OLIGONUCLEOTIDES IN HYBRID NANOSYSTEMS FOR LOCAL AND SYSTEMIC ROUTE-LED THERAPIES (Q3159460): Difference between revisions
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OLIGONUCLEOTIDI IN NANOSISTEMI IBRIDI PER TERAPIE LOCALI E SISTEMICHE GUIDATE DALLE VIE | |||||||||||||||
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LA VERSATILITÀ DEI NANOSYSTEMS LI RENDE NANOPATAFORMS POTENZIALMENTE UTILI PER INDIRIZZARE GLI AGENTI TERAPEUTICI PRATICAMENTE A QUALSIASI CELLULA O TESSUTO DEL CORPO. LA SFIDA DI QUESTO PROGETTO È LA PROGETTAZIONE, LO SVILUPPO E LA CARATTERIZZAZIONE (IN VITRO-IN VIVO) DI NANOSISTEMI IBRIDI LIPIDI-POLIMERICI PER L'AMMINISTRAZIONE SISTEMICA E LOCALE COME TRASPORTATORI SPECIFICI DI OLIGONUCLEOTIDE (GAPMERS). I MODELLI DI MALATTIA SELEZIONATI SONO OSTEOPOROSI (OP) E LEYOMIOMA UTERINO (LU), DAL NANOPARTICULAE (NPS), DOPO INIEZIONE ENDOVENOSA (IV), TRASPORTARE OLIGONUCLEOTIDO ALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI (MSC) PER AUMENTARE LA FORMAZIONE OSSEA E LA SOMMINISTRAZIONE LOCALE ALLE CELLULE STAMINALI SOMATICHE (SSC) COINVOLTE NELLA GENERAZIONE DI TUMORE UTERINO. LA TECNICA MICROFLUIDICA È PROPOSTA COME ALTERNATIVA AI METODI CONVENZIONALI A DOPPIA EMULSIONE PER LA PREPARAZIONE DI NPS. AL FINE DI OTTENERE UN TRASPORTO SELETTIVO, LA SUPERFICIE DEL NPS È DECORATA CON COLLEGAMENTI PER EVITARE L'OPSONIZZAZIONE E INDIRIZZARE IL GAPMER AL SUO LUOGO DI AZIONE. PERTANTO, VENGONO SELEZIONATI I LEGANTI, LA PROCEDURA DELL'UNIONE È OTTIMIZZATA E VIENE DETERMINATA LA DESORCION CINEMATOGRAFICA. I NPS SONO CARATTERIZZATI IN TERMINI DI DIMENSIONI, POLIDISPERITÀ, POTENZIALE Z, COMPOSIZIONE DI OGNI STRATO E DELLA SUA SUPERFICIE, INTEGRITÀ, EFFICIENZA DI INCAPSULAMENTO DEI GAPMERS E CONDIZIONI DI CONGELAMENTO. I GAPMERS SONO SELEZIONATI IN BASE ALL'EFFICACIA MOSTRATA RISPETTIVAMENTE NELLE COLTURE DI RATON MSC (RMSC) E NELLE COLTURE CELLULARI DI ORIGINE LU. L'EFFICACIA IN VITRO E LA CITOTOSSICITÀ DI GAPMER-NPS E LA LORO BIODISTRIBUCTION INTRACELLULARE SONO CONTROLLATE. L'EFFETTO OSTEOGENICO DELLA MMSCS TRANSFETTATA E LA CITOTOSSICITÀ DI OP NPS SONO TESTATI IN COLTURE RMSC. L'EFFETTO ANTITUMORALE IN UL È VALUTATO NELLE COLTURE EX-VIVO DI TAGLI TUMORALI NEI PAZIENTI. LA VALUTAZIONE DI GAPMER-NPS INVISIBILE FUNZIONALIZZATA CON UN APTAMERO SPECIFICO PER LE OSSA, VIENE EFFETTUATA IN TOPI OSTEOPOROTICI FEMMINILI. IN PRIMO LUOGO, I TEST DI BIODISTRIBUZIONE VENGONO ESEGUITI MARCANDO LE COMPOSIZIONI NPS CON RADIOISOTOPOS DIFFERENTI PER LA LORO UBICAZIONE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IV. L'EFFETTO OSTEOGENICO DEL PNS È VALUTATO NEI TOPI OSTEOPOROTICI VIVI DA DENSITOMETRIA PRIMA E DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO E MEDIANTE ANALISI ISTOLOGICA AL TERMINE DELL'ESPERIMENTO DOPO LA MACELLAZIONE DELL'ANIMALE. CONTEMPORANEAMENTE, L'EFFETTO IN VIVO DELL'INIEZIONE INTRATUMORALE DI GAPMER-NPS SVILUPPATO PER UL DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON PN CHE INCAPSULANO PHARMACOS CON POTENZIALI APPLICAZIONI IN LOCALE TRAMITE LEIMOMAS È VALUTATO IN UN MODELLO DI XENOGRAFT SVILUPPATO A RATON. IL TEMPO DI PERMANENZA DELLA NPS NEL TUMORE VIENE MISURATO ESTERNAMENTE DOPO L'INIEZIONE INTRATUMORALE DI NPS CONTRASSEGNATA CON RADIOISOTOPO IN TOPI VIVI. L'EFFICACIA DEL NANOSISTEMA È VALUTATA CONTROLLANDO LE DIMENSIONI DEL TUMORE MEDIANTE ULTRASUONI MENTRE UNA VOLTA CHE L'ANIMALE È STATO MACELLATO, LE ANALISI ISTOPATOLOGICHE DEL TUMORE E DEGLI ORGANI PRINCIPALI SONO ESEGUITE COME MISURA DI EFFICACIA E TOSSICITÀ. I RISULTATI IN VIVO CONSENTONO DI STABILIRE UN REGIME POSOLOGICO RAZIONALE, SICURO ED EFFICACE SIA PER I PSC PER VIA ENDOVENOSA CHE INTRATUMORALE. INFINE, PER SVILUPPARE UNA NANOFORMULAZIONE POTENZIALMENTE TRASFERIBILE ALL'INDUSTRIA O ALLA CLINICA, PROPONIAMO LO SVILUPPO DI UN NANOSISTEMA PER GAPMERS CON UNO SPECIFICO APTAMERO PER IL TESSUTO OSSEO UMANO UTILE PER L'OP. (Italian) | |||||||||||||||
