REGULATION OF HEPATIC POLYPLOIDY, REPROGRAMMING AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA ALONG THE DIOXIN RECEPTOR ROUTE (Q3138680): Difference between revisions
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REGOLAZIONE DELLA POLIPLOIDIA EPATICA, RIPROGRAMMAZIONE E CARCINOMA EPATOCELLULARE LUNGO LA VIA DEL RECETTORE DELLA DIOSSINA | |||||||||||||||
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LA CRESCITA TUMORALE, LA RICORRENZA E LA DIFFUSIONE DI METASTATICA SONO ASSOCIATE A FENOTIPI CELLULARI INDIFFERENZIATI, RENDENDO NECESSARIO IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE I REGOLATORI MOLECOLARI CHE INDUCONO E MANTENGONO STATI DIFFERENZIATI. LA MATURAZIONE DEL FEGATO RICHIEDE UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE IN UNO STATO NON-PROLIFERATIVO E POLIPLOIDE CHE È STATO RECENTEMENTE ASSOCIATO ALLO SVILUPPO DELL'EPATOCARCINOMA. STUDI CONDOTTI DAI NOSTRI E DA ALTRI LABORATORI INDICANO CHE IL RECETTORE DELLA DIOSSINA (AHR) È UN REGOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE, SIA IN CONDIZIONI OMEOSTATICHE CHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE, TRA CUI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARATTERIZZAZIONE DEI MODELLI MURINI TRANSGENICI IN CUI LA LORO ESPRESSIONE È STATA SOVRAESPRESSA O ELIMINATA INDICA CHE AHR INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E METATASIS DELLE CELLULE TUMORALI. INOLTRE, AHR PROMUOVE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA EPATICO, CARDIACO, POLMONARE E DEL SISTEMA IMMUNITARIO. IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO ALL'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA DI AHR CONSIDERATI RILEVANTI NELLA PLURIPOTENZA E NELLA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE E LA CUI DEREGOLAZIONE ALTERA LA RIGENERAZIONE EPATICA E LO SVILUPPO DEL CANCRO EPATICO NEI TOPI NULLI (AHR-/-) PER QUESTO RECETTORE. INOLTRE, AHR CONTRIBUISCE ALLA CREAZIONE DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESSARIO PER UNA CORRETTA MATURAZIONE EPATICA, E SVOLGE QUESTA FUNZIONE MODULANDO LE VIE CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, LA DIFFERENZIAZIONE E IL METABOLISMO. LA PRESENTE PROPOSTA SI BASA SULLE SEGUENTI OSSERVAZIONI PRECEDENTI: (I) AHR SOPPRIME L'ESPRESSIONE DI GENI CHE INDUCONO UN FENOTIPO INDIFFERENZIATO E PLURIPOTENTE NEI MODELLI CELLULARI DI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E TERATOMA; II) LA RIGENERAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E POLMONARI È MIGLIORATA E PIÙ EFFICIENTE NEI TOPI AHR-/- E TALE RISPOSTA IMPLICA L'ESPANSIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI BASALI DI CELLULE INDIFFERENZIATE; (III) AHR INIBISCE LO SVILUPPO E LA PROGRESSIONE DELL'EPATOCARCINOMA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO; (IV) L'ATTIVAZIONE DEI GENI DI RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN BACKGROUND GENETICO AHR-/- AUMENTA LA SENSIBILITÀ ALLO SVILUPPO DI TERATOMI INDIFFERENZIATI; (V) AHR MODULA LA DIFFERENZIAZIONE EPATICA E LA POLIPLOIDIA REGOLANDO LE VIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 E WNT/BETA-CATENINE; (VI) L'ESPRESSIONE DI AHR È ALTERATA NELL'EPATOCARCINOMA UMANO RISPETTO AL TESSUTO TUMORALE ADIACENTE ALLO STESSO PAZIENTE. IN QUESTO PROGETTO ABBIAMO FISSATO I SEGUENTI OBIETTIVI: (1) DETERMINARE A LIVELLO MOLECOLARE COME AVVIENE L'INTERAZIONE DI AHR CON LE SUDDETTE VIE CHE REGOLANO L'EQUILIBRIO TRA PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAZIONE E POLIPLOIDIA NEGLI EPATOCITI PRIMARI E NEI TUMORI EPATICI GENERATI IN MODELLI ANIMALI, E CONVALIDARE I RISULTATI ATTESI NELL'EPATOCARCINOMA UMANO; (2) INDAGARE IL CONTRIBUTO DI AHR ALLA RIPROGRAMMAZIONE IN COLTIVAZIONE E IN VIVO DI EPATOCITI RIPROGRAMMABILI DA TOPI KSOM E DETERMINARE LA CAPACITÀ DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI EPATOCITI PRIMARI AHR+/+ E AHR-/- DI MIGLIORARE LA RIGENERAZIONE EPATICA DOPO HEPATECTOMIA PARZIALE E (3) DI GENERARE E CARATTERIZZARE MOLECOLARE IN BASE ALLE SUDDETTE VIE DI EPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBILE MEDIANTE ATTIVAZIONE DELL'ONCOGENE KRASG12D+/CRE IN BACKGROUND AHR+/+ E MODELLI AHR-/- E PDX (XENOGRAFT DERIVATO DAL PAZIENTE) DA BIOPSIE DI EPATOCARCINOMA UMANO. QUESTI MODELLI SARANNO TRATTATI CON I LEGANTI AHR IN PRESENZA/ASSENZA DI SORAFENIB. (Italian) | |||||||||||||||
