DEVELOPMENT OF UNIVERSAL T CELLULAS FOR USE IN LEUKEMIA IMMUNOTHERAPY PROTOCOLS (Q3167751): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed label, description and/or aliases in el, da, fi, mt, lv, sk, ga, cs, pt, et, hu, bg, lt, hr, sv, ro, sl, pl, nl, fr, de, it, es, and other parts: Adding translations: el, da, fi, mt, lv, sk, ga, cs, pt, et, hu, bg, lt, hr, sv, ro, sl, pl,) |
(BatchIngestion) |
||
| Property / contained in Local Administrative Unit | |||
| Property / contained in Local Administrative Unit: Granada / rank | |||
Normal rank | |||
Revision as of 06:38, 10 June 2023
Project Q3167751 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | DEVELOPMENT OF UNIVERSAL T CELLULAS FOR USE IN LEUKEMIA IMMUNOTHERAPY PROTOCOLS |
Project Q3167751 in Spain |
Statements
81,600.0 Euro
0 references
102,000.0 Euro
0 references
80.0 percent
0 references
1 January 2019
0 references
31 March 2022
0 references
FUNDACION PUBLICA ANDALUZA PROGRESO Y SALUD
0 references
37°10'24.60"N, 3°35'58.31"W
0 references
18087
0 references
El trasplante de linfocitos T expresando receptores de antígeno quiméricos (CARs) es un potente tratamiento que ha mostrado resultados muy esperanzadores en leucemias, linfomas y mielomas refractarios. El éxito de la aplicación clínica de los CAR-T y su reproducibilidad dependen en gran parte de la calidad de los linfocitos T utilizados y el método usado para la trasferencia génica. En este tipo de terapias, la expresión de los CARs se lleva a cabo generalmente mediante la transducción de linfocitos T autólogos con vectores retrovirales. La expresión alta y continuada de CARs provoca la activación incontrolada de los linfocitos T-CARs produciendo efectos secundarios severos como el síndrome de liberación de citoquinas (CRS) y la hipogammaglobulinemia debida a la depleción de células B (BCD), en el caso de CAR-anti CD19. Esto repercute negativamente en el fenotipo de los linfocitos T-CARs disminuyendo su eficacia y persistencia in vivo. Por otro lado la escases y baja calidad de los linfocitos T autólogos, compromete significativamente las estrategias basada en CAR-T. En este proyecto, coordinado, pretendemos mejorar la eficacia de la inmunoterapia basada en CAR-antiCD19 mediante la generación de linfocitos T universales, que expresen de una manera controlada niveles de CAR antiCD19. Para ello desarrollaremos estrategias de edición génica que nos permitan por un lado generar linfocitos T universales deficientes para el TCR y/o HLA-I y permitiendo por otro lado la expresión de los CARs de manera inducible por el propio promotor del TCR. Estos objetivos estarán coordinados con el sub-proyecto 2 con la finalidad de generar células T universales a partir de la sub-población con mejor capacidad de lisis tumoral y de persistencia in vivo. Finalmente trasladaremos los resultados de la investigación a condiciones GLP como fase preclínica de un futuro ensayo clínico fase I. (Spanish)
0 references
T-cell transplantation expressing chimeric antigen receptors (CARs) is a potent treatment that has shown very encouraging results in refractory leukemias, lymphomas and myelomas. The success of the clinical application of CAR-Ts and their reproducibility depend largely on the quality of the T-cells used and the method used for gene transfer. In this type of therapies, the expression of CARs is usually carried out by transduction of autologous T-lymphocytes with retroviral vectors. High and continuous expression of CARs causes uncontrolled activation of T-CARs lymphocytes producing severe side effects such as cytokine release syndrome (CRS) and hypogammaglobulinemia due to B cell depletion (BCD) in the case of CAR-anti CD19. This negatively affects the phenotype of T-CARs lymphocytes, decreasing their efficacy and persistence in vivo. On the other hand, the scarcity and low quality of autologous T-lymphocytes significantly compromises the strategies based on CAR-T. In this coordinated project, we aim to improve the effectiveness of the immunotherapy based on CAR-antiCD19 through the generation of universal T lymphocytes, which express in a controlled way levels of CAR antiCD19. For this we will develop gene editing strategies that allow us on the one hand to generate universal T lymphocytes deficient for TCR or HLA-I and on the other hand allow the expression of the CARs in an inducible way by the promoter of TCR himself. These objectives will be coordinated with sub-project 2 with the aim of generating universal T cells from the sub-population with better capacity for tumor lysis and in vivo persistence. Finally, we will transfer the results of the research to LPG conditions as a preclinical phase of a future phase I clinical trial. (English)
12 October 2021
0 references
La transplantation de cellules T exprimant des récepteurs d’antigène chimérique (RCA) est un traitement puissant qui a montré des résultats très encourageants dans les leucémies réfractaires, les lymphomes et les myélomes. Le succès de l’application clinique des CAR-T et leur reproductibilité dépendent en grande partie de la qualité des cellules T utilisées et de la méthode utilisée pour le transfert de gènes. Dans ce type de thérapies, l’expression de la RCA est généralement effectuée par transduction de T-lymphocytes autologues avec des vecteurs rétroviraux. L’expression élevée et continue de la RCA provoque une activation incontrôlée des lymphocytes T-CAR produisant des effets secondaires graves tels que le syndrome de libération de cytokine (SRC) et l’hypogammaglobulinémie due à la déplétion des cellules B (BCD) dans le cas de CAR-anti CD19. Cela affecte négativement le phénotype des lymphocytes T-CARs, diminuant leur efficacité et leur persistance in vivo. D’autre part, la rareté et la faible qualité des lymphocytes T autologues compromettent considérablement les stratégies basées sur CAR-T. Dans ce projet coordonné, nous visons à améliorer l’efficacité de l’immunothérapie basée sur le CAR-antiCD19 grâce à la génération de lymphocytes T universels, qui expriment de manière contrôlée les niveaux de CAR antiCD19. Pour cela, nous développerons des stratégies d’édition de gènes qui nous permettent, d’une part, de générer des lymphocytes T universels déficients pour le TCR ou HLA-I et, d’autre part, de permettre l’expression des RCA d’une manière inductible par le promoteur du TCR lui-même. Ces objectifs seront coordonnés avec le sous-projet 2 dans le but de générer des cellules T universelles de la sous-population avec une meilleure capacité de lyse tumorale et de persistance in vivo. Enfin, nous transférerons les résultats de la recherche aux conditions de GPL en tant que phase préclinique d’un essai clinique de phase I. (French)
4 December 2021
0 references
T-Zelltransplantation, die chimerische Antigenrezeptoren (CARs) ausdrückt, ist eine potente Behandlung, die sehr ermutigende Ergebnisse bei refraktären Leukämien, Lymphomen und Myelomen gezeigt hat. Der Erfolg der klinischen Anwendung von CAR-T und ihre Reproduzierbarkeit hängen weitgehend von der Qualität der verwendeten T-Zellen und der für die Genübertragung verwendeten Methode ab. Bei dieser Art von Therapien erfolgt die Expression von CARs in der Regel durch die Transduktion autologer T-Lymphozyten mit retroviralen Vektoren. Hohe und kontinuierliche Expression von CARs verursacht unkontrollierte Aktivierung von T-CARs-Lymphozyten, die schwere Nebenwirkungen wie Cytokin-Freisetzungssyndrom (CRS) und Hypogammaglobulinämie aufgrund der B-Zellmangelung (BCD) im Falle von CAR-Anti-CD19 hervorrufen. Dies wirkt sich negativ auf den Phänotyp von T-CARs-Lymphozyten aus und verringert ihre Wirksamkeit und Persistenz in vivo. Andererseits beeinträchtigen die Knappheit und die geringe Qualität autologer T-Lymphozyten die auf CAR-T basierenden Strategien erheblich. In diesem koordinierten Projekt wollen wir die Wirksamkeit der Immuntherapie auf Basis von CAR-AntiCD19 durch die Erzeugung von universellen T-Lymphozyten verbessern, die auf kontrollierte Weise die CAR AntiCD19 ausdrücken. Dazu werden wir Strategien zur Genbearbeitung entwickeln, die es uns einerseits ermöglichen, universelle T-Lymphozyten zu erzeugen, die für TCR oder HLA-I ungenügend sind, und andererseits den Ausdruck der CARs auf undringliche Weise durch den Promotor von TCR selbst ermöglichen. Diese Ziele werden mit dem Teilprojekt 2 koordiniert, um universelle T-Zellen aus der Teilpopulation mit einer besseren Fähigkeit zur Tumorlyse und In-vivo-Persistenz zu erzeugen. Schließlich werden wir die Ergebnisse der Forschung als präklinische Phase einer klinischen Phase der Phase I auf LPG-Bedingungen übertragen. (German)
9 December 2021
0 references
T-celtransplantatie die chimere antigeenreceptoren (CAR’s) uitdrukt is een krachtige behandeling die zeer bemoedigende resultaten heeft getoond in refractaire leukemie, lymfomen en myelomas. Het succes van de klinische toepassing van CAR-T’s en hun reproduceerbaarheid hangen grotendeels af van de kwaliteit van de gebruikte T-cellen en de gebruikte methode voor genoverdracht. In dit type therapieën wordt de expressie van CARs meestal uitgevoerd door transductie van autologe T-lymfocyten met retrovirale vectoren. Hoge en continue expressie van CARs veroorzaakt ongecontroleerde activering van T-CAR’s lymfocyten met ernstige bijwerkingen zoals cytokine release syndrome (CRS) en hypogammaglobulinemie als gevolg van B-celdepletie (BCD) in het geval van CAR-anti CD19. Dit heeft een negatieve invloed op het fenotype van T-CAR’s lymfocyten, waardoor hun werkzaamheid en persistentie in vivo afnemen. Anderzijds brengt de schaarste en de lage kwaliteit van autologe T-lymfocyten de strategieën op basis van CAR-T aanzienlijk in gevaar. In dit gecoördineerde project streven we ernaar de effectiviteit van de immunotherapie op basis van CAR-antiCD19 te verbeteren door de generatie universele T-lymfocyten, die op een gecontroleerde manier niveaus van CAR antiCD19 uitdrukken. Hiervoor zullen we genbewerkingsstrategieën ontwikkelen waarmee we enerzijds universele T-lymfocyten kunnen genereren die ontoereikend zijn voor TCR of HLA-I en anderzijds de expressie van de CAR’s op een induceerbare manier door de promotor van TCR zelf toestaan. Deze doelstellingen zullen worden gecoördineerd met subproject 2 met als doel universele T-cellen uit de subpopulatie te genereren met een betere capaciteit voor tumorlyse en in vivo persistentie. Tot slot zullen we de resultaten van het onderzoek overdragen naar LPG-omstandigheden als een preklinische fase van een toekomstige fase I klinische proef. (Dutch)
17 December 2021
0 references