| Property / summary: LA VERSATILITÀ DEI NANOSYSTEMS LI RENDE NANOPATAFORMS POTENZIALMENTE UTILI PER INDIRIZZARE GLI AGENTI TERAPEUTICI PRATICAMENTE A QUALSIASI CELLULA O TESSUTO DEL CORPO. LA SFIDA DI QUESTO PROGETTO È LA PROGETTAZIONE, LO SVILUPPO E LA CARATTERIZZAZIONE (IN VITRO-IN VIVO) DI NANOSISTEMI IBRIDI LIPIDI-POLIMERICI PER L'AMMINISTRAZIONE SISTEMICA E LOCALE COME TRASPORTATORI SPECIFICI DI OLIGONUCLEOTIDE (GAPMERS). I MODELLI DI MALATTIA SELEZIONATI SONO OSTEOPOROSI (OP) E LEYOMIOMA UTERINO (LU), DAL NANOPARTICULAE (NPS), DOPO INIEZIONE ENDOVENOSA (IV), TRASPORTARE OLIGONUCLEOTIDO ALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI (MSC) PER AUMENTARE LA FORMAZIONE OSSEA E LA SOMMINISTRAZIONE LOCALE ALLE CELLULE STAMINALI SOMATICHE (SSC) COINVOLTE NELLA GENERAZIONE DI TUMORE UTERINO. LA TECNICA MICROFLUIDICA È PROPOSTA COME ALTERNATIVA AI METODI CONVENZIONALI A DOPPIA EMULSIONE PER LA PREPARAZIONE DI NPS. AL FINE DI OTTENERE UN TRASPORTO SELETTIVO, LA SUPERFICIE DEL NPS È DECORATA CON COLLEGAMENTI PER EVITARE L'OPSONIZZAZIONE E INDIRIZZARE IL GAPMER AL SUO LUOGO DI AZIONE. PERTANTO, VENGONO SELEZIONATI I LEGANTI, LA PROCEDURA DELL'UNIONE È OTTIMIZZATA E VIENE DETERMINATA LA DESORCION CINEMATOGRAFICA. I NPS SONO CARATTERIZZATI IN TERMINI DI DIMENSIONI, POLIDISPERITÀ, POTENZIALE Z, COMPOSIZIONE DI OGNI STRATO E DELLA SUA SUPERFICIE, INTEGRITÀ, EFFICIENZA DI INCAPSULAMENTO DEI GAPMERS E CONDIZIONI DI CONGELAMENTO. I GAPMERS SONO SELEZIONATI IN BASE ALL'EFFICACIA MOSTRATA RISPETTIVAMENTE NELLE COLTURE DI RATON MSC (RMSC) E NELLE COLTURE CELLULARI DI ORIGINE LU. L'EFFICACIA IN VITRO E LA CITOTOSSICITÀ DI GAPMER-NPS E LA LORO BIODISTRIBUCTION INTRACELLULARE SONO CONTROLLATE. L'EFFETTO OSTEOGENICO DELLA MMSCS TRANSFETTATA E LA CITOTOSSICITÀ DI OP NPS SONO TESTATI IN COLTURE RMSC. L'EFFETTO ANTITUMORALE IN UL È VALUTATO NELLE COLTURE EX-VIVO DI TAGLI TUMORALI NEI PAZIENTI. LA VALUTAZIONE DI GAPMER-NPS INVISIBILE FUNZIONALIZZATA CON UN APTAMERO SPECIFICO PER LE OSSA, VIENE EFFETTUATA IN TOPI OSTEOPOROTICI FEMMINILI. IN PRIMO LUOGO, I TEST DI BIODISTRIBUZIONE VENGONO ESEGUITI MARCANDO LE COMPOSIZIONI NPS CON RADIOISOTOPOS DIFFERENTI PER LA LORO UBICAZIONE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IV. L'EFFETTO OSTEOGENICO DEL PNS È VALUTATO NEI TOPI OSTEOPOROTICI VIVI DA DENSITOMETRIA PRIMA E DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO E MEDIANTE ANALISI ISTOLOGICA AL TERMINE DELL'ESPERIMENTO DOPO LA MACELLAZIONE DELL'ANIMALE. CONTEMPORANEAMENTE, L'EFFETTO IN VIVO DELL'INIEZIONE INTRATUMORALE DI GAPMER-NPS SVILUPPATO PER UL DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON PN CHE INCAPSULANO PHARMACOS CON POTENZIALI APPLICAZIONI IN LOCALE TRAMITE LEIMOMAS È VALUTATO IN UN MODELLO DI XENOGRAFT SVILUPPATO A RATON. IL TEMPO DI PERMANENZA DELLA NPS NEL TUMORE VIENE MISURATO ESTERNAMENTE DOPO L'INIEZIONE INTRATUMORALE DI NPS CONTRASSEGNATA CON RADIOISOTOPO IN TOPI VIVI. L'EFFICACIA DEL NANOSISTEMA È VALUTATA CONTROLLANDO LE DIMENSIONI DEL TUMORE MEDIANTE ULTRASUONI MENTRE UNA VOLTA CHE L'ANIMALE È STATO MACELLATO, LE ANALISI ISTOPATOLOGICHE DEL TUMORE E DEGLI ORGANI PRINCIPALI SONO ESEGUITE COME MISURA DI EFFICACIA E TOSSICITÀ. I RISULTATI IN VIVO CONSENTONO DI STABILIRE UN REGIME POSOLOGICO RAZIONALE, SICURO ED EFFICACE SIA PER I PSC PER VIA ENDOVENOSA CHE INTRATUMORALE. INFINE, PER SVILUPPARE UNA NANOFORMULAZIONE POTENZIALMENTE TRASFERIBILE ALL'INDUSTRIA O ALLA CLINICA, PROPONIAMO LO SVILUPPO DI UN NANOSISTEMA PER GAPMERS CON UNO SPECIFICO APTAMERO PER IL TESSUTO OSSEO UMANO UTILE PER L'OP. (Italian) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: LA VERSATILITÀ DEI NANOSYSTEMS LI RENDE NANOPATAFORMS POTENZIALMENTE UTILI PER INDIRIZZARE GLI AGENTI TERAPEUTICI PRATICAMENTE A QUALSIASI CELLULA O TESSUTO DEL CORPO. LA SFIDA DI QUESTO PROGETTO È LA PROGETTAZIONE, LO SVILUPPO E LA CARATTERIZZAZIONE (IN VITRO-IN VIVO) DI NANOSISTEMI IBRIDI LIPIDI-POLIMERICI PER L'AMMINISTRAZIONE SISTEMICA E LOCALE COME TRASPORTATORI SPECIFICI DI OLIGONUCLEOTIDE (GAPMERS). I MODELLI DI MALATTIA SELEZIONATI SONO OSTEOPOROSI (OP) E LEYOMIOMA UTERINO (LU), DAL NANOPARTICULAE (NPS), DOPO INIEZIONE ENDOVENOSA (IV), TRASPORTARE OLIGONUCLEOTIDO ALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI (MSC) PER AUMENTARE LA FORMAZIONE OSSEA E LA SOMMINISTRAZIONE LOCALE ALLE CELLULE STAMINALI SOMATICHE (SSC) COINVOLTE NELLA GENERAZIONE DI TUMORE UTERINO. LA TECNICA MICROFLUIDICA È PROPOSTA COME