| Property / summary: LA CRESCITA TUMORALE, LA RICORRENZA E LA DIFFUSIONE DI METASTATICA SONO ASSOCIATE A FENOTIPI CELLULARI INDIFFERENZIATI, RENDENDO NECESSARIO IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE I REGOLATORI MOLECOLARI CHE INDUCONO E MANTENGONO STATI DIFFERENZIATI. LA MATURAZIONE DEL FEGATO RICHIEDE UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE IN UNO STATO NON-PROLIFERATIVO E POLIPLOIDE CHE È STATO RECENTEMENTE ASSOCIATO ALLO SVILUPPO DELL'EPATOCARCINOMA. STUDI CONDOTTI DAI NOSTRI E DA ALTRI LABORATORI INDICANO CHE IL RECETTORE DELLA DIOSSINA (AHR) È UN REGOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE, SIA IN CONDIZIONI OMEOSTATICHE CHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE, TRA CUI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARATTERIZZAZIONE DEI MODELLI MURINI TRANSGENICI IN CUI LA LORO ESPRESSIONE È STATA SOVRAESPRESSA O ELIMINATA INDICA CHE AHR INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E METATASIS DELLE CELLULE TUMORALI. INOLTRE, AHR PROMUOVE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA EPATICO, CARDIACO, POLMONARE E DEL SISTEMA IMMUNITARIO. IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO ALL'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA DI AHR CONSIDERATI RILEVANTI NELLA PLURIPOTENZA E NELLA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE E LA CUI DEREGOLAZIONE ALTERA LA RIGENERAZIONE EPATICA E LO SVILUPPO DEL CANCRO EPATICO NEI TOPI NULLI (AHR-/-) PER QUESTO RECETTORE. INOLTRE, AHR CONTRIBUISCE ALLA CREAZIONE DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESSARIO PER UNA CORRETTA MATURAZIONE EPATICA, E SVOLGE QUESTA FUNZIONE MODULANDO LE VIE CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, LA DIFFERENZIAZIONE E IL METABOLISMO. LA PRESENTE PROPOSTA SI BASA SULLE SEGUENTI OSSERVAZIONI PRECEDENTI: (I) AHR SOPPRIME L'ESPRESSIONE DI GENI CHE INDUCONO UN FENOTIPO INDIFFERENZIATO E PLURIPOTENTE NEI MODELLI CELLULARI DI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E TERATOMA; II) LA RIGENERAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E POLMONARI È MIGLIORATA E PIÙ EFFICIENTE NEI TOPI AHR-/- E TALE RISPOSTA IMPLICA L'ESPANSIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI BASALI DI CELLULE INDIFFERENZIATE; (III) AHR INIBISCE LO SVILUPPO E LA PROGRESSIONE DELL'EPATOCARCINOMA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO; (IV) L'ATTIVAZIONE DEI GENI DI RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN BACKGROUND GENETICO AHR-/- AUMENTA LA SENSIBILITÀ ALLO SVILUPPO DI TERATOMI INDIFFERENZIATI; (V) AHR MODULA LA DIFFERENZIAZIONE EPATICA E LA POLIPLOIDIA REGOLANDO LE VIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 E WNT/BETA-CATENINE; (VI) L'ESPRESSIONE DI AHR È ALTERATA NELL'EPATOCARCINOMA UMANO RISPETTO AL TESSUTO TUMORALE ADIACENTE ALLO STESSO PAZIENTE. IN QUESTO PROGETTO ABBIAMO FISSATO I SEGUENTI OBIETTIVI: (1) DETERMINARE A LIVELLO MOLECOLARE COME AVVIENE L'INTERAZIONE DI AHR CON LE SUDDETTE VIE CHE REGOLANO L'EQUILIBRIO TRA PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAZIONE E POLIPLOIDIA NEGLI EPATOCITI PRIMARI E NEI TUMORI EPATICI GENERATI IN MODELLI ANIMALI, E CONVALIDARE I RISULTATI ATTESI NELL'EPATOCARCINOMA UMANO; (2) INDAGARE IL CONTRIBUTO DI AHR ALLA RIPROGRAMMAZIONE IN COLTIVAZIONE E IN VIVO DI EPATOCITI RIPROGRAMMABILI DA TOPI KSOM E DETERMINARE LA CAPACITÀ DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI EPATOCITI