Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis (Q3179047): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed label, description and/or aliases in el, da, fi, mt, lv, sk, ga, cs, pt, et, hu, bg, lt, hr, sv, ro, sl, pl, nl, fr, de, it, es, and other parts: Adding translations: el, da, fi, mt, lv, sk, ga, cs, pt, et, hu, bg, lt, hr, sv, ro, sl, pl,) |
(BatchIngestion) |
||
| Property / contained in Local Administrative Unit | |||
| Property / contained in Local Administrative Unit: Cerdanyola del Vallès / rank | |||
Normal rank | |||
Revision as of 06:29, 10 June 2023
Project Q3179047 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | Translational Studies for the Development of Telomerase Genetic Therapies for the Treatment of Myocardial Infarction and Pulmonary Fibrosis |
Project Q3179047 in Spain |
Statements
36,550.0 Euro
0 references
73,100.0 Euro
0 references
50.0 percent
0 references
1 January 2018
0 references
31 December 2020
0 references
UNIVERSIDAD AUTONOMA DE BARCELONA
0 references
41°29'27.71"N, 2°8'15.00"E
0 references
08266
0 references
El acortamiento telomérico debido a una actividad telomerasa (TERT) insuficiente en la vida adulta es intrínseco al envejecimiento y la causa de enfermedades. Hemos desarrollado una estrategia terapéutica basada en el uso de vectores virales AAV, para activar la TERT en tejidos adultos para prevenir o tratar enfermedades asociadas con el envejecimiento. La terapia AAV9-Tert retrasó el envejecimiento e incrementó la longevidad en ratones al reducir las patologías relacionadas con la edad, sin aumentar la incidencia de cáncer. La expresión de TERT en el corazón en ratones con infarto de miocardio (IM) incrementó la supervivencia y la funcionalidad del corazón. Se observó menor cicatrización fibrótica y mayor proliferación de miocitos cardiacos, así como una activación del patrón transcripcional regenerativo. Estos resultados apoyan al acortamiento telomérico como causa de las enfermedades relacionadas con la edad y que, revertiendo este proceso con la expresión de TERT, es posible retrasar y tratar estas patologías. Por otro lado, la terapia con TERT es particularmente atractiva como tratamiento clínico de síndromes teloméricos humanos asociados a mutaciones en telomerasa y a la presencia de telómeros muy cortos, como la anemia aplásica y la fibrosis pulmonar (FP). Utilizando un modelo murino de FP, hemos demostrado la viabilidad de AAV9-Tert en el tratamiento de la FP. En este proyecto abordaremos aspectos claves para la traslación clínica de las terapias génicas con TERT para tratar el IM y la FP. Generaremos vectores AAV que contengan el gen marcador GFP o el gen de la Tert bajo el control de promotores específicos de tejido, y llevaremos a cabo trabajos preclínicos tanto en ratones como en modelos animales grandes para el estudio de biodistribución, eficacia y seguridad de las nuevas terapias. Los resultados de estos estudios constituirán los primeros pasos hacia el primer ensayo clínico en humanos de terapia génica con TERT para el tratamiento de IM y de FP. (Spanish)
0 references
Telomeric shortening due to insufficient telomerase activity (TERT) in adult life is intrinsic to aging and the cause of disease. We have developed a therapeutic strategy based on the use of VPA viral vectors, to activate TERT in adult tissues to prevent or treat diseases associated with aging. AAV9-Tert therapy delayed aging and increased longevity in mice by reducing age-related pathologies, without increasing the incidence of cancer. The expression of TERT in the heart in mice with myocardial infarction (MI) increased survival and functionality of the heart. Less fibrotic scarring and increased proliferation of heart myocytes were observed, as well as activation of the regenerative transcriptional pattern. These results support telomeric shortening as a cause of age-related diseases and that, by reversing this process with the expression of TERT, it is possible to delay and treat these pathologies. On the other hand, TERT therapy is particularly attractive as a clinical treatment of human telomeric syndromes associated with telomerase mutations and the presence of very short telomeres, such as aplastic anemia and pulmonary fibrosis (PF). Using a murine model of FP, we have demonstrated the viability of AAV9-Tert in the treatment of VET. In this project we will address key aspects for the clinical translation of gene therapies with TERT to treat IM and VET. We will generate VPA vectors containing the GFP marker gene or Tert gene under the control of specific tissue promoters, and perform preclinical work in both mice and large animal models for the study of biodistribution, efficacy and safety of new therapies. The results of these studies will be the first steps towards the first clinical trial in humans of gene therapy with TERT for the treatment of IM and PF. (English)
12 October 2021
0 references
Le raccourcissement télomérique dû à l’insuffisance de l’activité télomérase (TERT) dans la vie adulte est intrinsèque au vieillissement et à la cause de la maladie. Nous avons développé une stratégie thérapeutique basée sur l’utilisation de vecteurs viraux VPA, pour activer le TERT dans les tissus adultes pour prévenir ou traiter les maladies associées au vieillissement. Le traitement par AAV9-Tert a retardé le vieillissement et augmenté la longévité chez les souris en réduisant les pathologies liées à l’âge, sans augmenter l’incidence du cancer. L’expression de TERT dans le cœur chez les souris avec infarctus du myocarde (MI) augmente la survie et la fonctionnalité du cœur. Des cicatrices moins fibreuses et une prolifération accrue des myocytes cardiaques ont été observées, ainsi que l’activation du patron transcriptionnel régénératif. Ces résultats soutiennent le raccourcissement télomérique comme