ALTERNATIVA AI METODI CONVENZIONALI A DOPPIA EMULSIONE PER LA PREPARAZIONE DI NPS. AL FINE DI OTTENERE UN TRASPORTO SELETTIVO, LA SUPERFICIE DEL NPS È DECORATA CON COLLEGAMENTI PER EVITARE L'OPSONIZZAZIONE E INDIRIZZARE IL GAPMER AL SUO LUOGO DI AZIONE. PERTANTO, VENGONO SELEZIONATI I LEGANTI, LA PROCEDURA DELL'UNIONE È OTTIMIZZATA E VIENE DETERMINATA LA DESORCION CINEMATOGRAFICA. I NPS SONO CARATTERIZZATI IN TERMINI DI DIMENSIONI, POLIDISPERITÀ, POTENZIALE Z, COMPOSIZIONE DI OGNI STRATO E DELLA SUA SUPERFICIE, INTEGRITÀ, EFFICIENZA DI INCAPSULAMENTO DEI GAPMERS E CONDIZIONI DI CONGELAMENTO. I GAPMERS SONO SELEZIONATI IN BASE ALL'EFFICACIA MOSTRATA RISPETTIVAMENTE NELLE COLTURE DI RATON MSC (RMSC) E NELLE COLTURE CELLULARI DI ORIGINE LU. L'EFFICACIA IN VITRO E LA CITOTOSSICITÀ DI GAPMER-NPS E LA LORO BIODISTRIBUCTION INTRACELLULARE SONO CONTROLLATE. L'EFFETTO OSTEOGENICO DELLA MMSCS TRANSFETTATA E LA CITOTOSSICITÀ DI OP NPS SONO TESTATI IN COLTURE RMSC. L'EFFETTO ANTITUMORALE IN UL È VALUTATO NELLE COLTURE EX-VIVO DI TAGLI TUMORALI NEI PAZIENTI. LA VALUTAZIONE DI GAPMER-NPS INVISIBILE FUNZIONALIZZATA CON UN APTAMERO SPECIFICO PER LE OSSA, VIENE EFFETTUATA IN TOPI OSTEOPOROTICI FEMMINILI. IN PRIMO LUOGO, I TEST DI BIODISTRIBUZIONE VENGONO ESEGUITI MARCANDO LE COMPOSIZIONI NPS CON RADIOISOTOPOS DIFFERENTI PER LA LORO UBICAZIONE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IV. L'EFFETTO OSTEOGENICO DEL PNS È VALUTATO NEI TOPI OSTEOPOROTICI VIVI DA DENSITOMETRIA PRIMA E DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO E MEDIANTE ANALISI ISTOLOGICA AL TERMINE DELL'ESPERIMENTO DOPO LA MACELLAZIONE DELL'ANIMALE. CONTEMPORANEAMENTE, L'EFFETTO IN VIVO DELL'INIEZIONE INTRATUMORALE DI GAPMER-NPS SVILUPPATO PER UL DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON PN CHE INCAPSULANO PHARMACOS CON POTENZIALI APPLICAZIONI IN LOCALE TRAMITE LEIMOMAS È VALUTATO IN UN MODELLO DI XENOGRAFT SVILUPPATO A RATON. IL TEMPO DI PERMANENZA DELLA NPS NEL TUMORE VIENE MISURATO ESTERNAMENTE DOPO L'INIEZIONE INTRATUMORALE DI NPS CONTRASSEGNATA CON RADIOISOTOPO IN TOPI VIVI. L'EFFICACIA DEL NANOSISTEMA È VALUTATA CONTROLLANDO LE DIMENSIONI DEL TUMORE MEDIANTE ULTRASUONI MENTRE UNA VOLTA CHE L'ANIMALE È STATO MACELLATO, LE ANALISI ISTOPATOLOGICHE DEL TUMORE E DEGLI ORGANI PRINCIPALI SONO ESEGUITE COME MISURA DI EFFICACIA E TOSSICITÀ. I RISULTATI IN VIVO CONSENTONO DI STABILIRE UN REGIME POSOLOGICO RAZIONALE, SICURO ED EFFICACE SIA PER I PSC PER VIA ENDOVENOSA CHE INTRATUMORALE. INFINE, PER SVILUPPARE UNA NANOFORMULAZIONE POTENZIALMENTE TRASFERIBILE ALL'INDUSTRIA O ALLA CLINICA, PROPONIAMO LO SVILUPPO DI UN NANOSISTEMA PER GAPMERS CON UNO SPECIFICO APTAMERO PER IL TESSUTO OSSEO UMANO UTILE PER L'OP. (Italian) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 16 January 2022
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Revision as of 13:01, 16 January 2022
Project Q3159460 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | OLIGONUCLEOTIDES IN HYBRID NANOSYSTEMS FOR LOCAL AND SYSTEMIC ROUTE-LED THERAPIES |
Project Q3159460 in Spain |
Statements
154,275.0 Euro
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181,500.0 Euro
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85.0 percent
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1 January 2019
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31 December 2021
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UNIVERSIDAD DE LA LAGUNA
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28°29'8.77"N, 16°18'57.38"W
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38023