PRIMARI AHR+/+ E AHR-/- DI MIGLIORARE LA RIGENERAZIONE EPATICA DOPO HEPATECTOMIA PARZIALE E (3) DI GENERARE E CARATTERIZZARE MOLECOLARE IN BASE ALLE SUDDETTE VIE DI EPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBILE MEDIANTE ATTIVAZIONE DELL'ONCOGENE KRASG12D+/CRE IN BACKGROUND AHR+/+ E MODELLI AHR-/- E PDX (XENOGRAFT DERIVATO DAL PAZIENTE) DA BIOPSIE DI EPATOCARCINOMA UMANO. QUESTI MODELLI SARANNO TRATTATI CON I LEGANTI AHR IN PRESENZA/ASSENZA DI SORAFENIB. (Italian) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: LA CRESCITA TUMORALE, LA RICORRENZA E LA DIFFUSIONE DI METASTATICA SONO ASSOCIATE A FENOTIPI CELLULARI INDIFFERENZIATI, RENDENDO NECESSARIO IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE I REGOLATORI MOLECOLARI CHE INDUCONO E MANTENGONO STATI DIFFERENZIATI. LA MATURAZIONE DEL FEGATO RICHIEDE UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE IN UNO STATO NON-PROLIFERATIVO E POLIPLOIDE CHE È STATO RECENTEMENTE ASSOCIATO ALLO SVILUPPO DELL'EPATOCARCINOMA. STUDI CONDOTTI DAI NOSTRI E DA ALTRI LABORATORI INDICANO CHE IL RECETTORE DELLA DIOSSINA (AHR) È UN REGOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE, SIA IN CONDIZIONI OMEOSTATICHE CHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE, TRA CUI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARATTERIZZAZIONE DEI MODELLI MURINI TRANSGENICI IN CUI LA LORO ESPRESSIONE È STATA SOVRAESPRESSA O ELIMINATA INDICA CHE AHR INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E METATASIS DELLE CELLULE TUMORALI. INOLTRE, AHR PROMUOVE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA EPATICO, CARDIACO, POLMONARE E DEL SISTEMA IMMUNITARIO. IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO ALL'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA DI AHR CONSIDERATI RILEVANTI NELLA PLURIPOTENZA E NELLA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE E LA CUI DEREGOLAZIONE ALTERA LA RIGENERAZIONE EPATICA E LO SVILUPPO DEL CANCRO EPATICO NEI TOPI NULLI (AHR-/-) PER QUESTO RECETTORE. INOLTRE, AHR CONTRIBUISCE ALLA CREAZIONE DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESSARIO PER UNA CORRETTA MATURAZIONE EPATICA, E SVOLGE QUESTA FUNZIONE MODULANDO LE VIE CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, LA DIFFERENZIAZIONE E IL METABOLISMO. LA PRESENTE PROPOSTA SI BASA SULLE SEGUENTI OSSERVAZIONI PRECEDENTI: (I) AHR SOPPRIME L'ESPRESSIONE DI GENI CHE INDUCONO UN FENOTIPO INDIFFERENZIATO E PLURIPOTENTE NEI MODELLI CELLULARI DI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E TERATOMA; II) LA RIGENERAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E POLMONARI È MIGLIORATA E PIÙ EFFICIENTE NEI TOPI AHR-/- E TALE RISPOSTA IMPLICA L'ESPANSIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI BASALI DI CELLULE INDIFFERENZIATE; (III) AHR INIBISCE LO SVILUPPO E LA PROGRESSIONE DELL'EPATOCARCINOMA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO; (IV) L'ATTIVAZIONE DEI GENI DI RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN BACKGROUND GENETICO AHR-/- AUMENTA LA SENSIBILITÀ ALLO SVILUPPO DI TERATOMI INDIFFERENZIATI; (V) AHR MODULA LA DIFFERENZIAZIONE EPATICA E LA POLIPLOIDIA REGOLANDO LE VIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 E WNT/BETA-CATENINE; (VI) L'ESPRESSIONE DI AHR È ALTERATA NELL'EPATOCARCINOMA UMANO RISPETTO AL TESSUTO TUMORALE ADIACENTE ALLO STESSO PAZIENTE. IN QUESTO PROGETTO ABBIAMO FISSATO I SEGUENTI OBIETTIVI: (1) DETERMINARE A LIVELLO MOLECOLARE COME AVVIENE L'INTERAZIONE DI AHR CON LE SUDDETTE VIE CHE REGOLANO L'EQUILIBRIO TRA PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAZIONE E POLIPLOIDIA NEGLI EPATOCITI PRIMARI E NEI TUMORI EPATICI GENERATI IN MODELLI ANIMALI, E CONVALIDARE I RISULTATI ATTESI NELL'EPATOCARCINOMA UMANO; (2) INDAGARE IL CONTRIBUTO DI AHR ALLA RIPROGRAMMAZIONE IN COLTIVAZIONE E IN VIVO DI EPATOCITI RIPROGRAMMABILI DA TOPI KSOM E DETERMINARE LA CAPACITÀ DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI EPATOCITI PRIMARI AHR+/+ E AHR-/- DI MIGLIORARE LA RIGENERAZIONE EPATICA DOPO HEPATECTOMIA PARZIALE E (3) DI GENERARE E CARATTERIZZARE MOLECOLARE IN BASE ALLE SUDDETTE VIE DI EPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBILE MEDIANTE ATTIVAZIONE DELL'ONCOGENE KRASG12D+/CRE IN BACKGROUND AHR+/+ E MODELLI AHR-/- E PDX (XENOGRAFT DERIVATO DAL PAZIENTE) DA BIOPSIE DI EPATOCARCINOMA UMANO. QUESTI MODELLI SARANNO TRATTATI CON I LEGANTI AHR IN PRESENZA/ASSENZA DI SORAFENIB. (Italian) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 16 January 2022
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Revision as of 10:56, 16 January 2022
Project Q3138680 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | REGULATION OF HEPATIC POLYPLOIDY, REPROGRAMMING AND HEPATOCELLULAR CARCINOMA ALONG THE DIOXIN RECEPTOR ROUTE |
Project Q3138680 in Spain |
Statements
222,640.0 Euro
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278,300.0 Euro
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80.0 percent
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1 January 2018
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31 December 2020
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UNIVERSIDAD DE EXTREMADURA
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38°52'41.02"N, 6°58'12.72"W
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06015
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EL CRECIMIENTO TUMORAL, LA RECIDIVA Y LA DISEMINACION METASTATICA ESTAN ASOCIADOS A FENOTIPOS CELULARES INDIFERENCIADOS, HACIENDO NECESARIA LA IDENTIFICACION Y CARACTERIZACION DE LOS REGULADORES MOLECULARES QUE INDUCEN Y MANTIENEN ESTADOS DIFERENCIADOS. LA MADURACION DEL HIGADO REQUIERE UN PROCESO DE DIFERENCIACION A UN ESTADO NO PROLIFERATIVO Y POLIPLOIDE QUE SE HA ASOCIADO RECIENTEMENTE AL DESARROLLO DE HEPATOCARCINOMA. ESTUDIOS DE NUESTRO Y DE OTROS LABORATORIOS INDICAN QUE EL RECEPTOR DE DIOXINA (AHR) ES UN REGULADOR DE LA DIFERENCIACION CELULAR, TANTO EN CONDICIONES HOMEOSTATICAS COMO EN DIFERENTES TIPOS TUMORALES INCLUYENDO HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARACTERIZACION DE MODELOS MURINOS TRANSGENICOS EN LOS QUE SE HA SOBREEXPRESADO O ELIMINADO SU EXPRESION, INDICAN QUE AHR INHIBE PROLIFERACION Y METASTASIS DE CELULAS TUMORALES. ADICIONALMENTE, AHR PROMUEVE DIFERENCIACION CELULAR DURANTE EL DESARROLLO HEPATICO, CARDIACO, PULMONAR Y DEL SISTEMA INMUNE. NUESTRO LABORATORIO HA CONTRIBUIDO A LA IDENTIFICACION DE GENES DIANA DE AHR CONSIDERADOS RELEVANTES EN PLURIPOTENCIA Y REPROGRAMACION CELULAR Y CUYA DESREGULACION ALTERA LA REGENERACION HEPATICA Y EL DESARROLLO DE CANCER HEPATICO EN RATONES NULOS (AHR-/-) PARA ESTE RECEPTOR. MAS AUN, AHR CONTRIBUYE AL ESTABLECIMIENTO DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESARIO PARA UNA CORRECTA MADURACION HEPATICA, Y LLEVA A CABO DICHA FUNCION MODULANDO RUTAS QUE REGULAN PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y METABOLISMO. ESTA PROPUESTA PARTE DE LAS SIGUIENTES OBSERVACIONES PREVIAS: (I) AHR REPRIME LA EXPRESION DE GENES QUE INDUCEN UN FENOTIPO INDIFERENCIADO Y PLURIPOTENTE EN MODELOS CELULARES DE HEPATOCARCINOMA, MELANOMA Y TERATOMA; (II) LA REGENERACION DE LESIONES HEPATICAS Y PULMONARES SE VE POTENCIADA Y ES MAS EFICIENTE EN RATONES AHR-/-, Y DICHA RESPUESTA IMPLICA LA EXPANSION DE SUBPOBLACIONES BASALES DE CELULAS INDIFERENCIADAS; (III) AHR INHIBE EL DESARROLLO Y LA PROGRESION DE HEPATOCARCINOMA EN UN MODELO EXPERIMENTAL MURINO; (IV) LA ACTIVACION DE LOS GENES DE REPROGRAMACION CELULAR KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) EN FONDO GENETICO AHR-/- INCREMENTA LA SENSIBILIDAD AL DESARROLLO DE TERATOMAS INDIFERENCIADOS; (V) AHR MODULA DIFERENCIACION HEPATICA Y POLIPLOIDIA REGULANDO LAS VIAS INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA; (VI) LA EXPRESION DE AHR