cause de maladies liées à l’âge et qu’en inversant ce processus avec l’expression de TERT, il est possible de retarder et de traiter ces pathologies. D’autre part, la thérapie TERT est particulièrement attrayante en tant que traitement clinique des syndromes télomériques humains associés aux mutations de télomérases et de la présence de télomères très courts, tels que l’anémie aplasique et la fibrose pulmonaire (PF). À l’aide d’un modèle murin de FP, nous avons démontré la viabilité de l’AAV9-Tert dans le traitement de l’EFP. Dans ce projet, nous aborderons les aspects clés de la traduction clinique des thérapies géniques avec TERT pour traiter la GI et l’EFP. Nous allons générer des vecteurs VPA contenant le gène marqueur GFP ou le gène Tert sous le contrôle de promoteurs tissulaires spécifiques, et effectuer des travaux précliniques chez les souris et les grands modèles animaux pour l’étude de la biodistribution, de l’efficacité et de l’innocuité de nouvelles thérapies. Les résultats de ces études constitueront les premières étapes du premier essai clinique chez l’homme de thérapie génique avec TERT pour le traitement de la GI et de la PF. (French)
4 December 2021
0 references
Telomerische Verkürzung aufgrund unzureichender Telomerase-Aktivität (TERT) im Erwachsenenleben ist der Alterung und der Ursache der Erkrankung intrinsisch. Wir haben eine therapeutische Strategie entwickelt, die auf der Verwendung von VPA-Virenvektoren basiert, um TERT in erwachsenen Geweben zu aktivieren, um Krankheiten im Zusammenhang mit Alterung zu verhindern oder zu behandeln. Die AAV9-Tert-Therapie verzögerte die Alterung und erhöhte Langlebigkeit bei Mäusen, indem sie altersbedingte Pathologien reduzierte, ohne die Inzidenz von Krebs zu erhöhen. Der Ausdruck von TERT im Herzen bei Mäusen mit Herzinfarkt (MI) erhöhte das Überleben und die Funktionalität des Herzens. Es wurden weniger fibrotische Narben und eine erhöhte Proliferation von Herzmyozyten beobachtet, sowie die Aktivierung des regenerativen Transkriptionsmusters. Diese Ergebnisse unterstützen die Telomerverkürzung als Ursache altersbedingter Krankheiten und können durch Umkehrung dieses Prozesses mit dem Ausdruck von TERT diese Pathologien verzögern und behandeln. Andererseits ist die TERT-Therapie besonders attraktiv als klinische Behandlung menschlicher Telomer-Syndrome im Zusammenhang mit Telomerasemutationen und dem Vorhandensein sehr kurzer Telomere wie aplastischer Anämie und Lungenfibrose (PF). Mit Hilfe eines Mausmodells von FP haben wir die Lebensfähigkeit von AAV9-Tert bei der Behandlung der Berufsbildung nachgewiesen. In diesem Projekt werden wir wichtige Aspekte für die klinische Übersetzung von Gentherapien mit TERT zur Behandlung von IM und Berufsbildung behandeln. Wir werden VPA-Vektoren erzeugen, die das GFP-Markergen oder Tert-Gen unter der Kontrolle bestimmter Gewebeförderer enthalten, und führen präklinische Arbeiten in Mäusen und großen Tiermodellen zur Untersuchung der Bioverteilung, Wirksamkeit und Sicherheit neuer Therapien durch. Die Ergebnisse dieser Studien werden die ersten Schritte in Richtung der ersten klinischen Studie bei Menschen der Gentherapie mit TERT zur Behandlung von IM und PF sein. (German)
9 December 2021
0 references
Telomerieke verkorting als gevolg van onvoldoende telomeraseactiviteit (TERT) in het volwassen leven is intrinsiek aan veroudering en de oorzaak van ziekte. We hebben een therapeutische strategie ontwikkeld op basis van het gebruik van VPA virale vectoren, om TERT in volwassen weefsels te activeren om ziekten geassocieerd met veroudering te voorkomen of te behandelen. AAV9-Tert therapie vertraagde veroudering en verhoogde levensduur bij muizen door het verminderen van leeftijdsgerelateerde pathologieën, zonder de incidentie van kanker te verhogen. De expressie van TERT in het hart bij muizen met myocardinfarct (MI) verhoogde overleving en functionaliteit van het hart. Minder fibrotische littekens en verhoogde proliferatie van hartmyocyten werden waargenomen, evenals activering van het regeneratieve transcriptionele patroon. Deze resultaten ondersteunen telomeric verkorting als een oorzaak van leeftijdsgerelateerde ziekten en dat, door dit proces om te keren met de expressie van TERT, het mogelijk is om deze pathologieën uit te stellen en te behandelen. Aan de andere kant is TERT-therapie bijzonder aantrekkelijk als een klinische behandeling van menselijke telomeric syndromen geassocieerd met telomerasemutaties en de aanwezigheid van zeer korte telomeren, zoals aplastische anemie en longfibrose (PF). Met behulp van een murinemodel van FP hebben we de levensvatbaarheid van AAV9-Tert bij de behandeling van beroepsonderwijs en -opleiding aangetoond. In dit project zullen we de belangrijkste aspecten behandelen voor de klinische vertaling van gentherapieën met TERT om IM en VET te behandelen. We zullen VPA-vectoren genereren die het GFP-merkergen of Tert-gen bevatten onder de controle van specifieke weefselpromotors, en preklinische werkzaamheden uitvoeren in zowel muizen als grote diermodellen voor de studie van biodistributie, werkzaamheid en veiligheid van nieuwe therapieën. De resultaten van deze studies zullen de eerste stappen zijn naar de eerste klinische studie bij mensen van gentherapie met TERT voor de behandeling van IM en PF. (Dutch)
17 December 2021
0 references