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LA VERSATILIDAD DE LOS NANOSISTEMAS LOS CONVIERTE EN NANOPATAFORMAS POTENCIALMENTE UTILES PARA DIRIGIR AGENTES TERAPEUTICAS A PRACTICAMENTE CUALQUIER CELULA O TEJIDO DEL ORGANISMO. EL RETO EN ESTE PROYECTO ES DISEÑAR, ELABORAR Y CARACTERIZAR (IN VITRO-IN VIVO) NANOSISTEMAS HIBRIDOS LIPIDO-POLIMERICOS PARA ADMINISTRACION SISTEMICA Y LOCAL COMO TRANSPORTADORES ESPECIFICOS DE OLIGONUCLEOTIDOS (GAPMERS). LOS MODELOS DE ENFERMEDAD ELEGIDOS SON OSTEOPOROSIS (OP) Y EL LEYOMIOMA UTERINO (LU), YA QUE LAS NANOPARTICULAS (NPS), DESPUES DE LA INYECCION INTRAVENOSA (IV), TRANSPORTAN EL OLIGONUCLEOTIDO A LAS CELULAS MADRE MESENQUIMALES (MSC) PARA AUMENTAR LA FORMACION OSEA Y POR ADMINISTRACION LOCAL A LAS CELULAS MADRE SOMATICAS (SSC) IMPLICADAS EN LA GENERACION DEL TUMOR UTERINO. SE PROPONE LA TECNICA DE MICROFLUIDICA COMO ALTERNATIVA A LOS METODOS CONVENCIONALES DE DOBLE EMULSION PARA LA PREPARACION DE NPS. PARA CONSEGUIR UN TRANSPORTE SELECTIVO, LA SUPERFICIE DE LAS NPS SE DECORA CON LIGADOS PARA EVITAR LA OPSONIZACION Y DIRIGIR EL GAPMER A SU LUGAR DE ACCION. POR TANTO, SE SELECCIONAN LOS LIGANDOS, SE OPTIMIZA EL PROCEDIMIENTO DE UNION Y SE DETERMINA LA CINETICA DE DESORCION. LAS NPS SON CARACTERIZADAS EN CUANTO A TAMAÑO, POLIDISPERSIDAD, POTENCIAL Z, COMPOSICION DE CADA CAPA Y DE SU SUPERFICIE, INTEGRIDAD, EFICACIA DE ENCAPSULACION DE LOS GAPMERS Y CONDICIONES DE LIOFILIZACION. LOS GAPMERS SE SELECCIONAN DE ACUERDO CON LA EFICACIA MOSTRADA EN CULTIVOS DE MSC DE RATON (RMSC) Y EN CULTIVOS DE CELULAS DERIVADAS DE LU, RESPECTIVAMENTE. SE COMPRUEBA LA EFICACIA IN VITRO Y LA CITOTOXICIDAD DE LAS GAPMER-NPS ASI COMO SU BIODISTRIBUCION INTRACELULAR. EL EFECTO OSTEOGENICO DE LAS MMSC TRANSFECTADAS Y LA CITOTOXICIDAD DE LAS NPS PARA OP SE TESTA EN CULTIVOS DE RMSC. EL EFECTO ANTITUMORAL EN UL, SE EVALUA EN CULTIVOS EX-VIVO DE CORTES DE TUMOR DE PACIENTES. LA EVALUACION DE GAPMER-NPS INVISIBLES FUNCIONALIZADAS CON UN APTAMERO ESPECIFICO PARA HUESO, SE LLEVA A CABO EN RATONES HEMBRA OSTEOPOROTICAS. EN PRIMER LUGAR, SE REALIZAN LOS ENSAYOS DE BIODISTRIBUCION MARCANDO LOS COMPONENETES DE LAS NPS CON DIFERENTES RADIOISOTOPOS PARA SU LOCALIZACION DESPUES DE SU ADMINISTRACION IV. EL EFECTO OSTEOGENICO DE LAS NP SE VALORA EN RATONAS VIVAS OSTEOPOROTICAS MEDIANTE DENSITOMETRIA ANTES Y DURANTE EL PERIODO DE TRATAMIENTO Y MEDIANTE ANALISIS HISTOLOGICOS AL FINALIZAR EL EXPERIMENTO UNA VEZ SACRIFICADO EL ANIMAL. SIMULTANEAMENTE, EL EFECTO IN VIVO DE LA INYECCION INTRATUMORAL DE LAS GAPMER-NPS DESARROLLADAS PARA UL SOLAS O EN COMBINACION CON NP ENCAPSULANDO FARMACOS CON POTENCIALES APLICACIONES EN LEIMOMAS POR VIA LOCAL, SE EVALUAN EN UN MODELO DE XENOINJERTO DESARROLLADO EN RATON. EL TIEMPO DE PERMANENCIA DE LAS NPS EN EL TUMOR SE MIDE EXTERNAMENTE DESPUES DE LA INYECCION INTRATUMORAL DE NPS MARCADAS CON UN RADIOISOTOPO EN RATONES VIVOS. LA EFICACIA DEL NANOSISTEMA SE VALORA CONTROLANDO EL TAMAÑO DEL TUMOR POR ECOGRAFIA MIENTRAS QUE UNA VEZ SACRIFICADO EL ANIMAL SE REALIZAN LOS ANALISIS HISTOPATOLOGICOS DE TUMOR Y ORGANOS PRINCIPALES COMO MEDIDA DE EFICACIA Y TOXICIDAD. LOS RESULTADOS IN VIVO PERMITEN ESTABLECER UN REGIMEN DE DOSIFICACION RACIONAL, SEGURO Y EFICAZ TANTO PARA LAS NPS POR VIA IV COMO INTRATUMORAL. POR ULTIMO, PARA DESARROLLAR UNA NANO-FORMULACION POTENCIALMENTE TRANSFERIBLE A LA INDUSTRIA O A LA CLINICA, PROPONEMOS EL DESARROLLO DE UN NANOSISTEMA PARA GAPMERS CON UN APTAMERO ESPECIFICO PARA EL TEJIDO OSEO HUMANO UTIL PARA LA OP. (Spanish)
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TUNEABLE PROPERTY OF NANOSYSTEMS MAKES THEM A PROMISING NANOPLATAFORM TO DELIVER THERAPEUTIC AGENTS TO VIRTUALLY EVERY TYPE OF CELL OF AN ORGANISM. THE CHALLENGE OF THIS PROJECT IS TO DESIGN, MANUFACTURE AND CHARACTERIZE (IN VITRO-IN VIVO) HYBRID LIPID-POLYMERIC NANOSYSTEMS AS CARRIERS OF OLIGONUCLEOTIDES (GAPMERS) TO TARGET CELLS BY SYSTEMIC AND LOCAL ADMINISTRATION. OSTEOPOROSIS AND UTERINE LEYOMIOMA (OP AND UL), AS DISEASE MODELS, ARE PROPOSED. THEREFORE, THE NPS, AFTER INTRAVENOUS (IV) INJECTION, TRANSPORT THE OLIGONUCLEOTIDE TO THE MESENCHYMAL STEM CELLS (MSC) TO INCREASE BONE FORMATION AND BY LOCAL ADMINISTRATION TO THE SOMATIC STEM CELLS (SSC) INVOLVED IN THE GENERATION OF THE UTERINE TUMOR. TO PREPARE LIPID-POLYMERIC NPS FOR GAPMERS ENCAPSULATION MICROFLUIDICS TECHNIQUE IS PROPOSED AS AN ALTERNATIVE TO THE CONVENTIONAL DOUBLE EMULSION METHODS. THE DECORATED LIPID-PLGA-NPS TARGETED DELIVERY AND OPSONIZATION AVOIDANCE INCLUDES SELECTION OF LIGANDS, OPTIMIZATION OF THE LINKAGE PROCEDURE AND LIGAND DESORPTION KINETICS ANALYSIS. NPS CHARACTERIZATION CONSISTS IN SIZE, POLYDISPERSITY, Z-POTENTIAL, LAYER AND SURFACE COMPOSITION, INTEGRITY, GAPMERS ENCAPSULATION EFFICACY (EE) AND SETTING LYOPHILISATION