SE VE ALTERADA EN HEPATOCARCINOMA HUMANO CON RESPECTO AL TEJIDO TUMORAL ADYACENTE DEL MISMO PACIENTE. EN ESTE PROYECTO NOS PLANTEAMOS LOS OBJETIVOS SIGUIENTES: (1) DETERMINAR MOLECULARMENTE COMO SE LLEVA A CABO LA INTERACCION DE AHR CON LAS RUTAS ANTES MENCIONADAS QUE REGULAN EL BALANCE ENTRE PROLIFERACION, DIFERENCIACION Y POLIPLOIDIA EN HEPATOCITOS PRIMARIOS Y EN TUMORES HEPATICOS GENERADOS EN MODELOS ANIMALES, Y VALIDAR LOS RESULTADOS ESPERABLES EN HEPATOCARCINOMA HUMANO; (2) INVESTIGAR LA CONTRIBUCION DE AHR A LA REPROGRAMACION EN CULTIVO E IN VIVO DE HEPATOCITOS REPROGRAMABLES PROCEDENTES DE RATONES KSOM Y DETERMINAR LA CAPACIDAD DE CELULAS MADRE Y DE HEPATOCITOS PRIMARIOS AHR+/+ Y AHR-/- PARA POTENCIAR LA REGENERACION HEPATICA TRAS HEPATECTOMIA PARCIAL Y (3) GENERAR Y CARACTERIZAR MOLECULARMENTE SOBRE LA BASE DE LAS RUTAS ANTERIORMENTE MENCIONADAS MODELOS DE HEPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBLES POR ACTIVACION DEL ONCOGEN KRASG12D+/CRE EN FONDO AHR+/+ Y AHR-/- Y MODELOS PDX (PATIENT DERIVED XENOGRAFT) A PARTIR DE BIOPSIAS DE HEPATOCARCINOMA HUMANO. ESTOS MODELOS SERAN TRATADOS CON LIGANDOS DE AHR EN PRESENCIA/AUSENCIA DE SORAFENIB. (Spanish)
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TUMOR GROWTH, RECURRENCE AND METASTATIC DISEMINATION ARE LINKED TO UNDIFFERENTIATED CELL PHENOTYPES MAKING NECCESARY THE IDENTIFICATION AND CHARACTERIZATION OF MOLECULAR REGULATORS THAT INDUCE AND MAINTAIN DIFFERENTIATION. THE LIVER IS A MAJOR ORGAN WHERE MATURATION REQUIRES DIFFERENTIATION TO A NON-PROLIFERATIVE POLYPLOID STATUS THAT RECENT STUDIES HAD ASSOCIATED TO INCREASED HEPATOCELLULAR CARCINOMA SUSCEPTIBILITY. WORK FROM OUR GROUP AND FROM OTHERS HAVE SHOWN THAT THE DIOXIN RECEPTOR (AHR) REGULATES CELL DIFFERENTIATION UNDER PHYSIOLOGICAL CONDITIONS AND IN SUCH TUMORS AS HEPATOCELLULAR CARCINOMA, MELANOMA AND EMBRYOID CARCINOMA. THE CHARACTERIZATION OF MURINE TRANSGENIC MODELS IN WHICH AHR HAS BEEN OVEREXPRESSED OR KNOCKED-OUT REVEALS THAT AHR INHIBITS PROLIFERATION AND TUMOR CELL METASTASIS. IN ADDITION, AHR PROMOTES CELL DIFFERENTIATION DURING LIVER, HEART, LUNG AND IMMUNE SYSTEM DEVELOPMENT. OUR LABORATORY HAS MADE SIGNIFICANT CONTRIBUTIONS TO THE IDENTIFICATION OF AHR TARGET GENES CONSIDERED RELEVANT FOR PLURIPOTENCY AND CELLULAR REPROGRAMMING, AND WHOSE MISSREGULATION ALTERS LIVER REGENERATION AND THE DEVELOPMENT OF LIVER TUMORS IN AHR-NULL (AHR-/-) MICE. FURTHERMORE, AHR IS INVOLVED IN STABLISHING THE POLYPLOID PHENOTYPE NEEDED FOR LIVER MATURATION, AND IT DOES SO BY REGULATING SIGNALING PATHWAYS CONTROLLING PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND METABOLISM. THIS PROPOSAL IS BASED ON THE FOLLOWING PREVIOUS OBSERVATIONS: (I) AHR REPRESSES THE EXPRESSION OF GENES RESPONSIBLE FOR UNDIFFERENTIATION AND PLURIPOTENCY IN CELLULAR MODELS OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA, MELANOMA AND TERATOMA; (II) REGENERATION OF LIVER AND LUNG LESIONS IS ENHANCED AND TAKES PLACE MORE EFFICIENTLY IN AHR-/- MICE, AND SUCH RESPONSE INVOLVES THE EXPANSION OF UNDIFFERENTIATED BASAL CELL SUBPOPULATIONS; (III) AHR INHIBITS HEPATOCELLULAR CARCINOMA PROGRESSION IN A MURINE EXPERIMENTAL MODEL; (IV) ACTIVATION OF REPROGRAMMING GENES KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN AHR-/- GENETIC BACKGROUND INCREASES SENSITIVITY TO UNDIFFERENTIATED TERATOMA FORMATION; (V) AHR MODULATES HEPATIC DIFFERENTIATION AND POLYPLOIDY BY THE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 Y WNT/BETA-CATENINA SIGNALING PATHWAYS; (VI) AHR EXPRESSION IS ALTERED IN HUMAN HEPATOCARCINOMA AS COMPARED TO NON-TUMORAL SURROUNDING TISSUE FROM THE SAME PATIENT. THIS STUDY HAS THE FOLLOWING SPECIFIC OBJECTIVES: (1) TO CHARACTERIZE AT THE MOLECULAR LEVEL HOW AHR INTERACTS WITH THE SIGNALING PATHWAYS INDICATED ABOVE THAT REGULATE THE BALANCE BETWEEN PROLIFERATION, DIFFERENTIATION AND POLYPLOIDY IN PRIMARY HEPATOCYTES AND MURINE