L'accorciamento telomerico dovuto all'insufficiente attività telomerasi (TERT) nella vita adulta è intrinseco all'invecchiamento e alla causa della malattia. Abbiamo sviluppato una strategia terapeutica basata sull'uso di vettori virali VPA, per attivare il TERT nei tessuti adulti per prevenire o curare le malattie associate all'invecchiamento. La terapia con AAV9-Tert ha ritardato l'invecchiamento e aumentato la longevità nei topi riducendo le patologie legate all'età, senza aumentare l'incidenza del cancro. L'espressione di TERT nel cuore nei topi con infarto miocardico (MI) ha aumentato la sopravvivenza e la funzionalità del cuore. Sono state osservate meno cicatrici fibrotiche e una maggiore proliferazione dei miociti cardiaci, così come l'attivazione del modello trascrizionale rigenerativo. Questi risultati supportano l'accorciamento telomerico come causa di malattie legate all'età e che, invertendo questo processo con l'espressione del TERT, è possibile ritardare e curare queste patologie. D'altra parte, la terapia TERT è particolarmente attraente come trattamento clinico delle sindromi telomeriche umane associate alle mutazioni telomerasi e alla presenza di telomeri molto brevi, come l'anemia aplastica e la fibrosi polmonare (PF). Utilizzando un modello murino di FP, abbiamo dimostrato la fattibilità di AAV9-Tert nel trattamento dell'IFP. In questo progetto affronteremo aspetti chiave per la traduzione clinica di terapie geniche con TERT per il trattamento di IM e IFP. Genereremo vettori VPA contenenti il gene marcatore GFP o gene Tert sotto il controllo di specifici promotori dei tessuti, ed eseguiremo lavori preclinici sia in topi che in modelli animali di grandi dimensioni per lo studio della biodistribuzione, l'efficacia e la sicurezza di nuove terapie. I risultati di questi studi saranno i primi passi verso il primo studio clinico nell'uomo di terapia genica con TERT per il trattamento di IM e PF. (Italian)
16 January 2022
0 references
Η telomeric συντόμευση λόγω της ανεπαρκούς δραστικότητας της τελομεράσης (TERT) στην ενήλικη ζωή είναι εγγενής στη γήρανση και στην αιτία της νόσου. Έχουμε αναπτύξει μια θεραπευτική στρατηγική με βάση τη χρήση των ιογενών φορέων VPA, για την ενεργοποίηση του TERT σε ιστούς ενηλίκων για την πρόληψη ή τη θεραπεία ασθενειών που σχετίζονται με τη γήρανση. Η θεραπεία με AAV9-Tert καθυστέρησε τη γήρανση και αύξησε τη μακροζωία των ποντικών με τη μείωση των παθολογιών που σχετίζονται με την ηλικία, χωρίς να αυξηθεί η συχνότητα εμφάνισης καρκίνου. Η έκφραση του TERT στην καρδιά σε ποντίκια με έμφραγμα του μυοκαρδίου (MI) αύξησε την επιβίωση και τη λειτουργικότητα της καρδιάς. Παρατηρήθηκαν λιγότερες ινώδεις ουλές και αυξημένος πολλαπλασιασμός των μυοκυττάρων της καρδιάς, καθώς και ενεργοποίηση του αναγεννητικού μεταγραφικού μοτίβου. Τα αποτελέσματα αυτά υποστηρίζουν την telomeric συντόμευση ως αιτία ασθενειών που σχετίζονται με την ηλικία και ότι, αντιστρέφοντας αυτή τη διαδικασία με την έκφραση του TERT, είναι δυνατόν να καθυστερήσει και να θεραπεύσει αυτές τις παθολογίες. Από την άλλη πλευρά, η θεραπεία με TERT είναι ιδιαίτερα ελκυστική ως κλινική θεραπεία των ανθρώπινων τελομερικών συνδρόμων που σχετίζονται με μεταλλάξεις τελομεράσης και την παρουσία πολύ σύντομων τελομερών, όπως η απλαστική αναιμία και η πνευμονική ίνωση (PF). Χρησιμοποιώντας ένα μοντέλο murine του FP, καταδείξαμε τη βιωσιμότητα του AAV9-Tert στη θεραπεία της ΕΕΚ. Σε αυτό το έργο θα εξετάσουμε βασικές πτυχές για την κλινική μετάφραση των γονιδιακών θεραπειών με TERT για τη θεραπεία IM και ΕΕΚ. Θα δημιουργήσουμε φορείς VPA που περιέχουν το γονίδιο δείκτη GFP ή το γονίδιο Tert υπό τον έλεγχο συγκεκριμένων υποκινητών ιστών, και θα εκτελέσουμε προκλινική εργασία τόσο σε ποντίκια όσο και σε μεγάλα ζωικά μοντέλα για τη μελέτη της βιοδιανομής, της αποτελεσματικότητας και της ασφάλειας νέων θεραπειών. Τα αποτελέσματα αυτών των μελετών θα είναι τα πρώτα βήματα για την πρώτη κλινική δοκιμή σε ανθρώπους με γονιδιακή θεραπεία με TERT για τη θεραπεία IM και PF. (Greek)
18 August 2022
0 references
Telomerisk afkortning på grund af utilstrækkelig telomeraseaktivitet (TERT) i voksenlivet er uløseligt forbundet med aldring og årsagen til sygdom. Vi har udviklet en terapeutisk strategi baseret på brugen af VPA virale vektorer, til at aktivere TERT i voksne væv for at forebygge eller behandle sygdomme forbundet med aldring. AAV9- Tert- behandling forsinkede aldring og øget levetid hos mus ved at reducere aldersrelaterede patologier, uden at øge forekomsten af kræft. TERT's udtryk i hjertet hos mus med myokardieinfarkt (MI) øgede hjertets overlevelse og funktionalitet. Der blev observeret mindre fibrotisk ardannelse og øget spredning af hjertemyocytter samt aktivering af det regenerative transkriptionsmønster. Disse resultater understøtter telomerisk afkortning som årsag til aldersrelaterede sygdomme, og at det ved at vende denne proces med udtryk af TERT er muligt at forsinke og behandle disse patologier. På den anden side er TERT-behandling særligt attraktiv som en klinisk behandling af humane telomeriske syndromer forbundet med telomerasemutationer og tilstedeværelsen af meget korte telomerer, såsom aplastisk anæmi og pulmonal fibrose (PF). Ved hjælp af en murine model af FP, har vi demonstreret levedygtigheden af AAV9-Tert i behandlingen af VET. I dette projekt vil vi behandle centrale aspekter af den kliniske oversættelse af genterapier med TERT til behandling af IM og VET. Vi vil generere VPA-vektorer, der indeholder GFP-markørgenet eller Tert-genet under kontrol af specifikke vævspromotorer, og udføre præklinisk arbejde i både mus og store dyremodeller til undersøgelse af biodistribution, virkning og sikkerhed af nye behandlinger. Resultaterne af disse undersøgelser vil være de første skridt hen imod det første kliniske forsøg på mennesker med genterapi med TERT til behandling af IM og PF. (Danish)
18 August 2022
0 references