Il trapianto di cellule T che esprime i recettori chimerici dell'antigene (CARs) è un trattamento potente che ha mostrato risultati molto incoraggianti in leucemia refrattaria, linfomi e mielomi. Il successo dell'applicazione clinica dei CAR-T e la loro riproducibilità dipendono in larga misura dalla qualità delle cellule T utilizzate e dal metodo utilizzato per il trasferimento genico. In questo tipo di terapie, l'espressione di CAR è solitamente effettuata mediante trasduzione di linfociti a T autologhi con vettori retrovirali. L'alta e continua espressione di CAR causa l'attivazione incontrollata dei linfociti T-CARs producendo gravi effetti collaterali come la sindrome da rilascio di citochine (CRS) e l'ipogammaglobulinemia dovuta alla deplezione delle cellule B (BCD) nel caso di CAR-anti CD19. Questo influisce negativamente sul fenotipo dei linfociti T-CARs, riducendone l'efficacia e la persistenza in vivo. D'altra parte, la scarsità e la bassa qualità dei linfociti T autologhi compromette significativamente le strategie basate su CAR-T. In questo progetto coordinato, ci proponiamo di migliorare l'efficacia dell'immunoterapia basata su CAR-antiCD19 attraverso la generazione di linfociti T universali, che esprimono in modo controllato i livelli di antiCD19 di CAR. Per questo svilupperemo strategie di modifica genica che ci permettono da un lato di generare linfociti T universali carenti per TCR o HLA-I e dall'altro permettere l'espressione delle CAR in modo inducibile da parte del promotore del TCR stesso. Questi obiettivi saranno coordinati con il sottoprogetto 2 con l'obiettivo di generare cellule T universali dalla sottopopolazione con una migliore capacità di lisi tumorale e persistenza in vivo. Infine, trasferiremo i risultati della ricerca in condizioni di GPL come fase preclinica di una futura sperimentazione clinica di fase I. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η μεταμόσχευση Τ κυττάρων που εκφράζει τους χιμερούς υποδοχείς αντιγόνων (CARs) είναι μια ισχυρή θεραπεία που έχει δείξει πολύ ενθαρρυντικά αποτελέσματα σε πυρίμαχες λευχαιμία, λέμφωμα και μυέλωμα. Η επιτυχία της κλινικής εφαρμογής των CAR-T και η αναπαραγωγιμότητα τους εξαρτώνται σε μεγάλο βαθμό από την ποιότητα των κυττάρων Τ που χρησιμοποιούνται και από τη μέθοδο που χρησιμοποιείται για τη μεταφορά γονιδίων. Σε αυτό το είδος θεραπειών, η έκφραση των CARs συνήθως πραγματοποιείται με μεταγωγή αυτόλογων Τ-λεμφοκυττάρων με ρετροϊικούς φορείς. Η υψηλή και συνεχής έκφραση των CARs προκαλεί ανεξέλεγκτη ενεργοποίηση των λεμφοκυττάρων T- CAR που προκαλούν σοβαρές ανεπιθύμητες ενέργειες, όπως σύνδρομο απελευθέρωσης κυτοκίνης (CRS) και υπογαμμασφαιριναιμία λόγω εξάντλησης των Β κυττάρων (BCD) στην περίπτωση του CAR- anti CD19. Αυτό επηρεάζει αρνητικά τον φαινότυπο των λεμφοκυττάρων T- CAR, μειώνοντας την αποτελεσματικότητα και την εμμονή τους in vivo. Από την άλλη πλευρά, η έλλειψη και η χαμηλή ποιότητα των αυτόλογων Τ-λεμφοκυττάρων υπονομεύει σημαντικά τις στρατηγικές που βασίζονται στο CAR-T. Σε αυτό το συντονισμένο έργο, στοχεύουμε στη βελτίωση της αποτελεσματικότητας της ανοσοθεραπείας με βάση το CAR-antiCD19 μέσω της παραγωγής καθολικών Τ λεμφοκυττάρων, τα οποία εκφράζουν με ελεγχόμενο τρόπο τα επίπεδα του CAR antiCD19. Γι’ αυτό θα αναπτύξουμε στρατηγικές γονιδιακής επεξεργασίας που μας επιτρέπουν, αφενός, να δημιουργήσουμε καθολικά Τ λεμφοκύτταρα ανεπαρκή για TCR ή HLA-I και, αφετέρου, να επιτρέψουμε την έκφραση των ΚΑΔ με επώδυνο τρόπο από τον ίδιο τον υποκινητή του TCR. Οι στόχοι αυτοί θα συντονίζονται με το υποέργο 2 με στόχο την παραγωγή καθολικών Τ κυττάρων από τον υποπληθυσμό με καλύτερη ικανότητα για ανάλυση όγκων και in vivo εμμονή. Τέλος, θα μεταφέρουμε τα αποτελέσματα της έρευνας σε συνθήκες υγραερίου ως προκλινική φάση μιας μελλοντικής κλινικής δοκιμής φάσης Ι. (Greek)
18 August 2022
0 references
T-celletransplantation, der udtrykker kimeriske antigenreceptorer (CAR) er en potent behandling, der har vist meget opmuntrende resultater i refraktære leukæmier, lymfomer og myelomer. Succesen med den kliniske anvendelse af CAR-T og deres reproducerbarhed afhænger i høj grad af kvaliteten af de T-celler, der anvendes, og af den metode, der anvendes til genoverførsel. I denne type behandlinger udføres udtrykket af CAR'er normalt ved transduktion af autologe T-lymfocytter med retrovirale vektorer. Høj og kontinuerlig ekspression af CAR'er forårsager ukontrolleret aktivering af T-CARs lymfocytter producerer alvorlige bivirkninger såsom cytokin release syndrome (CRS) og hypogammaglobulinæmi på grund af B- celledepletion (BCD) i tilfælde af CAR-anti CD19. Dette påvirker fænotypen af T-CARs lymfocytter negativt og reducerer deres virkning og persistens in vivo. På den anden side kompromitterer knapheden og den lave kvalitet af autologe T-lymfocytter i væsentlig grad strategierne baseret på CAR-T. I dette koordinerede projekt sigter vi mod at forbedre effektiviteten af immunterapi baseret på CAR-antiCD19 gennem generering af universelle T-lymfocytter, som udtrykker på en kontrolleret måde niveauer af CAR antiCD19. Til dette vil vi udvikle genredigeringsstrategier, der gør det muligt for os på den ene side at generere universelle T-lymfocytter, der er mangelfulde for TCR eller HLA-I, og på den anden side tillader CAR's udtryk på en opdragelig måde af initiativtageren af TCR selv. Disse mål vil blive koordineret med delprojekt 2 med det formål at generere universelle T-celler fra delpopulationen med bedre kapacitet til tumorlyse og in vivo-vedholdenhed. Endelig vil vi overføre resultaterne af forskningen til LPG-forhold som en præklinisk fase af et fremtidigt fase I klinisk forsøg. (Danish)
18 August 2022
0 references