LIVER TUMORS AND TO VALIDATE THE EXPECTED RESULTS IN HUMAN HEPATOCARCINOMAS; (2) TO INVESTIGATE THE CONTRIBUTION OF AHR TO IN VITRO AND IN VIVO REPROGRAMMING OF PRIMARY HEPATOCYTES OBTAINED FROM REPROGRAMMABLE KSOM MICE AND TO DETERMINE THE POTENTIAL OF LIVER STEM CELLS AND PRIMARY HEPATOCYTES FROM AHR+/+ AND AHR-/- MICE TO INDUCE LIVER REGENERATION AFTER PARTIAL HEPATECTOMY AND (3) TO GENERATE AND TO CHARACTERIZE, WITH RESPECT TO THE PATHWAY MENTIONED ABOVE, A NOVEL MODEL OF HEPATOCELLULAR CARCINOMA PRODUCED BY THE INDUCIBLE EXPRESSION OF THE KRASG12D+/CRE ONCOGEN IN AHR+/+ AND AHR-/- GENETIC BACKGROUND AND TO ESTABLISH PDX (PATIENT-DERIVED XENOGRAFT) MODELS FROM HUMAN HEPATOCARCINOMA BIOPSIES. THIS MODELS WILL BE TREATED WITH AHR LIGANDS IN PRESENCE/ABSENCE OF SORAFENIB. (English)
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LA CROISSANCE TUMORALE, LA RÉCURRENCE ET LA DIFFUSION DE METASTATICA SONT ASSOCIÉES À DES PHÉNOTYPES CELLULAIRES INDIFFÉRENCIÉS, CE QUI REND NÉCESSAIRE D’IDENTIFIER ET DE CARACTÉRISER LES RÉGULATEURS MOLÉCULAIRES QUI INDUISENT ET MAINTIENNENT DES ÉTATS DIFFÉRENCIÉS. LA MATURATION DU FOIE NÉCESSITE UN PROCESSUS DE DIFFÉRENCIATION VERS UN ÉTAT NON PROLIFÉRATIF ET POLYPLOÏDE QUI A RÉCEMMENT ÉTÉ ASSOCIÉ AU DÉVELOPPEMENT DE L’HÉPATOCARCINOME. DES ÉTUDES MENÉES PAR NOS LABORATOIRES ET D’AUTRES LABORATOIRES INDIQUENT QUE LE RÉCEPTEUR DE LA DIOXINE (AHR) EST UN RÉGULATEUR DE LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE, TANT DANS DES CONDITIONS HOMÉOSTATIQUES QUE DANS DIFFÉRENTS TYPES DE TUMEURS, Y COMPRIS L’HÉPATOCARCINOME, LE MÉLANOME ET LE CARCINOME EMBRIOIDE. LA CARACTÉRISATION DE MODÈLES MURINS TRANSGÉNIQUES DANS LESQUELS LEUR EXPRESSION A ÉTÉ SUREXPRIMÉE OU ÉLIMINÉE INDIQUE QU’AHR INHIBE LA PROLIFÉRATION ET METATASIS DES CELLULES TUMORALES. EN OUTRE, AHR FAVORISE LA DIFFÉRENCIATION CELLULAIRE PENDANT LE DÉVELOPPEMENT HÉPATIQUE, CARDIAQUE, PULMONAIRE ET IMMUNITAIRE. NOTRE LABORATOIRE A CONTRIBUÉ À L’IDENTIFICATION DES GÈNES DIANA D’AHR CONSIDÉRÉS COMME PERTINENTS DANS LA PLURIPOTENCE ET LA REPROGRAMMATION CELLULAIRE ET DONT LA DÉRÉGLEMENTATION MODIFIE LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE ET LE DÉVELOPPEMENT DU CANCER HÉPATIQUE CHEZ LES SOURIS NULLES (AHR-/-) POUR CE RÉCEPTEUR. DE PLUS, L’AHR CONTRIBUE À L’ÉTABLISSEMENT DU PHÉNOTYPE POLYPLOÏDE NÉCESSAIRE À UNE MATURATION HÉPATIQUE CORRECTE, ET EXERCE CETTE FONCTION EN MODULANT LES VOIES QUI RÉGULENT LA PROLIFÉRATION, LA DIFFÉRENCIATION ET LE MÉTABOLISME. LA PRÉSENTE PROPOSITION SE FONDE SUR LES OBSERVATIONS PRÉCÉDENTES SUIVANTES: (I) AHR SUPPRIME L’EXPRESSION DE GÈNES QUI INDUISENT UN PHÉNOTYPE INDIFFÉRENCIÉ ET PLURIPOTENT DANS LES MODÈLES CELLULAIRES DE L’HÉPATOCARCINOME, DU MÉLANOME ET DU TÉRATOME; (II) LA RÉGÉNÉRATION DES LÉSIONS HÉPATIQUES ET PULMONAIRES EST AMÉLIORÉE ET PLUS EFFICACE CHEZ LES SOURIS AHR-/-, ET CETTE RÉPONSE IMPLIQUE L’EXPANSION DE SOUS-POPULATIONS BASALES DE CELLULES INDIFFÉRENCIÉES; III) AHR INHIBE LE DÉVELOPPEMENT ET LA PROGRESSION DE L’HÉPATOCARCINOME DANS UN MODÈLE EXPÉRIMENTAL MURIN; (IV) L’ACTIVATION DES GÈNES DE REPROGRAMMATION CELLULAIRE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) DANS LE CONTEXTE GÉNÉTIQUE DE LA PROCRÉATION ASSISTÉE AUGMENTE LA SENSIBILITÉ AU DÉVELOPPEMENT DE TÉRATOMES INDIFFÉRENCIÉS; (V) AHR MODULE LA DIFFÉRENCIATION HÉPATIQUE ET LES POLYPLOIDIES EN RÉGULANT LES VOIES INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 ET WNT/BETA-CATENINE; (VI) L’EXPRESSION DE L’AHR EST MODIFIÉE DANS L’HÉPATOCARCINOME HUMAIN PAR RAPPORT AU TISSU TUMORAL ADJACENT AU MÊME PATIENT. DANS CE PROJET, NOUS AVONS FIXÉ LES OBJECTIFS SUIVANTS: (1) DÉTERMINER MOLÉCULAIREMENT COMMENT L’INTERACTION DE L’AHR EST EFFECTUÉE AVEC LES VOIES SUSMENTIONNÉES QUI RÉGULENT L’ÉQUILIBRE ENTRE LA PROLIFÉRATION, LA DIFFÉRENCIATION ET LA POLYPLOÏDIE DANS LES HÉPATOCYTES PRIMAIRES ET LES TUMEURS HÉPATIQUES GÉNÉRÉES DANS