Telomeerinen lyheneminen, joka johtuu riittämättömästä telomeraasiaktiivisuudesta (TERT) aikuisiässä, on olennainen osa ikääntymistä ja sairauden syytä. Olemme kehittäneet terapeuttisen strategian, joka perustuu VPA-virusvektoreiden käyttöön, aktivoimaan TERT aikuisten kudoksissa ikääntymiseen liittyvien sairauksien ehkäisemiseksi tai hoitamiseksi. AAV9-Tert-hoito viivästytti ikääntymistä ja lisäsi pitkäikäisyyttä hiirillä vähentämällä ikään liittyviä patologioita, lisäämättä syövän ilmaantuvuutta. TERT:n ilmentyminen sydämessä hiirillä, joilla on sydäninfarkti (MI), lisäsi sydämen eloonjäämistä ja toiminnallisuutta. Havaittiin vähemmän fibroottista arpeutumista ja sydämen myosyyttien lisääntymistä sekä regeneratiivisen transkriptiokuvion aktivoitumista. Nämä tulokset tukevat telomeerisen lyhentämistä ikään liittyvien sairauksien syynä ja että kääntämällä tämän prosessin TERTin ilmentymällä on mahdollista viivyttää ja hoitaa näitä patologioita. Toisaalta TERT-hoito on erityisen houkutteleva hoidettaessa ihmisen telomeerisiä oireyhtymiä, jotka liittyvät telomeaasimutaatioihin ja hyvin lyhyiden telomeerien, kuten aplastisen anemian ja keuhkofibroosin (PF) esiintymiseen. Käyttämällä FP:n hiiren mallia olemme osoittaneet AAV9-Tertin elinkelpoisuuden ammatillisen koulutuksen hoidossa. Tässä hankkeessa käsitellään keskeisiä näkökohtia, jotka liittyvät geenihoitojen kliiniseen kääntämiseen TERT:n kanssa IM:n ja ammatillisen koulutuksen hoitoon. Tuotamme VPA-vektoreita, jotka sisältävät GFP-markkerigeeniä tai Tert-geeniä tiettyjen kudosten promoottorien valvonnassa, ja teemme prekliinistä työtä sekä hiirillä että suurilla eläinmalleilla uusien hoitojen biojakauman, tehon ja turvallisuuden tutkimiseksi. Näiden tutkimusten tulokset ovat ensimmäisiä askelia kohti ensimmäistä ihmisellä tehtävää kliinistä tutkimusta TERT-geenihoidolla IM:n ja PF:n hoidossa. (Finnish)
18 August 2022
0 references
It-tqassir telomeriku minħabba nuqqas ta’ attività ta’ telomerase (TERT) fil-ħajja adulta huwa intrinsiku għat-tixjiħ u l-kawża tal-marda. Aħna żviluppaw strateġija terapewtika bbażata fuq l-użu ta ‘vetturi virali VPA, biex jattivaw TERT fit-tessuti adulti biex jipprevjenu jew jittrattaw mard assoċjat mat-tixjiħ. Terapija b’AAV9-Tert ittardjat it-tixjiħ u żiedet il-lonġevità fil-ġrieden billi naqqset patoloġiji relatati mal-età, mingħajr ma żiedet l-inċidenza tal-kanċer. L-espressjoni ta’ TERT fil-qalb fil-ġrieden b’infart mijokardijaku (MI) żiedet is-sopravivenza u l-funzjonalità tal-qalb. Kienu osservati inqas ċikatriċi fibrotiċi u żieda fil-proliferazzjoni tal-mijoċiti tal-qalb, kif ukoll attivazzjoni tax-xejra riġenerattiva tat-traskrizzjoni. Dawn ir-riżultati jappoġġjaw it-tqassir telomeriku bħala kawża ta’ mard relatat mal-età u li, billi dan il-proċess jitreġġa’ lura bl-espressjoni ta’ TERT, huwa possibbli li dawn il-patoloġiji jiġu posposti u ttrattati. Min-naħa l-oħra, it-terapija b’TERT hija partikolarment attraenti bħala trattament kliniku ta’ sindromi telomeriċi umani assoċjati ma’ mutazzjonijiet ta’ telomerase u l-preżenza ta’ telomeres qosra ħafna, bħal anemija aplastika u fibrożi pulmonari (PF). Bl-użu ta’ mudell murine tal-FP, aħna wrejna l-vijabbiltà tal-AAV9-Tert fit-trattament tal-ETV. F’dan il-proġett se nindirizzaw l-aspetti ewlenin għat-traduzzjoni klinika tat-terapiji tal-ġeni ma’ TERT biex jiġu ttrattati l-IM u l-ETV. Aħna se jiġġeneraw vetturi VPA li fihom il-ġene markatur GFP jew il-ġene Tert taħt il-kontroll ta ‘promoturi tat-tessuti speċifiċi, u jwettqu xogħol prekliniku kemm fil-ġrieden u mudelli ta’ annimali kbar għall-istudju tal-bijodistribuzzjoni, l-effikaċja u s-sigurtà ta ‘terapiji ġodda. Ir-riżultati ta’ dawn l-istudji se jkunu l-ewwel passi lejn l-ewwel prova klinika fil-bnedmin ta’ terapija tal-ġeni b’TERT għat-trattament ta’ IM u PF. (Maltese)
18 August 2022
0 references
Telomeriskā saīsināšana nepietiekamas telomerāzes aktivitātes (TERT) dēļ pieaugušo dzīvē ir raksturīga novecošanai un slimības cēloņam. Mēs esam izstrādājuši terapeitisku stratēģiju, kuras pamatā ir VPA vīrusu vektoru izmantošana, lai aktivizētu TERT pieaugušo audos, lai novērstu vai ārstētu slimības, kas saistītas ar novecošanos. AAV9-Tert terapija aizkavēja novecošanos un palielināja ilgmūžību pelēm, samazinot ar vecumu saistītās patoloģijas, nepalielinot vēža biežumu. TERT ekspresija sirdī pelēm ar miokarda infarktu (MI) palielināja sirds dzīvildzi un funkcionalitāti. Tika novērota mazāk fibrotisku rētu veidošanās un pastiprināta sirds miocītu proliferācija, kā arī reģeneratīvā transkripcijas modeļa aktivizēšanās. Šie rezultāti atbalsta telomerisko saīsināšanu kā ar vecumu saistītu slimību cēloni un ka, mainot šo procesu ar TERT izteiksmi, ir iespējams aizkavēt un ārstēt šīs patoloģijas. No otras puses, TERT terapija ir īpaši pievilcīga kā ar telomerāzes mutācijām saistītu cilvēka telomerisko sindromu klīniska ārstēšana un ļoti īsu telomeru, piemēram, aplastiskās anēmijas un plaušu fibrozes (PF), klātbūtne. Izmantojot FP peļu modeli, mēs esam pierādījuši AAV9-Tert dzīvotspēju PIA ārstēšanā. Šajā projektā mēs pievērsīsimies galvenajiem aspektiem gēnu terapijas klīniskai translācijai ar TERT, lai ārstētu IM un PIA. Mēs ražosim VPA vektorus, kas satur GFP marķiera gēnu vai Tert gēnu, īpašu audu veicinātāju kontrolē un veiksim preklīnisku darbu gan pelēm, gan lieliem dzīvnieku modeļiem, lai pētītu jaunu terapiju bioizkliedi, efektivitāti un drošumu. Šo pētījumu rezultāti būs pirmie soļi ceļā uz pirmo klīnisko pētījumu ar cilvēkiem par gēnu terapiju ar TERT IM un PF ārstēšanai. (Latvian)
18 August 2022
0 references