CONDITIONS. GAPMERS TO SILENCE CANDIDATE GENES INVOLVED IN OP AND UL ARE SELECTED ACCORDING TO THE EFFICIENCY SHOWN IN MICE MSC (MMSC) CULTURE AND IN UL-DERIVED CELLS, RESPECTIVELY. THE IN VITRO EFFICACY, INTRACELLULAR TRAFFICKING AND SAFETY OF THE GAPMER SELECTED ENCAPSULATED IN THE NPS ARE TESTED. IN VITRO OSTEOGENIC POTENTIAL OF TRANSFECTED MMSC AND CITOTOXICITY OF THE NPS FOR OP ARE TESTED IN MMSC CULTURES. TO CHECK THE ANTI-PROLIFERATIVE EFFECT OF THE NPS FOR THE UL EX VIVO CULTURES OF PATIENT DERIVED TISSUE SLICES WOULD BE USED. TO EVALUATE IN VIVO THE NANO-FORMULATION FOR OP, SELECTED GAPMERS ENCAPSULATED IN STEALTH NPS FUNCTIONALIZED WITH AN APTAMER FOR BONE TARGETED, THE EXPERIMENT ARE CARRIED OUT IN OSTEOPOROTIC FEMALE MICE (OVARIECTOMY AND DEXAMETHASONE). FIRST, BIODISTRIBUTION ASSAYS USING DIFFERENT RADIOISOTOPES HAVE TO BE CARRIED OUT FOR NPS LOCALIZATION AFTER IV ADMINISTRATION. TEST THE OSTEOGENIC EFFECT OF NPS IN SHAM AND OSTEOPOROTIC MICE BY DENSITOMETRIY OF THE ALIVE ANIMAL BEFORE AND DURING THE PERIOD OF INJECTIONS OF NPS AND BY HYSTOLOGICAL ANALYZES IN SACRIFICED ANIMALS. SIMULTANEOUSLY, IN VIVO EFFECT OF INTRATUMORAL INJECTION OF THE DEVELOPED GAPMER-NPS FOR UL ALONE OR IN COMBINATION WITH DRUG-NPS IS TESTED IN PATIENT-DERIVED XENOGRAFT MOUSE MODEL OF UL. NPS RESIDENCE TIME IN THE TUMOR SITE IS EXTERNALLY MEASURED AFTER INTRATUMORAL INJECTION OF RADIOLABELLED NPS IN ALIVE MICE. IN VIVO EFFICACY OF THE NPS IS DETECTED BY MONITORING THE TUMOR GROWTH WITH HIGH-RESOLUTION ULTRASOUND IMAGING. IN ADDITION, IN SACRIFICED ANIMALS, HISTOPATHOLOGICAL ANALYZES OF TUMORS AND MAJOR ORGANS GIVE ALSO A MEASURE OF THE EFFICACY AND TOXICITY. THE IN VIVO EXPERIMENTS WOULD PERMIT TO ESTABLISH A RATIONAL, EFFICACY AND SAFETY DOSAGE REGIMEN BY IV (OP) AND INTRATUMORAL (UL) ROUTES. LASTLY, TO DEVELOP A HIGH POTENTIAL TRANSFER NANO-FORMULATION TO THE INDUSTRY OR CLINIC WE PROPOSE THE DEVELOPMENT OF AN APTAMER SPECIFIC FOR HUMAN BONE TISSUE BY CELL-SELEX. TESTING OF THE ABILITY OF THE APTAMERS FOR DIRECTING NPS TO HUMAN CELLS IN CULTURE. TEST OF THE EFFECT OF NPS CARRYING THE HUMAN APTAMER AND THE SELECTED PAIR OF GAPMERS ON BONE FORMATION IN HMSC ISOLATED FROM OP PATIENTS. (English)
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LA POLYVALENCE DES NANOSYSTÈMES LES REND NANOPATAFORMS POTENTIELLEMENT UTILES POUR ORIENTER LES AGENTS THÉRAPEUTIQUES VERS PRATIQUEMENT N’IMPORTE QUELLE CELLULE OU TISSU DANS L’ORGANISME. LE DÉFI DE CE PROJET EST DE CONCEVOIR, DÉVELOPPER ET CARACTÉRISER (IN VITRO-IN VIVO) LES NANOSYSTÈMES HYBRIDES LIPIDIQUES-POLYMÈRES POUR L’ADMINISTRATION SYSTÉMIQUE ET LOCALE EN TANT QUE CONVOYEURS OLIGONUCLÉOTIDES SPÉCIFIQUES (GAPMERS). LES MODÈLES DE MALADIE SÉLECTIONNÉS SONT L’OSTÉOPOROSE (OP) ET LA LEYOMIOMA UTÉRINE (LU), PUISQUE LE NANOPARTICULAE (NPS), APRÈS INJECTION INTRAVEINEUSE (IV), TRANSPORTE OLIGONUCLEOTIDO VERS LES CELLULES SOUCHES MÉSENCHYMIQUES (CSM) POUR AUGMENTER LA FORMATION OSSEUSE ET L’ADMINISTRATION LOCALE AUX CELLULES SOUCHES SOMATIQUES (SSC) IMPLIQUÉES DANS LA PRODUCTION DE TUMEURS UTÉRINES. LA TECHNIQUE MICROFLUIDIQUE EST PROPOSÉE COMME ALTERNATIVE AUX MÉTHODES CONVENTIONNELLES DE DOUBLE ÉMULSION POUR LA PRÉPARATION DES NPS. AFIN D’OBTENIR UN TRANSPORT SÉLECTIF, LA SURFACE DU NPS EST ORNÉE DE LIENS POUR ÉVITER L’OPSONISATION ET DIRIGER LE GAPMER VERS SON LIEU D’ACTION. PAR CONSÉQUENT, LES LIGANDS SONT SÉLECTIONNÉS, LA PROCÉDURE DE L’UNION EST OPTIMISÉE ET LA DESORCION CINÉMATOGRAPHIQUE EST DÉTERMINÉE. LES NPS SONT CARACTÉRISÉS EN TERMES DE TAILLE, DE POLYDISPERSITÉ, DE POTENTIEL Z, DE COMPOSITION DE CHAQUE COUCHE ET DE SA SURFACE, D’INTÉGRITÉ, D’EFFICACITÉ D’ENCAPSULATION DES GAPMERS ET DE CONDITIONS DE LYOPHILISATION. LES GAPMERS SONT SÉLECTIONNÉS EN FONCTION DE L’EFFICACITÉ DÉMONTRÉE DANS LES CULTURES DE RATON MSC (RMSC) ET DANS LES CULTURES DE CELLULES DÉRIVÉES DE LU, RESPECTIVEMENT. L’EFFICACITÉ IN VITRO ET LA CYTOTOXICITÉ DU GAPMER-NPS ET DE LEUR BIODISTRIBUCTION INTRACELLULAIRE SONT VÉRIFIÉES. L’EFFET OSTÉOGÉNIQUE DU MMSCS TRANSFECTÉ ET LA CYTOTOXICITÉ DE L’OP NPS SONT TESTÉS EN CULTURES RMSC. L’EFFET ANTITUMORAL DE L’UL EST ÉVALUÉ DANS LES CULTURES EX-VIVO DE COUPURES TUMORALES CHEZ LES