T-solusiirto, joka ilmentää kimeerisiä antigeenireseptoreja (CAR) on voimakas hoito, joka on osoittanut erittäin rohkaisevia tuloksia refraktoristen leukemian, lymfoomien ja myeloomien hoidossa. CAR-T:n kliinisen käytön onnistuminen ja uusittavuus riippuvat suurelta osin käytettyjen T-solujen laadusta ja geeninsiirtomenetelmästä. Tämäntyyppisissä hoidoissa CAR:ien ilmentyminen tapahtuu yleensä siirtämällä autologisia T-lymfosyyttejä retrovirusvektoreilla. CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti CD19:n tapauksessa CAR-anti- solujen häviämisestä johtuva CAR-anti- lymfosyyttien voimakas ja jatkuva ilmeneminen aiheuttaa CAR-anti CD19:n aiheuttamaa T-CAR- lymfosyyttien hallitsematonta aktivaatiota. Tämä vaikuttaa negatiivisesti T-CAR-lymfosyyttien fenotyyppiin, mikä heikentää niiden tehoa ja pysyvyyttä in vivo. Toisaalta autologisten T-lymfosyyttien niukkuus ja heikko laatu vaarantavat merkittävästi CAR-T:hen perustuvat strategiat. Tässä koordinoidussa hankkeessa pyrimme parantamaan CAR-antiCD19:hen perustuvan immunoterapian tehokkuutta luomalla universaaleja T-lymfosyyttejä, jotka ilmaisevat kontrolloidulla tavalla CAR antiCD19 -tasoja. Tätä varten kehitämme geenimuokkausstrategioita, joiden avulla voimme toisaalta luoda yleisiä T-lymfosyyttejä, jotka eivät riitä TCR: lle tai HLA-I: lle, ja toisaalta sallia CAR:ien ilmentymisen induktiivisesti TCR: n edistäjä itse. Nämä tavoitteet sovitetaan yhteen alahankkeen 2 kanssa, jotta alapopulaatiosta saataisiin yleispäteviä T-soluja, joilla on paremmat valmiudet tuumorilyysiin ja in vivo -pysyvyyteen. Lopuksi siirrämme tutkimuksen tulokset nestekaasu-olosuhteisiin tulevan vaiheen I kliinisen tutkimuksen prekliinisenä vaiheena. (Finnish)
18 August 2022
0 references
Trapjant taċ-ċelluli T li jesprimi riċetturi tal-antiġen kimeriku (CARs) huwa trattament qawwi li wera riżultati inkoraġġanti ħafna f’lewkimja, limfomi u majelomi refrattarji. Is-suċċess tal-applikazzjoni klinika tar-RĊA-Ts u r-riproduċibbiltà tagħhom jiddependu ħafna fuq il-kwalità taċ-ċelloli T użati u l-metodu użat għat-trasferiment tal-ġeni. F’dan it-tip ta’ terapiji, l-espressjoni tar-RĊA normalment issir permezz ta’ trasduzzjoni ta’ limfoċiti-T awtologi b’vetturi retrovirali. Espressjoni għolja u kontinwa tar-RĊA tikkawża attivazzjoni mhux ikkontrollata tal-limfoċiti T-CARs li jipproduċu effetti sekondarji severi bħas-sindrome tar-rilaxx taċ-ċitokina (CRS) u ipogammaglobulinemija minħabba t-tnaqqis taċ-ċellula B (BCD) fil-każ ta’ CD19 anti-CAR. Dan jaffettwa b’mod negattiv il-fenotip ta’ limfoċiti T-CARs, u jnaqqas l-effikaċja u l-persistenza tagħhom in vivo. Min-naħa l-oħra, l-iskarsezza u l-kwalità baxxa tal-limfoċiti-T awtologi jikkompromettu b’mod sinifikanti l-istrateġiji bbażati fuq ir-RĊA-T. F’dan il-proġett ikkoordinat, għandna l-għan li ntejbu l-effettività tal-immunoterapija bbażata fuq l-antiCD19 tar-RĊA permezz tal-ġenerazzjoni ta’ limfoċiti T universali, li jesprimu b’mod ikkontrollat il-livelli tal-antiCD19 tar-RĊA. Għal dan se niżviluppaw strateġiji ta’ editjar tal-ġeni li jippermettulna niġġeneraw limfoċiti T universali defiċjenti għat-TCR jew HLA-I u min-naħa l-oħra jippermettu l-espressjoni tar-RĊA b’mod induċibbli mill-promotur tat-TCR innifsu. Dawn l-għanijiet se jiġu kkoordinati mas-sottoproġett 2 bil-għan li jiġu ġġenerati ċelloli T universali mis-sottopopolazzjoni b’kapaċità aħjar għal-lisi tat-tumur u persistenza in vivo. Fl-aħħar nett, aħna se tittrasferixxi r-riżultati tar-riċerka għall-kundizzjonijiet LPG bħala fażi preklinika ta ‘prova klinika futura fażi I. (Maltese)
18 August 2022
0 references
T-šūnu transplantācija, ekspresējot himērisko antigēnu receptorus (CAR), ir spēcīga ārstēšana, kas ir parādījusi ļoti iepriecinošus rezultātus refraktāru leikēmiju, limfomu un mielomu. CAR-T klīniskās piemērošanas panākumi un to reproducējamība lielā mērā ir atkarīgi no izmantoto T šūnu kvalitātes un gēnu pārnešanas metodes. Šāda veida terapijā CARs ekspresiju parasti veic, transducējot autologus T-limfocītus ar retrovīrusu vektoriem. Augsta un nepārtraukta CĀR ekspresija izraisa nekontrolētu T-CAR limfocītu aktivāciju, kas izraisa smagas blakusparādības, piemēram, citokīnu atbrīvošanās sindromu (CRS) un hipogammaglobulinēmiju B šūnu izsīkšanas (BCD) dēļ CAR-anti CD19 gadījumā. Tas negatīvi ietekmē T-CAR limfocītu fenotipu, samazinot to efektivitāti un noturību in vivo. No otras puses, autologo T-limfocītu trūkums un zemā kvalitāte būtiski apdraud uz CAR-T balstītās stratēģijas. Šajā koordinētajā projektā mēs cenšamies uzlabot uz CAR-antiCD19 balstītās imūnterapijas efektivitāti, radot universālus T limfocītus, kas kontrolēti izsaka CAR antiCD19 līmeni. Šim nolūkam mēs izstrādāsim gēnu rediģēšanas stratēģijas, kas ļauj mums, no vienas puses, radīt universālus T limfocītus ar TCR vai HLA-I nepietiekamību un, no otras puses, pats TCR veicinātājs nevainojami izteikt CARs. Šos mērķus koordinēs ar 2. apakšprojektu ar mērķi radīt universālās T šūnas no apakšpopulācijas ar labāku audzēja sabrukšanas spēju un noturību in vivo. Visbeidzot, mēs pārnesīsim pētījuma rezultātus uz SNG apstākļiem kā nākamā I posma klīniskā izmēģinājuma preklīnisko fāzi. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Transplantácia T-buniek exprimujúca chimérické antigénové receptory (CAR) je účinná liečba, ktorá preukázala veľmi povzbudivé výsledky v oblasti refraktérnej leukémie, lymfómov a myelómov. Úspech klinickej aplikácie CAR-T a ich reprodukovateľnosť vo veľkej miere závisí od kvality použitých T- buniek a metódy použitej na prenos génov. Pri tomto type liečby sa expresia CARs zvyčajne vykonáva transdukciou autológnych T-lymfocytov s retrovírusovými vektormi. Vysoká a kontinuálna expresia CARs spôsobuje nekontrolovanú aktiváciu T-CAR lymfocytov spôsobujúcich závažné vedľajšie účinky, ako je syndróm uvoľňovania cytokínov (CRS) a hypogamaglobulinémia v dôsledku deplécie B-buniek (BCD) v prípade CAR-anti CD19. To negatívne ovplyvňuje fenotyp T-CAR lymfocytov, znižuje ich účinnosť a pretrvávanie in vivo. Na druhej strane nedostatok a nízka kvalita autológnych T-lymfocytov výrazne ohrozuje stratégie založené na CAR-T. V tomto koordinovanom projekte sa snažíme zlepšiť účinnosť imunoterapie založenej na CAR-antiCD19 prostredníctvom vytvárania univerzálnych T lymfocytov, ktoré vyjadrujú kontrolované hladiny CAR antiCD19. Na tento účel vypracujeme stratégie úpravy génov, ktoré nám na jednej strane umožnia vytvárať univerzálne T lymfocyty s nedostatkom TCR alebo HLA-I a na druhej strane umožnia expresiu Stredoafrickej republiky indukovateľným spôsobom samotným propagátorom TCR. Tieto ciele budú koordinované s čiastkovým projektom 2 s cieľom vytvoriť univerzálne T bunky zo subpopulácie s lepšou kapacitou na lýzu nádoru a pretrvávanie in vivo. Nakoniec, výsledky výskumu prenesieme do podmienok LPG ako predklinickej fázy budúceho klinického skúšania fázy I. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Is cóireáil chumhachtach é trasphlandú t-cheall a léiríonn gabhdóirí antigen chimeric (CARanna) a léirigh torthaí an-spreagúil i leukemias teasfhulangacha, lymphomas agus myelomas. Braitheann rath chur i bhfeidhm cliniciúil CAR-Ts agus a n-atáirgtheacht den chuid is mó ar cháilíocht na T-chealla a úsáidtear agus ar an modh a úsáidtear le haghaidh aistriú géine. Sa chineál seo teiripí, déantar léiriú CARanna de ghnáth trí thrasduchtú T-lymphocytes uathlógacha le veicteoirí retroviral. Is é an léiriú ard agus leanúnach ar CARs is cúis le gníomhachtú neamhrialaithe limficítí T-CARs a tháirgeann fo-iarsmaí tromchúiseacha amhail siondróm scaoilte citokine (CRS) agus hypogammaglobulinemia mar gheall ar ídiú cille B (BCD) i gcás CAR-anti CD19. Bíonn tionchar diúltach aige sin ar fheinitíopa limficítí T-CARanna, ag laghdú a n-éifeachtúlachta agus a marthanachta in vivo. Ar an taobh eile, mar gheall ar an nganntanas agus ar cháilíocht íseal T-límficítí uathlógacha, cuirtear na straitéisí atá bunaithe ar CAR-T i mbaol. Sa tionscadal comhordaithe seo, tá sé mar aidhm againn feabhas a chur ar éifeachtacht na himdhíonachta atá bunaithe ar CAR-antiCD19 trí limficítí uilíocha T & F a ghiniúint, rud a chuireann leibhéil rialaithe frith-CD19 Phoblacht na hAfraice Láir in iúl ar bhealach rialaithe. Chuige sin, forbróimid straitéisí eagarthóireachta géine a ligfidh dúinn ar thaobh amháin limficítí T uilíocha a ghiniúint atá easnamhach do TCR nó HLA-I agus ar an taobh eile ligfidh tionscnóir TCR féin na CARanna a chur in iúl ar bhealach inspreagtha. Déanfar na cuspóirí sin a chomhordú le fothionscadal 2 agus é mar aidhm acu Tchealla uilíocha a ghiniúint ón bhfodhaonra le cumas níos fearr le haghaidh anailíse meall agus marthanacht in vivo. Ar deireadh, déanfaimid torthaí an taighde a aistriú chuig coinníollacha GPL mar chéim réamhchliniciúil de thriail chliniciúil chéim I amach anseo. (Irish)
18 August 2022
0 references
Transplantace T-buněk exprimující chimérické antigenové receptory (CAR) je účinná léčba, která prokázala velmi povzbudivé výsledky v refrakterních leukémiích, lymfomech a myelomech. Úspěch klinické aplikace CAR-T a jejich reprodukovatelnost závisí do značné míry na kvalitě použitých T-buňek a na metodě použité pro přenos genů. U tohoto typu terapií se exprese CAR obvykle provádí transdukcí autologních T-lymfocytů s retrovirovými vektory. Vysoká a kontinuální exprese CARs způsobuje nekontrolovanou aktivaci lymfocytů T-CAR, které vyvolávají závažné nežádoucí účinky, jako je syndrom uvolňování cytokinů (CRS) a hypogammaglobulinémie v důsledku deplece B buněk (BCD) v případě CAR-anti CD19. To negativně ovlivňuje fenotyp T- CAR lymfocytů, což snižuje jejich účinnost a perzistenci in vivo. Na druhé straně nedostatek a nízká kvalita autologních T-lymfocytů významně ohrožuje strategie založené na CAR-T. V tomto koordinovaném projektu se snažíme zlepšit účinnost imunoterapie založené na CAR-antiCD19 prostřednictvím generace univerzálních T lymfocytů, které exprimují kontrolovaným způsobem hladiny CAR antiCD19. Za tímto účelem budeme vyvíjet genové editační strategie, které nám umožní na jedné straně generovat univerzální T lymfocyty nedostatečné pro TCR nebo HLA-I a na druhé straně umožnit expresi CAR v indukovatelném způsobem promotérem TCR sám. Tyto cíle budou koordinovány s dílčím projektem 2 s cílem vytvořit univerzální T buňky z subpopulace s lepší kapacitou pro lýzu nádorů a perzistenci in vivo. Nakonec přeneseme výsledky výzkumu do stavu LPG jako předklinické fáze budoucího klinického hodnocení fáze I. (Czech)
18 August 2022
0 references
O transplantação de células T expressando recetores de antígeno quimérico (RCA) é um tratamento potente que tem mostrado resultados muito encorajadores em leucemias refratárias, linfomas e mielomas. O sucesso da aplicação clínica dos CAR-Ts e sua reprodutibilidade dependem em grande parte da qualidade das células T utilizadas e do método utilizado para a transferência de genes. Neste tipo de terapias, a expressão de RCA é geralmente realizada por transdução de linfócitos T autólogos com vetores retrovirais. A expressão alta e contínua dos RCA provoca ativação descontrolada de linfócitos T-CARs produzindo efeitos colaterais graves, como síndrome de liberação de citocinas (RSC) e hipogamaglobulinemia devido à depleção de células B (BCD) no caso do CAR-anti CD19. Isso afeta negativamente o fenótipo dos linfócitos T-CARs, diminuindo sua eficácia e persistência in vivo. Por outro lado, a escassez e a baixa qualidade dos linfócitos T autólogos comprometem significativamente as estratégias baseadas no CAR-T. Neste projeto coordenado, buscamos melhorar a eficácia da imunoterapia baseada no CAR-antiCD19 através da geração de linfócitos T universais, que expressam de forma controlada os níveis de RCA antiCD19. Para isso, desenvolveremos estratégias de edição gênica que nos permitam, por um lado, gerar linfócitos T universais deficientes para TCR ou HLA-I e, por outro lado, permitir a expressão dos RCA de forma indutível pelo próprio promotor do TCR. Esses objetivos serão coordenados com o subprojeto 2 com o objetivo de gerar células T universais a partir da subpopulação com melhor capacidade de lise tumoral e persistência in vivo. Por fim, transferiremos os resultados da pesquisa para as condições de GPL como fase pré-clínica de um ensaio clínico da fase I futura. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Kimeersete antigeeniretseptoritega T-rakkude siirdamine on tugev ravi, mis on näidanud väga julgustavaid tulemusi refraktoorsete leukeemiate, lümfoomide ja müelooomide tekkel. CAR-T-de kliinilise kasutamise edukus ja nende reprodutseeritavus sõltuvad suuresti kasutatavate T-rakkude kvaliteedist ja geeniülekande meetodist. Seda tüüpi ravimeetodite puhul toimub Kesk-Aafrika Vabariigi ekspressioon tavaliselt autoloogsete T-lümfotsüütide transdutseerimise teel retroviirusvektoritega. KAV-ide suur ja pidev ekspressioon põhjustab T-CAR-i lümfotsüütide kontrollimatut aktiveerumist, põhjustades raskeid kõrvalnähte, nagu tsütokiini vabanemise sündroom (CRS) ja hüpogammaglobuliinmia B-rakkude ammendumise (BCD) tõttu CAR-anti CD19 puhul. See mõjutab negatiivselt T-CAR-i lümfotsüütide fenotüüpi, vähendades nende efektiivsust ja püsivust in vivo. Teisest küljest kahjustab autoloogsete T-lümfotsüütide vähesus ja madal kvaliteet oluliselt CAR-T-l põhinevaid strateegiaid. Selles kooskõlastatud projektis püüame parandada CAR-antiCD19-l põhineva immunoteraapia tõhusust universaalsete T-lümfotsüütide loomisega, mis väljendavad kontrollitud viisil CAR antiCD19 taset. Selleks töötame välja geenide redigeerimise strateegiad, mis võimaldavad meil ühelt poolt luua universaalseid T-lümfotsüüte, mis on TCR-i või HLA-I jaoks puudulikud, ja teiselt poolt lubada Kesk-Aafrika Vabariikide ekspressiooni TCR-i edendajal endal indutseerimatul viisil. Need eesmärgid kooskõlastatakse allprojektiga nr 2, mille eesmärk on luua alapopulatsioonist universaalseid T-rakke, millel on parem võime kasvaja lüüsiks ja in vivo püsivus. Lõpuks kanname teadusuuringute tulemused üle veeldatud naftagaasi seisundisse tulevase I faasi kliinilise uuringu prekliinilises faasis. (Estonian)
18 August 2022
0 references
T-sejt transzplantáció expresszáló kiméra antigén receptorok (CAR) egy erős kezelés, amely azt mutatta, nagyon biztató eredményeket refrakter leukémia, limfómák és myelomas. A CAR-T-k klinikai alkalmazásának sikere és reprodukálhatósága nagymértékben függ az alkalmazott T-sejtek minőségétől és a génátvitelhez használt módszertől. Az ilyen típusú terápiákban a CAR-k kifejezése általában autológ T-limfociták retrovirális vektorokkal történő transzdukciójával történik. A CAR-k nagymértékű és folyamatos expressziója a T-CARs limfociták ellenőrizetlen aktiválását okozza, amely súlyos mellékhatásokat okoz, mint például a citokin felszabadulási szindróma (CRS) és a B-sejtkimerülés (BCD) miatti hypogammaglobulinaemia a CAR-anti CD19 esetében. Ez negatívan befolyásolja a T-CARs limfociták fenotípusát, csökkentve hatásosságukat és in vivo perzisztenciájukat. Másrészt az autológ T-limfociták szűkössége és alacsony minősége jelentősen veszélyezteti a CAR-T-n alapuló stratégiákat. Ebben az összehangolt projektben arra törekszünk, hogy a CAR-antiCD19 alapú immunterápia hatékonyságát az univerzális T-limfociták generálásával javítsuk, amelyek ellenőrzött módon fejezik ki a CAR antiCD19 szintjét. Ehhez olyan génszerkesztési stratégiákat dolgozunk ki, amelyek lehetővé teszik, hogy egyrészt a TCR vagy HLA-I számára hiányos univerzális T limfocitákat generáljunk, másrészt pedig lehetővé teszik a CAR-k indukálható módon történő kifejeződését a TCR támogatója által. Ezeket a célkitűzéseket összehangolják a 2. alprojekttel annak érdekében, hogy a szubpopulációból származó univerzális T-sejteket a tumorlízisre és in vivo perzisztenciára jobb kapacitással előállítsák. Végül, a kutatás eredményeit az LPG állapotba helyezzük, mint egy későbbi I. fázisú klinikai vizsgálat preklinikai fázisát. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Т-клетъчна трансплантация, експресираща химерни антигенни рецептори (CARs) е мощно лечение, което е показало много окуражаващи резултати при рефрактерни левкемии, лимфоми и миеломи. Успехът на клиничното приложение на CAR-Ts и тяхната възпроизводимост зависят до голяма степен от качеството на използваните Т-клетки и от метода, използван за трансфер на гени. При този тип терапии експресията на ЦАР обикновено се извършва чрез трансдукция на автоложни Т-лимфоцити с ретровирусни вектори. Високата и продължителна експресия на ЦАР предизвиква неконтролирано активиране на Т- CARs лимфоцити, предизвикващи тежки нежелани реакции като синдром на освобождаване на цитокини (CRS) и хипогамаглобулинемия, дължаща се на B- клетъчно изчерпване (BCD) в случай на CAR- анти CD19. Това оказва отрицателно въздействие върху фенотипа на Т- ЦАР лимфоцитите, намалявайки тяхната ефикасност и устойчивост in vivo. От друга страна, недостигът и ниското качество на автоложните Т-лимфоцити значително компрометират стратегиите, базирани на CAR-T. В този координиран проект се стремим да подобрим ефективността на имунотерапията, базирана на CAR-антиCD19, чрез генерирането на универсални Т лимфоцити, които изразяват по контролиран начин нивата на CAR antiCD19. За това ще разработим стратегии за редактиране на гени, които ни позволяват, от една страна, да генерираме универсални Т лимфоцити с дефицит за TCR или HLA-I, а от друга страна да позволим експресията на ЦАР по невъзможен начин от самия промотор на TCR. Тези цели ще бъдат координирани с подпроект 2 с цел генериране на универсални Т-клетки от субпопулацията с по-добър капацитет за туморна лиза и in vivo устойчивост. И накрая, ще прехвърлим резултатите от изследванията към условията на ВНГ като предклинична фаза на бъдещо клинично изпитване от фаза I. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