Telomerické skrátenie kvôli nedostatočnej telomerázovej aktivite (TERT) v dospelom živote je neoddeliteľnou súčasťou starnutia a príčiny ochorenia. Vyvinuli sme terapeutickú stratégiu založenú na použití vírusových vektorov VPA na aktiváciu TERT v tkanivách dospelých na prevenciu alebo liečbu ochorení spojených so starnutím. Liečba AAV9-Tertom oddialila starnutie a zvýšila dlhovekosť u myší znížením patológií súvisiacich s vekom bez zvýšenia výskytu rakoviny. Expresia TERT v srdci u myší s infarktom myokardu (MI) zvýšila prežitie a funkčnosť srdca. Pozorovalo sa menšie zjazvenie a zvýšená proliferácia srdcových myocytov, ako aj aktivácia regeneračného transkripčného modelu. Tieto výsledky podporujú telemické skrátenie ako príčinu chorôb súvisiacich s vekom a že zvrátením tohto procesu s expresiou TERT je možné tieto patológie oddialiť a liečiť. Na druhej strane je liečba TERT obzvlášť atraktívna ako klinická liečba ľudských telomérnych syndrómov spojených s mutáciami telomerázy a prítomnosťou veľmi krátkych telomérov, ako je aplastická anémia a pľúcna fibróza (PF). Použitím myšieho modelu FP sme preukázali životaschopnosť AAV9-Tert pri liečbe OVP. V tomto projekte sa budeme zaoberať kľúčovými aspektmi klinického prekladu génových terapií s TERT na liečbu IM a OVP. Budeme generovať VPA vektory obsahujúce GFP marker gén alebo Tert gén pod kontrolou špecifických tkanivových promócií, a vykonávať predklinickú prácu na myšiach a veľkých zvieracích modeloch pre štúdium biodistribúcie, účinnosti a bezpečnosti nových terapií. Výsledky týchto štúdií budú prvými krokmi k prvej klinickej štúdii u ľudí s génovou terapiou TERT na liečbu IM a PF. (Slovak)
18 August 2022
0 references
Tá giorrú telomeric mar gheall ar ghníomhaíocht neamhleor telomerase (TERT) sa saol fásta intreach le dul in aois agus cúis an ghalair. Tá straitéis theiripeach forbartha againn bunaithe ar úsáid veicteoirí víreasacha VPA, TERT a ghníomhachtú i bhfíocháin fásta chun galair a bhaineann le dul in aois a chosc nó a chóireáil. AAV9-Tert teiripe moill ag dul in aois agus fad saoil méadaithe i lucha trí paiteolaíochtaí a bhaineann le haois a laghdú, gan méadú ar an minicíocht ailse. Mhéadaigh an léiriú TERT sa chroí i lucha le infarction miócairdiach (MI) marthanais agus feidhmiúlacht an chroí. Breathnaíodh níos lú scarring fibrotic agus méadú ar iomadú myocytes croí, chomh maith le gníomhachtú an phatrún tras-scríofa athghiniúnach. Tacaíonn na torthaí seo le giorrú telomeric mar chúis le galair a bhaineann le haois agus, tríd an bpróiseas seo a aisiompú le TERT a léiriú, is féidir na paiteolaíochtaí seo a mhoilliú agus a chóireáil. Ar an láimh eile, tá teiripe TERT tarraingteach go háirithe mar chóireáil chliniciúil ar shiondróm telomeric daonna a bhaineann le sócháin telomerase agus telomeres an-ghearr, amhail anemia plaisteach agus fiobróis scamhógach (PF). Ag baint úsáide as samhail murine de FP, léirigh muid inmharthanacht AAV9-Tert i gcóireáil VET. Sa tionscadal seo tabharfaimid aghaidh ar na príomhghnéithe a bhaineann le haistriú cliniciúil teiripí géine le TERT chun cóir leighis a chur ar BB agus ar VET. Ginfimid veicteoirí VPA ina bhfuil géine marcála GFP nó géine Tert faoi rialú tionscnóirí fíocháin ar leith, agus déanfaimid obair réamhchliniciúil i múnlaí móra ainmhithe agus lucha araon chun staidéar a dhéanamh ar bhithdháileadh, éifeachtúlacht agus sábháilteacht teiripí nua. Is iad torthaí na staidéar seo na chéad chéimeanna i dtreo an chéad triail chliniciúil i ndaoine géinteiripe le TERT chun cóireáil IM agus PF. (Irish)
18 August 2022
0 references
Telomerní zkrácení v důsledku nedostatečné aktivity telomerázy (TERT) v dospělém životě je vlastní stárnutí a příčině onemocnění. Vyvinuli jsme terapeutickou strategii založenou na použití VPA virových vektorů, k aktivaci TERT v dospělých tkáních k prevenci nebo léčbě onemocnění spojených se stárnutím. Léčba AAV9-Tert zpozdila stárnutí a zvýšila dlouhověkost myší snížením patologií souvisejících s věkem, aniž by se zvýšila incidence rakoviny. Exprese TERT v srdci u myší s infarktem myokardu (MI) zvýšila přežití a funkčnost srdce. Bylo pozorováno méně fibrotické jizvy a zvýšená proliferace srdečních myocytů, stejně jako aktivace regenerativního transkripčního vzoru. Tyto výsledky podporují telomerní zkrácení jako příčinu nemocí souvisejících s věkem a že zvrácením tohoto procesu s výrazem TERT je možné tyto patologické stavy pozdržet a léčit. Na druhé straně je terapie TERT obzvláště atraktivní jako klinická léčba lidských telomerních syndromů spojených s mutacemi telomerázy a přítomností velmi krátkých telomerů, jako je aplastická anémie a plicní fibróza (PF). Pomocí myšího modelu FP jsme prokázali životaschopnost AAV9-Tert v léčbě odborného vzdělávání a přípravy. V tomto projektu se budeme zabývat klíčovými aspekty klinického překladu genových terapií s TERT k léčbě IM a OVP. Budeme generovat VPA vektory obsahující gen GFP markeru nebo Tert gen pod kontrolou specifických tkáňových promotorů a provádět preklinické práce na myších i velkých zvířecích modelech pro studium biodistribuce, účinnosti a bezpečnosti nových terapií. Výsledky těchto studií budou prvním krokem k prvnímu klinickému hodnocení u lidí genové terapie TERT pro léčbu IM a PF. (Czech)
18 August 2022
0 references
O encurtamento telomérico devido à insuficiente atividade da telomerase (TERT) na vida adulta é intrínseco ao envelhecimento e à causa da doença. Desenvolvemos uma estratégia terapêutica baseada no uso de VPA vetores virais, para ativar TERT em tecidos adultos para prevenir ou tratar doenças associadas ao envelhecimento. A terapêutica com AAV9-Tert atrasou o envelhecimento e aumentou a longevidade em ratinhos, reduzindo as patologias relacionadas com a idade, sem aumentar a incidência de cancro. A expressão de TERT no coração em camundongos com infarto do miocárdio (IM) aumentou a sobrevivência e funcionalidade do coração. Observaram-se menos cicatrizes fibróticas e aumento da proliferação de miócitos cardíacos, bem como ativação do padrão transcricional regenerativo. Esses resultados sustentam o encurtamento telomérico como causa de doenças relacionadas à idade e que, ao reverter esse processo com a expressão da TERT, é possível retardar e tratar essas patologias. Por outro lado, a terapia com TERT é particularmente atraente como tratamento clínico de síndromes teloméricas humanas associadas a mutações da telomerase e à presença de telômeros muito curtos, como anemia aplástica e fibrose pulmonar (PF). Utilizando um modelo murino de FP, demonstramos a viabilidade do AAV9-Tert no tratamento do EFP. Neste projeto abordaremos aspetos-chave para a tradução clínica de terapias gênicas com TERT para tratar IM e EFP. Geraremos vetores VPA contendo o gene marcador GFP ou gene Tert sob o controle de promotores de tecidos específicos, e realizaremos trabalhos pré-clínicos em camundongos e em grandes modelos animais para o estudo de biodistribuição, eficácia e segurança de novas terapias. Os resultados destes estudos serão os primeiros passos para o primeiro ensaio clínico em seres humanos de terapia genética com TERT para o tratamento de IM e FP. (Portuguese)