PATIENTS. L’ÉVALUATION DU GAPMER-NPS INVISIBLE FONCTIONNALISÉ AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR L’OS, EST RÉALISÉE CHEZ DES SOURIS FEMELLES OSTÉOPOROTIQUES. EN PREMIER LIEU, LES TESTS DE BIODISTRIBUTION SONT EFFECTUÉS EN NOTANT LES COMPOSITIONS NPS AVEC DIFFÉRENTS RADIOISOTOPOS POUR LEUR LOCALISATION APRÈS L’ADMINISTRATION IV. L’EFFET OSTÉOGÈNE DE LA PNS EST ÉVALUÉ CHEZ DES SOURIS OSTÉOPOROSES VIVANTES PAR DENSITOMETRIA AVANT ET PENDANT LA PÉRIODE DE TRAITEMENT ET PAR ANALYSE HISTOLOGIQUE À LA FIN DE L’EXPÉRIENCE APRÈS L’ABATTAGE DE L’ANIMAL. SIMULTANÉMENT, L’EFFET IN VIVO DE L’INJECTION INTRATUMORALE DE GAPMER-NPS DÉVELOPPÉ POUR L’UL SEUL OU EN ASSOCIATION AVEC DES PHARMACOS ENCAPSULATEURS DE NP AVEC DES APPLICATIONS POTENTIELLES DANS LE LOCAL VIA LEIMOMAS EST ÉVALUÉ DANS UN MODÈLE DE XÉNOGREFFE DÉVELOPPÉ CHEZ RATON. LE TEMPS DE SÉJOUR DE NPS DANS LA TUMEUR EST MESURÉ À L’EXTÉRIEUR APRÈS L’INJECTION INTRATUMORALE DE NPS MARQUÉE AVEC RADIOISOTOPO CHEZ DES SOURIS VIVANTES. L’EFFICACITÉ DU NANOSYSTÈME EST ÉVALUÉE EN CONTRÔLANT LA TAILLE DE LA TUMEUR PAR ÉCHOGRAPHIE ALORS QU’UNE FOIS L’ANIMAL ABATTU, DES ANALYSES HISTOPATHOLOGIQUES DE LA TUMEUR ET DES PRINCIPAUX ORGANES SONT EFFECTUÉES COMME MESURE DE L’EFFICACITÉ ET DE LA TOXICITÉ. LES RÉSULTATS IN VIVO PERMETTENT L’ÉTABLISSEMENT D’UN RÉGIME POSOLOGIQUE RATIONNEL, SÛR ET EFFICACE À LA FOIS PAR VOIE INTRATUMORALE ET PAR VOIE INTRATUMORALE. ENFIN, POUR DÉVELOPPER UNE NANOFORMULATION POTENTIELLEMENT TRANSFÉRABLE À L’INDUSTRIE OU À LA CLINIQUE, NOUS PROPOSONS LE DÉVELOPPEMENT D’UN NANOSYSTÈME POUR GAPMERS AVEC UN APTAMERO SPÉCIFIQUE POUR LES TISSUS OSSEUX HUMAINS UTILE POUR L’OP. (French)
4 December 2021
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DIE VIELSEITIGKEIT VON NANOSYSTEMEN MACHT SIE NANOPATAFORMS POTENZIELL NÜTZLICH, UM THERAPEUTISCHE WIRKSTOFFE AUF PRAKTISCH JEDE ZELLE ODER GEWEBE IM KÖRPER ZU LENKEN. DIE HERAUSFORDERUNG IN DIESEM PROJEKT BESTEHT DARIN, (IN VITRO-IN VIVO) LIPIDPOLYMERE HYBRIDE NANOSYSTEME FÜR DIE SYSTEMISCHE UND LOKALE VERWALTUNG ALS SPEZIFISCHE OLIGONUKLEOTIDFÖRDERER (GAPMERS) ZU ENTWERFEN, ZU ENTWICKELN UND ZU CHARAKTERISIEREN. DIE AUSGEWÄHLTEN KRANKHEITSMODELLE SIND OSTEOPOROSE (OP) UND UTERIN LEYOMIOMA (LU), SEIT DEN NANOPARTICULAE (NPS) NACH INTRAVENÖSER INJEKTION (IV), TRANSPORTIEREN OLIGONUCLEOTIDO ZU DEN MESENCHYMALEN STAMMZELLEN (MSC), UM DIE KNOCHENBILDUNG UND DIE LOKALE VERWALTUNG DER SOMATISCHEN STAMMZELLEN (SSC) ZU ERHÖHEN, DIE AN DER ENTSTEHUNG VON GEBÄRMUTTERTUM BETEILIGT SIND. DIE MIKROFLUIDISCHE TECHNIK WIRD ALS ALTERNATIVE ZU HERKÖMMLICHEN DOPPELEMULSIONSMETHODEN ZUR HERSTELLUNG VON NPS VORGESCHLAGEN. UM SELEKTIVEN TRANSPORT ZU ERREICHEN, IST DIE OBERFLÄCHE DES NPS MIT VERBINDUNGEN VERZIERT, UM OPSONISIERUNG ZU VERMEIDEN UND DEN GAPMER AN SEINEN WIRKUNGSORT ZU LENKEN. DAHER WERDEN LIGANDEN AUSGEWÄHLT, DAS UNIONSVERFAHREN OPTIMIERT UND DER FILMISCHE BEORCION BESTIMMT. DIE NPS ZEICHNEN SICH DURCH GRÖSSE, POLYDISPERSITÄT, Z-POTENTIAL, ZUSAMMENSETZUNG JEDER SCHICHT UND IHRER OBERFLÄCHE, INTEGRITÄT, VERKAPSELUNGSEFFIZIENZ VON GAPMERS UND GEFRIERTROCKNUNGSBEDINGUNGEN AUS. GAPMERS WERDEN ENTSPRECHEND DER WIRKSAMKEIT AUSGEWÄHLT, DIE IN RATON MSC (RMSC) KULTUREN BZW. LU-DERIVE ZELLKULTUREN GEZEIGT WIRD. DIE WIRKSAMKEIT UND ZYTOTOXIZITÄT VON GAPMER-NPS UND DEREN INTRAZELLULÄRER BIODISTRIBUCTION WERDEN GEPRÜFT. DIE OSTEOGENE WIRKUNG VON TRANSFECTED MMSCS UND DIE ZYTOTOXIZITÄT VON OP NPS WERDEN IN RMSC-KULTUREN GETESTET. DER ANTITUMOREFFEKT IN UL WIRD IN EX-VIVO-KULTUREN VON TUMORSCHNITTEN BEI PATIENTEN UNTERSUCHT. DIE AUSWERTUNG UNSICHTBARER GAPMER-NPS, DIE MIT EINEM SPEZIFISCHEN APTAMERO FÜR KNOCHEN FUNKTIONALISIERT WERDEN, WIRD BEI OSTEOPOROTISCHEN MÄUSEN DURCHGEFÜHRT. IN ERSTER LINIE WERDEN BIOVERTEILUNGSTESTS DURCHGEFÜHRT, INDEM DIE NPS-ZUSAMMENSETZUNGEN MIT VERSCHIEDENEN RADIOISOTOPOS FÜR IHREN STANDORT NACH VERABREICHUNG IV GEKENNZEICHNET WERDEN. DIE OSTEOGENIC WIRKUNG VON PNS WIRD BEI LEBENDEN OSTEOPOROTISCHEN MÄUSEN VON DENSITOMETRIA VOR UND WÄHREND DER BEHANDLUNGSPHASE SOWIE DURCH HISTOLOGISCHE ANALYSE AM ENDE DES EXPERIMENTS NACH DER SCHLACHTUNG DES TIERES UNTERSUCHT. GLEICHZEITIG WIRD DER IN-VIVO-EFFEKT DER INTRATUMORALEN