T-ląstelių transplantacija, išreiškianti chimerinius antigenų receptorius (CAR), yra stiprus gydymas, kuris parodė labai vilčių dėl atsparių leukemijos, limfomos ir mielomos. Klinikinio CAR-T taikymo sėkmė ir jų atkuriamumas iš esmės priklauso nuo naudojamų T ląstelių kokybės ir genų perdavimo metodo. Šio tipo gydymo metu CARs išraiška paprastai atliekama autologinių T-limfocitų transdukcija su retrovirusiniais vektoriais. Didelė ir nuolatinė CAR ekspresija sukelia nekontroliuojamą T-CAR limfocitų aktyvavimą, sukeliantį sunkų šalutinį poveikį, pvz., citokinų išsiskyrimo sindromą (CRS) ir hipogamaglobulinemiją dėl B ląstelių išeikvojimo (BCD) CAR-anti CD19 atveju. Tai neigiamai veikia T-CAR limfocitų fenotipą, todėl mažėja jų veiksmingumas ir patvarumas in vivo. Kita vertus, autologinių T-limfocitų trūkumas ir žema kokybė labai kenkia CAR-T pagrįstoms strategijoms. Šiame suderintame projekte siekiame pagerinti imunoterapijos, pagrįstos CAR-antiCD19, veiksmingumą, generuodami universalius T limfocitus, kurie kontroliuojamu būdu išreiškia CAR antiCD19 lygius. Tam mes kursime genų redagavimo strategijas, kurios leidžia mums, viena vertus, generuoti universalius T limfocitus, neturinčius TCR ar HLA-I, ir, kita vertus, leisti pačiam TCR promotoriui išreikšti CARs. Šie tikslai bus derinami su 2 projekto dalimi, siekiant iš subpopuliacijos sukurti universalias T ląsteles, turinčias geresnį naviko irimo pajėgumą ir patvarumą in vivo. Galiausiai, mokslinių tyrimų rezultatus perkelsime į suskystintų naftos dujų būklę kaip būsimo I etapo klinikinio tyrimo ikiklinikinį etapą. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Transplantacija t-stanica koja eksprimira receptore hiternih antigena (CAR) je moćno liječenje koje je pokazalo vrlo ohrabrujuće rezultate u refraktornim leukemijama, limfomima i mijelomima. Uspjeh kliničke primjene CAR-T-ova i njihova obnovljivost uvelike ovise o kvaliteti korištenih T-stanica i metodi koja se koristi za prijenos gena. U ovoj vrsti terapija, ekspresija SAR-a obično se provodi transdukcijom autolognih T-limfocita s retroviralnim vektorima. Visoka i kontinuirana ekspresija SAR-a uzrokuje nekontroliranu aktivaciju limfocita T-CAR-a, što uzrokuje teške nuspojave poput sindroma otpuštanja citokina (CRS) i hipogamaglobulinemije uzrokovane deplecijom B stanica (BCD) u slučaju CAR-anti CD19. To negativno utječe na fenotip limfocita T-CAR-a, smanjujući njihovu djelotvornost i postojanost in vivo. S druge strane, nestašica i niska kvaliteta autolognih T-limfocita značajno ugrožavaju strategije temeljene na CAR-T-u. U ovom koordiniranom projektu nastojimo poboljšati učinkovitost imunoterapije temeljene na CAR-antiCD19 kroz generacije univerzalnih T limfocita, koji na kontrolirani način izražavaju razine CAR antiCD19. Za to ćemo razviti strategije za uređivanje gena koje nam s jedne strane omogućuju generiranje univerzalnih T limfocita koji su manjkavi za TCR ili HLA-I, a s druge strane omogućuju izražavanje CAR-ova na induktivan način od strane samog promotora TCR-a. Ti će se ciljevi koordinirati s podprojektom 2. s ciljem stvaranja univerzalnih T stanica iz podpopulacije s boljim kapacitetom za lizu tumora i in vivo upornosti. Konačno, rezultate istraživanja prenijet ćemo na uvjete UNP-a kao pretkliničku fazu budućeg kliničkog ispitivanja faze I. (Croatian)
18 August 2022
0 references
T-celltransplantation som uttrycker chimeriska antigenreceptorer (CAR) är en potent behandling som har visat mycket uppmuntrande resultat i refraktära leukemier, lymfom och myelomas. Framgången med den kliniska tillämpningen av CAR-T och deras reproducerbarhet beror till stor del på kvaliteten på de T-celler som används och den metod som används för genöverföring. I denna typ av terapier utförs uttrycket CARs vanligen genom transduktion av autologa T-lymfocyter med retrovirala vektorer. Högt och kontinuerligt uttryck av CARs orsakar okontrollerad aktivering av T-CARs lymfocyter som producerar allvarliga biverkningar såsom cytokinfrisättningssyndrom (CRS) och hypogammaglobulinemi på grund av B-cellbrist (BCD) i fallet med CAR-anti CD19. Detta påverkar fenotypen av T-CARs lymfocyter negativt, vilket minskar deras effekt och persistens in vivo. Å andra sidan äventyrar bristen på och den låga kvaliteten på autologa T-lymfocyter avsevärt de strategier som bygger på CAR-T. I detta samordnade projekt strävar vi efter att förbättra immunterapins effektivitet baserat på CAR-antiCD19 genom att generera universella T-lymfocyter, som på ett kontrollerat sätt uttrycker nivåer av CAR antiCD19. För detta kommer vi att utveckla genredigeringsstrategier som gör det möjligt för oss att å ena sidan generera universella T-lymfocyter som är bristfälliga för TCR eller HLA-I och å andra sidan tillåta uttrycket av CARs på ett oföränderligt sätt av promotorn av TCR själv. Dessa mål kommer att samordnas med delprojekt 2 i syfte att generera universella T-celler från delpopulationen med bättre kapacitet för tumörlys och in vivo persistens. Slutligen kommer vi att överföra resultaten av forskningen till LPG-förhållanden som en preklinisk fas i en framtida klinisk fas I-prövning. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Transplantul de celule T care exprimă receptorii antigenului chimeric (RCA) este un tratament puternic care a demonstrat rezultate foarte încurajatoare în leucemiile refractare, limfoame și mielome. Succesul aplicării clinice a CAR-T și reproductibilitatea acestora depind în mare măsură de calitatea celulelor T utilizate și de metoda utilizată pentru transferul de gene. În acest tip de terapii, expresia CAR se realizează de obicei prin transducerea limfocitelor T autologe cu vectori retrovirali. Expresia ridicată și continuă a CAR determină activarea necontrolată a limfocitelor T-CAR care produc efecte secundare severe, cum ar fi sindromul de eliberare a citokinelor (SCR) și hipogamaglobulinemia din cauza depleției celulelor B (BCD) în cazul CAR-anti CD19. Acest lucru afectează negativ fenotipul limfocitelor T-CARs, reducând eficacitatea și persistența acestora in vivo. Pe de altă parte, deficitul și calitatea scăzută a limfocitelor T autologe compromit semnificativ strategiile bazate pe CAR-T. În acest proiect coordonat, ne propunem să îmbunătățim eficacitatea imunoterapiei bazate pe CAR-antiCD19 prin generarea de limfocite T universale, care exprimă într-un mod controlat nivelurile antiCD19 ale CAR. Pentru aceasta, vom dezvolta strategii de editare genetică care ne permit, pe de o parte, să generăm limfocite T universale deficitare pentru TCR sau HLA-I și, pe de altă parte, să permitem exprimarea CAR într-un mod inductibil de către promotorul TCR însuși. Aceste obiective vor fi coordonate cu subproiectul 2 cu scopul de a genera celule T universale din subpopulație cu o capacitate mai bună de liză tumorală și persistență in vivo. În cele din urmă, vom transfera rezultatele cercetării la condițiile GPL ca fază preclinică a unui viitor studiu clinic de fază I. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Presaditev celic, ki izražajo himerične antigenske receptorje (CAR), je močno zdravljenje, ki je pokazalo zelo spodbudne rezultate pri refraktarnih levkemijih, limfomih in mielomih. Uspeh klinične uporabe CAR-T in njihova obnovljivost sta v veliki meri odvisna od kakovosti uporabljenih celic T in metode, ki se uporablja za prenos genov. Pri tej vrsti terapij se izraz CAR običajno izvaja s transdukcijo avtolognih T-limfocitov z retrovirusnimi vektorji. Visoko in neprekinjeno izražanje CAR povzroča nenadzorovano aktivacijo limfocitov T-CAR, ki povzročajo hude neželene učinke, kot sta sindrom sproščanja citokinov (CRS) in hipogamaglobulinemija zaradi izčrpanja celic B v primeru CAR-anti CD19. To negativno vpliva na fenotip limfocitov T-CAR, kar zmanjšuje njihovo učinkovitost in obstojnost in vivo. Po drugi strani pomanjkanje in nizka kakovost avtolognih T-limfocitov bistveno ogrožata strategije, ki temeljijo na CAR-T. V tem usklajenem projektu želimo izboljšati učinkovitost imunoterapije, ki temelji na CAR-antiCD19, z ustvarjanjem univerzalnih limfocitov T, ki na nadzorovan način izražajo ravni CAR antiCD19. Za to bomo razvili strategije za urejanje genov, ki nam po eni strani omogočajo ustvarjanje univerzalnih T limfocitov, ki so pomanjkljivi za TCR ali HLA-I, po drugi strani pa omogočajo, da promotor TCR sam izraža CAR na inducibilen način. Ti cilji bodo usklajeni s podprojektom 2, da bi ustvarili univerzalne celice T iz podpopulacije z boljšo sposobnostjo za lizo tumorja in obstojnostjo in vivo. Rezultate raziskav bomo prenesli na pogoje LPG kot predklinično fazo prihodnjega kliničnega preskušanja prve faze. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Przeszczep komórek T wyrażający chimerowe receptory antygenowe (CAR) jest silnym leczeniem, które wykazało bardzo zachęcające wyniki w opornych białaczkach, chłoniakach i szpiczakach. Powodzenie zastosowania klinicznego CAR-T i ich odtwarzalność zależą w dużej mierze od jakości zastosowanych komórek T i metody transferu genów. W tego typu terapiach ekspresja CAR jest zwykle przeprowadzana przez transdukcję autologicznych limfocytów T z wektorami retrowirusowymi. Wysoka i ciągła ekspresja CARs powoduje niekontrolowaną aktywację limfocytów T-CARs wywołujących poważne działania niepożądane, takie jak zespół uwalniania cytokin (CRS) i hipogammaglobulinemia z powodu zubożenia komórek B (BCD) w przypadku CAR-anti CD19. Wpływa to negatywnie na fenotyp limfocytów T-CARs, zmniejszając ich skuteczność i trwałość in vivo. Z drugiej strony niedobór i niska jakość autologicznych limfocytów T znacząco zagraża strategiom opartym na CAR-T. W tym skoordynowanym projekcie dążymy do poprawy skuteczności immunoterapii opartej na CAR-antiCD19 poprzez generowanie uniwersalnych limfocytów T, które w kontrolowany sposób wyrażają poziom CAR antiCD19. W tym celu opracujemy strategie edycji genów, które z jednej strony pozwolą nam generować uniwersalne limfocyty T niedostateczne dla TCR lub HLA-I, a z drugiej strony umożliwiają ekspresję CARs w sposób indukcyjny przez samego promotora TCR. Cele te będą koordynowane z podprojektem 2 w celu wytworzenia uniwersalnych komórek T z subpopulacji o większej zdolności do lizy guza i trwałości in vivo. Na koniec przeniesiemy wyniki badań na stan LPG jako przedkliniczną fazę przyszłego badania klinicznego I fazy. (Polish)
18 August 2022
0 references
Granada
0 references
Identifiers
PI18_00330
0 references