18 August 2022
0 references
Telomeerne lühenemine ebapiisava telomeraasi aktiivsuse (TERT) tõttu täiskasvanueas on vananemisele ja haiguse põhjustajale omane. Oleme välja töötanud terapeutilise strateegia, mis põhineb VPA viirusvektorite kasutamisel, et aktiveerida TERT täiskasvanud kudedes vananemisega seotud haiguste ennetamiseks või raviks. AAV9-Tert ravi aeglustas vananemist ja pikendas hiirtel pikaealisust, vähendades vanusega seotud patoloogiaid, suurendamata vähi esinemissagedust. TERTi ekspressioon südames müokardiinfarktiga hiirtel suurendas südame elulemust ja funktsionaalsust. Täheldati vähem fibrootilist armistumist ja südamemüotsüütide suurenenud proliferatsiooni, samuti regeneratiivse transkriptsiooni aktiveerumist. Need tulemused toetavad telomeerset lühendamist kui vanusega seotud haiguste põhjust ning et seda protsessi TERT-i ekspressiooniga tagurdades on võimalik neid patoloogiaid edasi lükata ja ravida. Teisest küljest on TERT-ravi eriti atraktiivne kui telomeraasi mutatsioonidega seotud inimese telomeersete sündroomide kliiniline ravi ja väga lühikeste telomeeride olemasolu, nagu aplastiline aneemia ja kopsufibroos (PF). Raamprogrammi hiiremudeli abil oleme tõestanud AAV9-Terti elujõulisust kutsehariduse ja -koolituse ravis. Selles projektis käsitleme TERTiga IM-i ning kutsehariduse ja -koolituse ravis kasutatavate geeniteraapiate kliinilise tõlkimise põhiaspekte. Me genereerime VPA vektoreid, mis sisaldavad GFP markergeeni või Tert-geeni konkreetsete kudede promootorite kontrolli all, ning teeme prekliinilist tööd nii hiirtel kui ka suurtel loommudelitel uute ravimeetodite biojaotuse, efektiivsuse ja ohutuse uurimiseks. Nende uuringute tulemused on esimesed sammud IM-i ja PF-i raviks kasutatava TERT-i geeniteraapia esimese kliinilise uuringu suunas inimestel. (Estonian)
18 August 2022
0 references
Az elégtelen telomeráz-aktivitás (TERT) miatti telomer-rövidülés a felnőtt életben az öregedés és a betegség oka. Kifejlesztettünk egy terápiás stratégiát, amely az VPA vírusvektorok használatán alapul, hogy aktiváljuk a TERT-et a felnőtt szövetekben az öregedéssel járó betegségek megelőzése vagy kezelése érdekében. Az AAV9-Tert terápia késleltette az öregedést és növelte a hosszú élettartamot az egerekben az életkorral összefüggő patológiák csökkentésével, anélkül, hogy növelné a rák előfordulási gyakoriságát. A szívben a TERT expressziója szívinfarktusban (MI) növelte a szív túlélését és működését. Kevesebb fibrotikus hegesedést és a szív myocyták fokozott proliferációját, valamint a regeneratív transzkripciós mintázat aktiválását figyelték meg. Ezek az eredmények támogatják a telomer rövidítést, mint az életkorral összefüggő betegségek okait, és hogy e folyamatnak a TERT kifejezésével történő megfordításával el lehet halasztani és kezelni ezeket a patológiákat. Másrészt a TERT-terápia különösen vonzó a telomeráz mutációkkal járó humán telomer szindrómák és a nagyon rövid telomerek, például az aplasticus anaemia és a pulmonalis fibrosis (PF) klinikai kezeléseként. Az FP murine modelljét használva bizonyítottuk az AAV9-Tert életképességét a szakképzés kezelésében. Ebben a projektben az IM és a szakképzés kezelésére szolgáló génterápiák TERT-tel történő klinikai fordításának fő szempontjaival foglalkozunk. Létrehozunk olyan VPA vektorokat, amelyek a GFP marker gént vagy Tert gént tartalmazzák a specifikus szövetpromóterek ellenőrzése alatt, és preklinikai munkát végzünk mind az egerekben, mind a nagy állatmodellekben az új terápiák biológiai eloszlásának, hatásosságának és biztonságosságának tanulmányozásához. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei lesznek az első lépések az embereken végzett első klinikai vizsgálat felé az IM és PF kezelésére TERT-tel végzett génterápiában. (Hungarian)
18 August 2022
0 references
Скъсяването на теломерите поради недостатъчна активност на теломеразата (TERT) в живота на възрастните е присъщо на стареенето и причината за заболяването. Разработили сме терапевтична стратегия, базирана на използването на VPA вирусни вектори, за да активираме TERT в тъканите на възрастни, за да предотвратим или лекуваме заболявания, свързани със стареенето. AAV9-Tert терапията забавя стареенето и увеличава дълголетието при мишки, като намалява свързаните с възрастта патологии, без да увеличава честотата на рака. Експресията на TERT в сърцето при мишки с миокарден инфаркт (МИ) повишава преживяемостта и функционалността на сърцето. Наблюдавани са по-малко фибротични белези и повишена пролиферация на сърдечни миоцити, както и активиране на регенеративния транскрипционен модел. Тези резултати подкрепят скъсяването на теломерите като причина за заболявания, свързани с възрастта, и че чрез обръщане на този процес с експресията на TERT е възможно да се забавят и лекуват тези патологии. От друга страна, TERT терапията е особено привлекателна като клинично лечение на човешки теломерни синдроми, свързани с теломеразните мутации и наличието на много къси теломери, като апластична анемия и белодробна фиброза (PF). Използвайки миши модел на FP, доказахме жизнеспособността на AAV9-Tert при лечението на ПОО. В този проект ще разгледаме ключови аспекти за клиничния превод на генните терапии с TERT за лечение на IM и ПОО. Ще генерираме VPA вектори, съдържащи GFP маркерен ген или Tert ген под контрола на специфични тъканни промотори, и ще извършваме предклинична работа както при мишки, така и при големи животински модели за изследване на биоразпределението, ефикасността и безопасността на новите терапии. Резултатите от тези проучвания ще бъдат първите стъпки към първото клинично изпитване при хора на генна терапия с TERT за лечение на IM и PF. (Bulgarian)