INJEKTION VON GAPMER-NPS, DIE ALLEIN FÜR UL ENTWICKELT WURDE, ODER IN KOMBINATION MIT NP, DIE PHARMACOS MIT POTENTIELLEN ANWENDUNGEN IM LOKALEN ÜBER LEIMOMAS UMFASSEN, IN EINEM IN RATON ENTWICKELTEN XENOGRAFT-MODELL AUSGEWERTET. NACH INTRATUMORALER INJEKTION VON NPS, DIE MIT RADIOISOTOPO BEI LEBENDEN MÄUSEN MARKIERT IST, WIRD DIE ZEIT DES NPS-AUFENTHALTS IM TUMOR EXTERN GEMESSEN. DIE WIRKSAMKEIT DES NANOSYSTEMS WIRD BEWERTET, INDEM DIE GRÖSSE DES TUMORS DURCH ULTRASCHALL KONTROLLIERT WIRD, WÄHREND NACH DER SCHLACHTUNG DES TIERES HISTOPATHOLOGISCHE ANALYSEN VON TUMOR UND HAUPTORGANEN ALS MASS FÜR WIRKSAMKEIT UND TOXIZITÄT DURCHGEFÜHRT WERDEN. DIE IN-VIVO-ERGEBNISSE ERMÖGLICHEN DIE EINRICHTUNG EINES RATIONALEN, SICHEREN UND WIRKSAMEN DOSIERUNGSSCHEMAS SOWOHL FÜR IV ALS AUCH FÜR INTRATUMORALE PSCS. UM SCHLIESSLICH EINE NANOFORMULIERUNG ZU ENTWICKELN, DIE AUF DIE INDUSTRIE ODER DIE KLINIK ÜBERTRAGBAR IST, SCHLAGEN WIR DIE ENTWICKLUNG EINES NANOSYSTEMS FÜR GAPMERS MIT EINEM SPEZIFISCHEN APTAMERO FÜR MENSCHLICHES KNOCHENGEWEBE VOR, DAS FÜR OP NÜTZLICH IST. (German)
9 December 2021
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DE VEELZIJDIGHEID VAN NANOSYSTEMS MAAKT HEN NANOPATAFORMS POTENTIEEL NUTTIG OM THERAPEUTISCHE MIDDELEN NAAR PRAKTISCH OM HET EVEN WELKE CEL OF WEEFSEL IN HET LICHAAM TE LEIDEN. DE UITDAGING IN DIT PROJECT IS HET ONTWERPEN, ONTWIKKELEN EN KARAKTERISEREN (IN VITRO-IN VIVO) LIPIDE-POLYMEER HYBRIDE NANOSYSTEMS VOOR SYSTEMISCHE EN LOKALE ADMINISTRATIE ALS SPECIFIEKE OLIGONUCLEOTIDE TRANSPORTBANDEN (GAPMERS). DE GESELECTEERDE ZIEKTEMODELLEN ZIJN OSTEOPOROSE (OP) EN BAARMOEDER LEYOMIOMA (LU), SINDS DE NANOPARTICULAE (NPS), NA INTRAVENEUZE INJECTIE (IV), TRANSPORT OLIGONUCLEOTIDO NAAR DE MESENCHYMALE STAMCELLEN (MSC) OM DE BOTVORMING EN LOKALE TOEDIENING TE VERHOGEN NAAR DE SOMATISCHE STAMCELLEN (SSC) DIE BETROKKEN ZIJN BIJ DE GENERATIE VAN BAARMOEDERTUMOR. DE MICROFLUÏDISCHE TECHNIEK WORDT VOORGESTELD ALS ALTERNATIEF VOOR CONVENTIONELE DUBBELE-EMULSIEMETHODEN VOOR DE BEREIDING VAN NPS. OM SELECTIEF VERVOER TE BEREIKEN, IS HET OPPERVLAK VAN DE NPS VERSIERD MET VERBINDINGEN OM OPSONISATIE TE VOORKOMEN EN DE GAPMER NAAR ZIJN PLAATS VAN HANDELEN TE LEIDEN. DAAROM WORDEN LIGANDEN GESELECTEERD, WORDT DE UNIEPROCEDURE GEOPTIMALISEERD EN WORDT DE FILMISCHE DESORCION BEPAALD. DE NPS WORDEN GEKENMERKT IN TERMEN VAN GROOTTE, POLYDISPERSITEIT, Z POTENTIEEL, SAMENSTELLING VAN ELKE LAAG EN HET OPPERVLAK, INTEGRITEIT, INKAPSELING EFFICIËNTIE VAN GAPMERS EN VRIESDROGEN OMSTANDIGHEDEN. GAPMERS WORDEN GESELECTEERD OP BASIS VAN DE WERKZAAMHEID GETOOND IN RESPECTIEVELIJK RATON MSC (RMSC) EN LU-DERIEVE CELCULTUREN. DE IN VITRO WERKZAAMHEID EN CYTOTOXICITEIT VAN GAPMER-NPS EN HUN INTRACELLULAIRE BIODISTRIBUCTIE WORDEN GECONTROLEERD. HET OSTEOGENE EFFECT VAN GETRANSFECTEERDE MMSCS EN DE CYTOTOXICITEIT VAN OP NPS WORDT GETEST IN RMSC CULTUREN. HET ANTITUMOREFFECT IN UL WORDT GEËVALUEERD IN EX-VIVOCULTUREN VAN TUMORBESNOEIINGEN BIJ PATIËNTEN. DE EVALUATIE VAN ONZICHTBARE GAPMER-NPS GEFUNCTIONALISEERD MET EEN SPECIFIEKE APTAMERO VOOR BOT, WORDT UITGEVOERD BIJ OSTEOPOROTISCHE VROUWELIJKE MUIZEN. IN DE EERSTE PLAATS WORDEN BIODISTRIBUTIETESTS UITGEVOERD DOOR DE NPS-SAMENSTELLINGEN TE MARKEREN MET VERSCHILLENDE RADIOISOTOPOS VOOR HUN LOCATIE NA TOEDIENING IV. HET OSTEOGENE EFFECT VAN PNS WORDT GEËVALUEERD BIJ LEVENDE OSTEOPOROTISCHE MUIZEN DOOR DENSITOMETRIA VÓÓR EN TIJDENS DE BEHANDELINGSPERIODE EN DOOR HISTOLOGISCHE ANALYSE AAN HET EINDE VAN HET EXPERIMENT NADAT HET DIER IS GESLACHT. TEGELIJKERTIJD WORDT HET IN-VIVO-EFFECT VAN INTRATUMORALE INJECTIE VAN GAPMER-NPS ONTWIKKELD VOOR UL ALLEEN OF IN COMBINATIE MET NP ENCAPSULATING PHARMACOS MET MOGELIJKE TOEPASSINGEN IN LOKAAL VIA LEIMOMAS GEËVALUEERD IN EEN MODEL VAN XENOGRAFT ONTWIKKELD IN RATON. DE TIJD VAN HET VERBLIJF VAN NPS IN DE TUMOR WORDT EXTERN GEMETEN NA INTRATUMORALE INJECTIE VAN NPS GEMARKEERD MET RADIOISOTOPO IN LEVENDE MUIZEN. DE EFFECTIVITEIT VAN HET NANOSYSTEEM WORDT BEOORDEELD DOOR DE GROOTTE VAN DE TUMOR TE CONTROLEREN DOOR ECHOGRAFIE, TERWIJL ZODRA HET DIER IS GESLACHT, HISTOPATHOLOGISCHE ANALYSES VAN TUMOR EN BELANGRIJKSTE ORGANEN WORDEN UITGEVOERD ALS MAATSTAF VOOR WERKZAAMHEID EN TOXICITEIT. DE IN-VIVO RESULTATEN MAKEN HET MOGELIJK EEN RATIONEEL, VEILIG EN EFFECTIEF DOSERINGSREGIME VAST TE STELLEN VOOR ZOWEL VIA IV ALS INTRATUMORALE PSC’S. TOT SLOT, OM EEN NANO-FORMULERING MOGELIJK OVERDRAAGBAAR NAAR DE INDUSTRIE OF DE KLINIEK TE ONTWIKKELEN, STELLEN WE DE ONTWIKKELING VOOR VAN EEN NANOSYSTEEM VOOR GAPMERS MET EEN SPECIFIEKE APTAMERO VOOR MENSELIJK BOTWEEFSEL NUTTIG VOOR OP. (Dutch)
