TAKICH CZĄSTECZEK. NASZE LABORATORIUM NIEDAWNO WYKAZAŁO, ŻE MECHANICZNE ZMIANY W MÓZGU KOROWEGO INDUKUJĄ BIAŁKA EKSPRESYJNE ŚCIEŻKI SYGNALIZACJI GLIOGENNEJ ADAM17/TGFALPHA/EGFR ORAZ ŻE HAMOWANIE UWALNIANIA TGFALPHA SPRZYJA MASOWEJ FORMACJI NEURONALNEJ W USZKODZENIACH MÓZGU KOROWEGO. NEURONY W TYCH ZMIANACH SĄ GENEROWANE NIE TYLKO PRZEZ KOMÓRKI MACIERZYSTE AKTYWOWANE LOKALNIE W MIEJSCU URAZU, ALE TAKŻE Z MIGRUJĄCYCH NEUROBLASTÓW POWSTAŁYCH W STREFIE PODKOMOROWEJ. SELEKTYWNOŚĆ ADAM17 DLA TGF LUB INNYCH SUBSTRATÓW JEST MODULOWANA PRZEZ REAKCJE FOSFORYLACJI SUBSTRATU KATALIZOWANE PRZEZ BIAŁKA Z RODZINY KINAZY BIAŁKOWEJ C (PKC). NASZA GRUPA PRZEANALIZOWAŁA DZIAŁANIE NEUROGENNE KILKU DITERPENÓW, KTÓRE AKTYWUJĄ RÓŻNE IZOTYPY PKC, STWIERDZAJĄC, ŻE KLASYCZNE AKTYWATORY PKC PROMUJĄ PROLIFERACJĘ NPC I NEUROGENEZĘ W NISZACH NEUROGENNYCH, TAKICH JAK HIPOKAMPY, PODCZAS GDY NOWATORSKIE AKTYWATORY PKC SPRZYJAJĄ RÓŻNICOWANIU NEURONÓW NPC W URAZACH I MIGRACJI NEUROBLASTÓW ZE STREFY PODKOMOROWEJ DO URAZU. ROZSĄDNE JEST ZATEM ZAŁOŻENIE, ŻE KLASYCZNE PKC AKTYWUJĄCE DITERPENY MOGĄ BYĆ PRZYDATNE DO ZŁAGODZENIA UTRATY PAMIĘCI WE WCZESNYCH STADIACH MODELU MYSZY SENESCENCJI, W KTÓRYM NALEŻY WZMOCNIĆ NEUROGENEZĘ HIPOKAMPOWĄ, PODCZAS GDY NOWATORSKIE AKTYWATORY PKC MOGĄ BYĆ POMOCNE W UŁATWIANIU MIGRACJI NEUROBLASTÓW W KIERUNKU MECHANICZNEGO USZKODZENIA MÓZGU. NA PODSTAWIE TYCH USTALEŃ STARAMY SIĘ TERAZ POCZYNIĆ POSTĘPY I PROPONUJEMY PROJEKT MAJĄCY NA CELU: I) ZROZUMIENIE MECHANIZMÓW DZIAŁANIA KLASYCZNYCH I NOWATORSKICH IZOENZYMÓW PKC NA NEUROGENEZĘ DOROSŁYCH, PROLIFERACJĘ, RÓŻNICOWANIE I MIGRACJĘ ORAZ ICH INTERAKCJĘ Z ADAM17; II) BADANIE DŁUGOTERMINOWEGO WPŁYWU NOWATORSKICH MODULATORÓW PKC NA NEUROGENEZĘ W URAZACH MÓZGU, FUNKCJONALNE RÓŻNICOWANIE NEUROBLASTÓW W NEURONY FUNKCJONALNE I ICH INTEGRACJĘ Z WCZEŚNIEJ ISTNIEJĄCYMI OBWODAMI I III) BADANIE WPŁYWU KLASYCZNYCH AKTYWATORÓW PKC NA WYDAJNOŚĆ POZNAWCZĄ U MYSZY MODELU SAMOISTNEJ CHOROBY ALZHEIMERA (SAMP8) PO PODANIU WE WCZESNYM STADIUM OBJAWÓW. (Polish)
17 August 2022
0 references
Puerto Real
0 references
20 December 2023
0 references
Identifiers
RTI2018-099908-B-C21
0 references