18 August 2022
0 references
Telomerinis sutrumpinimas dėl nepakankamo telomerazės aktyvumo (TERT) suaugusiųjų gyvenime yra būdingas senėjimo ir ligų priežastis. Mes sukūrėme terapinę strategiją, pagrįstą VPA virusinių vektorių naudojimu, siekiant aktyvuoti TERT suaugusiųjų audiniuose, siekiant užkirsti kelią ar gydyti su senėjimu susijusias ligas. Gydymas AAV9-Tert sulėtino senėjimą ir pailgėjo pelių ilgaamžiškumas, nes sumažėjo su amžiumi susijusių patologijų, nedidinant vėžio atvejų. TERT išraiška pelėms su miokardo infarktu (MI) padidino širdies išlikimą ir funkcionalumą. Pastebėta mažiau fibrozinių randų ir padidėjusi širdies miocitų proliferacija, taip pat regeneracinės transkripcijos modelio aktyvacija. Šie rezultatai palaiko telomerinį sutrumpinimą kaip su amžiumi susijusių ligų priežastį ir kad, nutraukus šį procesą su TERT išraiška, šias patologijas galima atidėti ir gydyti. Kita vertus, gydymas TERT yra ypač patrauklus kaip žmogaus telomerinių sindromų, susijusių su telomerazės mutacijomis ir labai trumpų telomerų, tokių kaip aplastinė anemija ir plaučių fibrozė (PF), klinikinis gydymas. Naudojant PRM modelį, mes įrodėme AAV9-Tert gyvybingumą gydant profesinį mokymą. Šiame projekte aptarsime pagrindinius aspektus, susijusius su genų terapijos su TERT klinikiniu vertimu gydant IM ir PRM. Mes generuosime VPA vektorius, turinčius GFP žymeklio geną arba Tert geną, kontroliuojant specifiniams audinių promotoriams, ir atliksime ikiklinikinį darbą tiek pelių, tiek didelių gyvūnų modeliuose naujų gydymo būdų biologinio pasiskirstymo, veiksmingumo ir saugumo tyrimui. Šių tyrimų rezultatai bus pirmieji žingsniai link pirmojo klinikinio tyrimo su žmonėmis, kuriems buvo taikytas genų terapija TERT injekcijoms į raumenis ir PF gydyti. (Lithuanian)
18 August 2022
0 references
Skraćivanje telomerija zbog nedovoljne aktivnosti telomeraze (TERT) u odrasloj dobi svojstveno je starenju i uzroku bolesti. Razvili smo terapijsku strategiju koja se temelji na korištenju VPA virusnih vektora, kako bismo aktivirali TERT u odraslom tkivu kako bi spriječili ili liječili bolesti povezane sa starenjem. Terapija AAV9-Tertom odgodila je starenje i povećala dugovječnost miševa smanjenjem patologija povezanih sa starenjem, bez povećanja incidencije raka. Izražavanje TERT-a u srcu miševa s infarktom miokarda (MI) povećalo je preživljavanje i funkcionalnost srca. Primijećeno je manje fibrotskih ožiljaka i povećana proliferacija srčanih miocita, kao i aktivacija regenerativnog transkripcijskog obrasca. Ovi rezultati podržavaju telomersko skraćivanje kao uzrok bolesti povezanih sa starenjem i da je, preokretanjem tog procesa izražavanjem TERT-a, moguće odgoditi i liječiti te patologije. S druge strane, terapija TERT-om posebno je privlačna kao kliničko liječenje ljudskih telomeričnih sindroma povezanih s mutacijama telomerazom i prisutnošću vrlo kratkih telomera, kao što su aplastična anemija i plućna fibroza (PF). Koristeći model murina FP, dokazali smo održivost AAV9-Terta u liječenju strukovnog obrazovanja i osposobljavanja. U ovom projektu bavit ćemo se ključnim aspektima kliničkog prevođenja genskih terapija TERT-om za liječenje IM-a i VET-a. Generirat ćemo vektore VPA koji sadrže gen GFP markera ili Tert gen pod kontrolom specifičnih promotora tkiva i obavljati pretklinički rad u miševima i velikim životinjskim modelima za proučavanje biodistribucije, djelotvornosti i sigurnosti novih terapija. Rezultati ovih ispitivanja bit će prvi koraci prema prvom kliničkom ispitivanju u ljudi genske terapije TERT-om za liječenje IM i PF. (Croatian)
18 August 2022
0 references
Telomerisk förkortning på grund av otillräcklig telomerasaktivitet (TERT) i vuxenlivet är inneboende i åldrandet och orsaken till sjukdomen. Vi har utvecklat en terapeutisk strategi baserad på användning av VPA virala vektorer, för att aktivera TERT i vuxna vävnader för att förebygga eller behandla sjukdomar i samband med åldrande. AAV9-Tert-behandlingen fördröjde åldrandet och ökad livslängd hos möss genom att minska åldersrelaterade patologier, utan att öka incidensen av cancer. TERT:s uttryck i hjärtat hos möss med hjärtinfarkt (MI) ökade hjärtats överlevnad och funktionalitet. Mindre fibrotisk ärrbildning och ökad spridning av hjärtmyocyter observerades, liksom aktivering av det regenerativa transkriptionsmönstret. Dessa resultat stöder telomeric förkortas som en orsak till åldersrelaterade sjukdomar och att genom att vända denna process med uttrycket TERT, är det möjligt att fördröja och behandla dessa patologier. Å andra sidan är TERT-behandling särskilt attraktiv som klinisk behandling av humant telomeric syndrom associerat med telomerasmutationer och förekomsten av mycket korta telomerer, såsom aplastisk anemi och lungfibros (PF). Med hjälp av en murin modell av FP har vi visat att AAV9-Tert är livskraftigt i behandlingen av yrkesutbildning. I detta projekt kommer vi att ta upp viktiga aspekter för den kliniska översättningen av genterapier med TERT för att behandla IM och VET. Vi kommer att generera VPA-vektorer som innehåller GFP-markörgenen eller Tert-genen under kontroll av specifika vävnadsbefrämjande medel, och utföra prekliniskt arbete i både möss och stora djurmodeller för studier av biodistribution, effekt och säkerhet av nya terapier. Resultaten av dessa studier kommer att vara de första stegen mot den första kliniska prövningen på människa av genterapi med TERT för behandling av IM och PF. (Swedish)