17 December 2021
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LA VERSATILITÀ DEI NANOSYSTEMS LI RENDE NANOPATAFORMS POTENZIALMENTE UTILI PER INDIRIZZARE GLI AGENTI TERAPEUTICI PRATICAMENTE A QUALSIASI CELLULA O TESSUTO DEL CORPO. LA SFIDA DI QUESTO PROGETTO È LA PROGETTAZIONE, LO SVILUPPO E LA CARATTERIZZAZIONE (IN VITRO-IN VIVO) DI NANOSISTEMI IBRIDI LIPIDI-POLIMERICI PER L'AMMINISTRAZIONE SISTEMICA E LOCALE COME TRASPORTATORI SPECIFICI DI OLIGONUCLEOTIDE (GAPMERS). I MODELLI DI MALATTIA SELEZIONATI SONO OSTEOPOROSI (OP) E LEYOMIOMA UTERINO (LU), DAL NANOPARTICULAE (NPS), DOPO INIEZIONE ENDOVENOSA (IV), TRASPORTARE OLIGONUCLEOTIDO ALLE CELLULE STAMINALI MESENCHIMALI (MSC) PER AUMENTARE LA FORMAZIONE OSSEA E LA SOMMINISTRAZIONE LOCALE ALLE CELLULE STAMINALI SOMATICHE (SSC) COINVOLTE NELLA GENERAZIONE DI TUMORE UTERINO. LA TECNICA MICROFLUIDICA È PROPOSTA COME ALTERNATIVA AI METODI CONVENZIONALI A DOPPIA EMULSIONE PER LA PREPARAZIONE DI NPS. AL FINE DI OTTENERE UN TRASPORTO SELETTIVO, LA SUPERFICIE DEL NPS È DECORATA CON COLLEGAMENTI PER EVITARE L'OPSONIZZAZIONE E INDIRIZZARE IL GAPMER AL SUO LUOGO DI AZIONE. PERTANTO, VENGONO SELEZIONATI I LEGANTI, LA PROCEDURA DELL'UNIONE È OTTIMIZZATA E VIENE DETERMINATA LA DESORCION CINEMATOGRAFICA. I NPS SONO CARATTERIZZATI IN TERMINI DI DIMENSIONI, POLIDISPERITÀ, POTENZIALE Z, COMPOSIZIONE DI OGNI STRATO E DELLA SUA SUPERFICIE, INTEGRITÀ, EFFICIENZA DI INCAPSULAMENTO DEI GAPMERS E CONDIZIONI DI CONGELAMENTO. I GAPMERS SONO SELEZIONATI IN BASE ALL'EFFICACIA MOSTRATA RISPETTIVAMENTE NELLE COLTURE DI RATON MSC (RMSC) E NELLE COLTURE CELLULARI DI ORIGINE LU. L'EFFICACIA IN VITRO E LA CITOTOSSICITÀ DI GAPMER-NPS E LA LORO BIODISTRIBUCTION INTRACELLULARE SONO CONTROLLATE. L'EFFETTO OSTEOGENICO DELLA MMSCS TRANSFETTATA E LA CITOTOSSICITÀ DI OP NPS SONO TESTATI IN COLTURE RMSC. L'EFFETTO ANTITUMORALE IN UL È VALUTATO NELLE COLTURE EX-VIVO DI TAGLI TUMORALI NEI PAZIENTI. LA VALUTAZIONE DI GAPMER-NPS INVISIBILE FUNZIONALIZZATA CON UN APTAMERO SPECIFICO PER LE OSSA, VIENE EFFETTUATA IN TOPI OSTEOPOROTICI FEMMINILI. IN PRIMO LUOGO, I TEST DI BIODISTRIBUZIONE VENGONO ESEGUITI MARCANDO LE COMPOSIZIONI NPS CON RADIOISOTOPOS DIFFERENTI PER LA LORO UBICAZIONE DOPO LA SOMMINISTRAZIONE IV. L'EFFETTO OSTEOGENICO DEL PNS È VALUTATO NEI TOPI OSTEOPOROTICI VIVI DA DENSITOMETRIA PRIMA E DURANTE IL PERIODO DI TRATTAMENTO E MEDIANTE ANALISI ISTOLOGICA AL TERMINE DELL'ESPERIMENTO DOPO LA MACELLAZIONE DELL'ANIMALE. CONTEMPORANEAMENTE, L'EFFETTO IN VIVO DELL'INIEZIONE INTRATUMORALE DI GAPMER-NPS SVILUPPATO PER UL DA SOLO O IN COMBINAZIONE CON PN CHE INCAPSULANO PHARMACOS CON POTENZIALI APPLICAZIONI IN LOCALE TRAMITE LEIMOMAS È VALUTATO IN UN MODELLO DI XENOGRAFT SVILUPPATO A RATON. IL TEMPO DI PERMANENZA DELLA NPS NEL TUMORE VIENE MISURATO ESTERNAMENTE DOPO L'INIEZIONE INTRATUMORALE DI NPS CONTRASSEGNATA CON RADIOISOTOPO IN TOPI VIVI. L'EFFICACIA DEL NANOSISTEMA È VALUTATA CONTROLLANDO LE DIMENSIONI DEL TUMORE MEDIANTE ULTRASUONI MENTRE UNA VOLTA CHE L'ANIMALE È STATO MACELLATO, LE ANALISI ISTOPATOLOGICHE DEL TUMORE E DEGLI ORGANI PRINCIPALI SONO ESEGUITE COME MISURA DI EFFICACIA E TOSSICITÀ. I RISULTATI IN VIVO CONSENTONO DI STABILIRE UN REGIME POSOLOGICO RAZIONALE, SICURO ED EFFICACE SIA PER I PSC PER VIA ENDOVENOSA CHE INTRATUMORALE. INFINE, PER SVILUPPARE UNA NANOFORMULAZIONE POTENZIALMENTE TRASFERIBILE ALL'INDUSTRIA O ALLA CLINICA, PROPONIAMO LO SVILUPPO DI UN NANOSISTEMA PER GAPMERS CON UNO SPECIFICO APTAMERO PER IL TESSUTO OSSEO UMANO UTILE PER L'OP. (Italian)
16 January 2022
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San Cristóbal de La Laguna
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Identifiers
RTI2018-097324-B-I00
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