18 August 2022
0 references
Scurtarea telomerică din cauza activității telomerazei insuficiente (TERT) în viața adultă este intrinsecă îmbătrânirii și cauzei bolii. Am dezvoltat o strategie terapeutică bazată pe utilizarea vectorilor virali VPA, pentru a activa TERT în țesuturile adulte pentru a preveni sau trata bolile asociate cu îmbătrânirea. Terapia cu AAV9-Tert a întârziat îmbătrânirea și a crescut longevitatea la șoareci prin reducerea patologiilor legate de vârstă, fără a crește incidența cancerului. Expresia TERT în inimă la șoareci cu infarct miocardic (MI) a crescut supraviețuirea și funcționalitatea inimii. Au fost observate cicatrici mai puțin fibrotice și proliferarea crescută a miocitelor cardiace, precum și activarea modelului transcripțional regenerativ. Aceste rezultate susțin scurtarea telomerică ca cauză a bolilor legate de vârstă și că, prin inversarea acestui proces cu expresia TERT, este posibilă întârzierea și tratarea acestor patologii. Pe de altă parte, terapia TERT este deosebit de atractivă ca tratament clinic al sindroamelor telomerice umane asociate mutațiilor telomerazei și prezenței telomerelor foarte scurte, cum ar fi anemia aplastică și fibroza pulmonară (PF). Folosind un model murine al PC, am demonstrat viabilitatea AAV9-Tert în tratamentul EFP. În acest proiect vom aborda aspecte cheie pentru traducerea clinică a terapiilor genetice cu TERT pentru tratarea AI și VET. Vom genera vectori VPA care conțin gena marker GFP sau gena Tert sub controlul promotorilor tisulari specifici și vom efectua lucrări preclinice atât la șoareci, cât și la modelele animale mari pentru studiul biodistribuției, eficacității și siguranței noilor terapii. Rezultatele acestor studii vor fi primii pași către primul studiu clinic la om de terapie genică cu TERT pentru tratamentul AI și PF. (Romanian)
18 August 2022
0 references
Telomerno skrajšanje zaradi nezadostne aktivnosti telomeraze (TERT) v odrasli dobi je neločljivo povezano s staranjem in vzrokom bolezni. Razvili smo terapevtsko strategijo, ki temelji na uporabi virusnih vektorjev VPA, za aktiviranje TERT v odraslih tkivih za preprečevanje ali zdravljenje bolezni, povezanih s staranjem. Zdravljenje z AAV9-Tert je upočasnilo staranje in podaljšalo življenjsko dobo pri miših z zmanjšanjem s starostjo povezanih patologij, ne da bi se povečala pojavnost raka. Izražanje TERT v srcu pri miših z miokardnim infarktom (MI) je povečalo preživetje in funkcionalnost srca. Opazili so manj fibrotičnega brazgotinjenja in povečano proliferacijo srčnih miocitov ter aktiviranje regenerativnega transkripcijskega vzorca. Ti rezultati podpirajo telomerno skrajšanje kot vzrok za bolezni, povezane s starostjo, in da je z obračanjem tega procesa z izrazom TERT mogoče odložiti in zdraviti te patologije. Po drugi strani pa je zdravljenje z zdravilom TERT še posebej privlačno kot klinično zdravljenje humanih telomernih sindromov, povezanih z mutacijami telomeraze in prisotnostjo zelo kratkih telomerov, kot sta aplastična anemija in pljučna fibroza (PF). Z uporabo mišjega modela FP smo dokazali sposobnost preživetja AAV9-Tert pri zdravljenju poklicnega izobraževanja in usposabljanja. V tem projektu bomo obravnavali ključne vidike kliničnega prevajanja genskih terapij s TERT za zdravljenje IM in poklicnega izobraževanja in usposabljanja. Proizvajali bomo VPA vektorje, ki vsebujejo GFP marker gen ali Tert gen pod nadzorom specifičnih promotorjev tkiva, in opravili predklinično delo na miših in velikih živalskih modelih za preučevanje biodistribucije, učinkovitosti in varnosti novih terapij. Rezultati teh študij bodo prvi koraki k prvemu kliničnemu preskušanju genske terapije s TERT pri ljudeh za zdravljenje IM in PF. (Slovenian)
18 August 2022
0 references
Skrócenie telomeryczne z powodu niewystarczającej aktywności telomerazy (TERT) w dorosłym życiu jest nieodłącznym elementem starzenia się i przyczyny choroby. Opracowaliśmy strategię terapeutyczną opartą na wykorzystaniu wirusowych wektorów VPA, aby aktywować TERT w dorosłych tkankach w celu zapobiegania lub leczenia chorób związanych ze starzeniem się. Leczenie AAV9-Tert opóźniło starzenie się i zwiększyło długowieczność u myszy poprzez zmniejszenie patologii związanych z wiekiem, bez zwiększania częstości występowania nowotworów. Ekspresja TERT w sercu u myszy z zawałem mięśnia sercowego (MI) zwiększyła przeżywalność i funkcjonalność serca. Zaobserwowano mniej włóknistych blizn i zwiększoną proliferację miocytów serca, a także aktywację regeneracyjnego wzoru transkrypcyjnego. Wyniki te wspierają skrócenie telomeryczne jako przyczynę chorób związanych z wiekiem i że poprzez odwrócenie tego procesu wraz z ekspresją TERT możliwe jest opóźnienie i leczenie tych patologii. Z drugiej strony terapia TERT jest szczególnie atrakcyjna jako leczenie kliniczne ludzkich zespołów telomerycznych związanych z mutacjami telomerazy i obecności bardzo krótkich telomerów, takich jak niedokrwistość aplastyczna i zwłóknienie płuc (PF). Stosując model morski FP, wykazaliśmy rentowność AAV9-Tert w leczeniu kształcenia i szkolenia zawodowego. W tym projekcie zajmiemy się kluczowymi aspektami klinicznego tłumaczenia terapii genowych TERT w leczeniu IM i VET. Będziemy generować wektory VPA zawierające gen markera GFP lub gen Tert pod kontrolą konkretnych promotorów tkanek i wykonywać prace przedkliniczne zarówno u myszy, jak i dużych modeli zwierzęcych w celu badania biodystrybucji, skuteczności i bezpieczeństwa nowych terapii. Wyniki tych badań będą pierwszymi krokami w kierunku pierwszego badania klinicznego u ludzi terapii genowej TERT w leczeniu IM i PF. (Polish)
18 August 2022
0 references
Cerdanyola del Vallès
0 references
Identifiers
DTS17_00157
0 references