LES MODÈLES ANIMAUX, ET VALIDER LES RÉSULTATS ESCOMPTÉS EN HÉPATOCARCINOME HUMAIN; (2) ÉTUDIER LA CONTRIBUTION DE L’AHR À LA REPROGRAMMATION EN CULTURE ET IN VIVO DES HÉPATOCYTES REPROGRAMMABLES DE SOURIS KSOM ET DÉTERMINER LA CAPACITÉ DES CELLULES SOUCHES ET DES HÉPATOCYTES PRIMAIRES AHR+/+ ET AHR-/- À AMÉLIORER LA RÉGÉNÉRATION HÉPATIQUE APRÈS HEPATECTOMIE PARTIELLE ET (3) À GÉNÉRER ET À CARACTÉRISER MOLÉCULAIREMENT SUR LA BASE DES VOIES SUSMENTIONNÉES DE L’HÉPATOCARCINOME MURIN INDUCIBLE PAR ACTIVATION DE L’ONCOGÈNE KRASG12D+/CRE EN ARRIÈRE-PLAN AHR+/+ ET MODÈLES AHR-/- ET PDX (XÉNOGREFFE DÉRIVÉE DES PATIENTS) À PARTIR DE BIOPSIES DE L’HÉPATOCARCINOME HUMAIN. CES MODÈLES SERONT TRAITÉS AVEC DES LIGANDS D’AHR EN PRÉSENCE/ABSENCE DE SORAFENIB. (French)
2 December 2021
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TUMORWACHSTUM, WIEDERAUFTRETEN UND DIE VERBREITUNG VON METASTATICA SIND MIT UNDIFFERENZIERTEN ZELLULÄREN PHÄNOTYPEN VERBUNDEN, WESHALB ES NOTWENDIG IST, MOLEKULARE REGULATOREN ZU IDENTIFIZIEREN UND ZU CHARAKTERISIEREN, DIE DIFFERENZIERTE STAATEN INDUZIEREN UND ERHALTEN. DIE REIFUNG DER LEBER ERFORDERT EINEN PROZESS DER DIFFERENZIERUNG ZU EINEM NICHT-PROLIFERATIVEN UND POLYPLOIDEN STAAT, DER VOR KURZEM MIT DER ENTWICKLUNG DES HEPATOKARZINOMS IN VERBINDUNG GEBRACHT WURDE. STUDIEN UNSERER UND ANDERER LABORS DEUTEN DARAUF HIN, DASS DER DIOXINREZEPTOR (AHR) EIN REGULATOR DER ZELLDIFFERENZIERUNG IST, SOWOHL IN HOMÖOSTATISCHEN BEDINGUNGEN ALS AUCH BEI VERSCHIEDENEN TUMORTYPEN WIE HEPATOKARZINOM, MELANOM UND EMBRIOIDE-KARZINOM. DIE CHARAKTERISIERUNG VON TRANSGENEN MURINMODELLEN, IN DENEN IHRE EXPRESSION ÜBEREXPRIMIERT ODER ELIMINIERT WURDE, DEUTET DARAUF HIN, DASS AHR DIE PROLIFERATION UND METATASIS VON TUMORZELLEN HEMMT. ZUSÄTZLICH FÖRDERT AHR DIE ZELLDIFFERENZIERUNG WÄHREND DER ENTWICKLUNG DES LEBER-, HERZ-, LUNGEN- UND IMMUNSYSTEMS. UNSER LABOR HAT ZUR IDENTIFIZIERUNG VON DIANA-GENEN VON AHR BEIGETRAGEN, DIE FÜR DIE PLURIPOTENZ- UND ZELLREPROGRAMMIERUNG RELEVANT SIND UND DEREN DEREGULIERUNG DIE HEPATISCHE REGENERATION UND ENTWICKLUNG VON LEBERKREBS BEI NULL MÄUSEN (AHR-/-) FÜR DIESEN REZEPTOR VERÄNDERT. DARÜBER HINAUS TRÄGT AHR ZUR ETABLIERUNG DES POLYPLOIDEN PHÄNOTYPS BEI, DER FÜR EINE KORREKTE HEPATISCHE REIFUNG NOTWENDIG IST, UND FÜHRT DIESE FUNKTION DURCH MODULATION VON WEGEN AUS, DIE PROLIFERATION, DIFFERENZIERUNG UND STOFFWECHSEL REGULIEREN. DIESER VORSCHLAG STÜTZT SICH AUF FOLGENDE FRÜHERE BEMERKUNGEN: I) AHR UNTERDRÜCKT DIE EXPRESSION VON GENEN, DIE EINEN UNDIFFERENZIERTEN UND PLURIPOTENTEN PHÄNOTYP IN ZELLMODELLEN VON HEPATOKARZINOM, MELANOM UND TERATOM INDUZIEREN; II) DIE REGENERATION VON LEBER- UND LUNGENLÄSIONEN BEI AHR-/- MÄUSEN VERBESSERT UND EFFIZIENTER WIRD, UND EINE SOLCHE REAKTION IMPLIZIERT DIE AUSWEITUNG DER BASALEN SUBPOPULATIONEN UNDIFFERENZIERTER ZELLEN; (III) AHR HEMMT DIE ENTWICKLUNG UND PROGRESSION DES HEPATOKARZINOMS IN EINEM MURINVERSUCHSMODELL; (IV) AKTIVIERUNG VON KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) ZELLREPROGRAMMIERUNG VON GENEN IN AHR-/- GENETISCHEN HINTERGRUND ERHÖHT DIE EMPFINDLICHKEIT FÜR DIE ENTWICKLUNG VON UNDIFFERENZIERTEN TERATOMEN; V) AHR MODULIERT DIE HEPATISCHE DIFFERENZIERUNG UND POLYPLOIDIEN, INDEM SIE DIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 UND WNT/BETA-CATENINE-PFADEN REGULIERT; (VI) DIE AHREXPRESSION WIRD BEIM MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOM IM VERHÄLTNIS ZUM TUMORGEWEBE, DAS AN DENSELBEN PATIENTEN GRENZT, VERÄNDERT. IN DIESEM PROJEKT HABEN WIR FOLGENDE ZIELE GESETZT: (1) MOLEKULAR ZU BESTIMMEN, WIE DIE WECHSELWIRKUNG VON AHR MIT DEN OBEN GENANNTEN WEGEN DURCHGEFÜHRT WIRD, DIE DAS GLEICHGEWICHT ZWISCHEN PROLIFERATION, DIFFERENZIERUNG UND POLYPLOIDIE IN PRIMÄREN HEPATOZYTEN UND BEI LEBERTUMOREN, DIE IN TIERMODELLEN ERZEUGT WERDEN, REGELN UND DIE ERWARTETEN ERGEBNISSE DES MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOMS BESTÄTIGEN; (2) UNTERSUCHUNG DES BEITRAGS VON AHR ZUR NEUPROGRAMMIERUNG IM ANBAU UND IN VIVO VON REPROGRAMMIERBAREN HEPATOZYTEN VON KSOM MÄUSEN UND BESTIMMUNG DER KAPAZITÄT VON STAMMZELLEN UND PRIMÄREN HEPATOZYTEN AHR+/+ UND AHR-/- ZUR VERBESSERUNG DER LEBERREGENERATION NACH PARTIELLER HEPATECTOMIA UND (3) ZUR MOLEKULAREN ERZEUGUNG UND CHARAKTERISIERUNG AUF DER GRUNDLAGE DER GENANNTEN WEGE VON MURINHEPATOKARZINOM, DIE DURCH AKTIVIERUNG DES ONCOGENS KRASG12D+/CRE IM HINTERGRUND AHR+/+ INDUZIERBAR SIND, UND AHR-/- UND PDX-MODELLE (PATIENT ABGELEITETES XENOGRAFT) AUS BIOPSIEN DES MENSCHLICHEN HEPATOKARZINOMS. DIESE MODELLE WERDEN MIT AHR LIGANDEN IN ANWESENHEIT/ABWESENHEIT VON SORAFENIB BEHANDELT. (German)
9 December 2021
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TUMORGROEI, HERHALING EN METASTATICA-VERSPREIDING WORDEN GEASSOCIEERD MET ONGEDIFFERENTIEERDE CELLULAIRE FENOTYPEN, WAARDOOR HET NOODZAKELIJK IS OM MOLECULAIRE REGULATORS TE IDENTIFICEREN EN TE KARAKTERISEREN DIE GEDIFFERENTIEERDE STATEN INDUCEREN EN HANDHAVEN. DE RIJPING VAN DE LEVER VEREIST EEN PROCES VAN DIFFERENTIATIE NAAR EEN NIET-PROLIFERATIEVE EN POLYPLOÏDE STAAT DIE ONLANGS IS GEASSOCIEERD MET DE ONTWIKKELING VAN HEPATOCARCINOOM. STUDIES VAN ONZE EN ANDERE LABORATORIA TONEN AAN DAT DE DIOXINERECEPTOR (AHR) EEN REGELAAR IS VOOR CELDIFFERENTIATIE, ZOWEL IN HOMEOSTATISCHE OMSTANDIGHEDEN ALS IN VERSCHILLENDE TUMORTYPES, WAARONDER HEPATOCARCINOOM, MELANOOM EN EMBRIOIDE-CARCINOOM. DE KARAKTERISERING VAN TRANSGENE MURINEMODELLEN WAARIN HUN EXPRESSIE OVEREXPRESSED OF GEËLIMINEERD IS, WIJST EROP DAT AHR DE PROLIFERATIE EN METATASIS VAN TUMORCELLEN REMT. BOVENDIEN BEVORDERT AHR CELDIFFERENTIATIE TIJDENS DE ONTWIKKELING VAN HET LEVER-, HART-, LONG- EN IMMUUNSYSTEEM. ONS LABORATORIUM HEEFT BIJGEDRAGEN AAN DE IDENTIFICATIE VAN DIANA-GENEN VAN AHR DIE RELEVANT WORDEN GEACHT BIJ PLURIPOTENTIE EN CELHERPROGRAMMERING EN WAARVAN DE DEREGULATIE DE LEVERREGENERATIE EN DE ONTWIKKELING VAN LEVERKANKER BIJ NULL MUIZEN (AHR-/-) VOOR DEZE RECEPTOR VERANDERT. BOVENDIEN DRAAGT AHR BIJ AAN DE VASTSTELLING VAN HET POLYPLOÏDE FENOTYPE DAT NODIG IS VOOR EEN CORRECTE HEPATISCHE RIJPING, EN VOERT DEZE FUNCTIE UIT DOOR ROUTES TE MODULEREN DIE PROLIFERATIE, DIFFERENTIATIE EN METABOLISME REGULEREN. DIT VOORSTEL IS GEBASEERD OP DE VOLGENDE EERDERE OPMERKINGEN: (I) AHR ONDERDRUKT DE EXPRESSIE VAN GENEN DIE EEN NIET-GEDIFFERENTIEERD EN PLURIPOTENT FENOTYPE IN CELMODELLEN VAN HEPATOCARCINOOM, MELANOOM EN TERATOMAAT INDUCEREN; (II) REGENERATIE VAN LEVER- EN LONGLAESIES WORDT VERBETERD EN EFFICIËNTER BIJ AHR-/- MUIZEN, EN EEN DERGELIJKE RESPONS IMPLICEERT DE UITBREIDING VAN BASALE SUBPOPULATIES VAN NIET-GEDIFFERENTIEERDE CELLEN; III) AHR REMT DE ONTWIKKELING EN PROGRESSIE VAN HEPATOCARCINOOM IN EEN MURINE EXPERIMENTEEL MODEL; (IV) ACTIVERING VAN KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) CELHERPROGRAMMERINGSGENEN IN AHR-/- GENETISCHE ACHTERGROND VERHOOGT DE GEVOELIGHEID VOOR DE ONTWIKKELING VAN ONGEDIFFERENTIEERDE TERATOMEN; (V) AHR MODULEERT HEPATISCHE DIFFERENTIATIE EN POLYPLOIDIA DOOR DE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 EN WNT/BETA-CATENINE-TRAJECTEN TE REGULEREN; (VI) AHR-EXPRESSIE WORDT VERANDERD IN HUMAAN HEPATOCARCINOOM TEN OPZICHTE VAN HET TUMORWEEFSEL DAT AAN DEZELFDE PATIËNT GRENST. IN DIT PROJECT STELLEN WE DE VOLGENDE DOELSTELLINGEN VAST: (1) MOLECULAIR BEPALEN HOE DE INTERACTIE VAN AHR WORDT UITGEVOERD MET DE BOVENGENOEMDE ROUTES DIE HET EVENWICHT REGELEN TUSSEN PROLIFERATIE, DIFFERENTIATIE EN POLYPLOÏDIE IN PRIMAIRE HEPATOCYTEN EN IN LEVERTUMOREN DIE WORDEN GEGENEREERD IN DIERMODELLEN, EN DE VERWACHTE RESULTATEN IN HUMAAN HEPATOCARCINOOM VALIDEREN; (2) DE BIJDRAGE VAN AHR AAN DE HERPROGRAMMERING IN DE TEELT EN IN VIVO VAN HERPROGRAMMEERBARE HEPATOCYTEN VAN KSOM-MUIZEN TE ONDERZOEKEN EN DE CAPACITEIT VAN STAMCELLEN EN PRIMAIRE HEPATOCYTEN AHR+/+ EN AHR-/- TE BEPALEN OM DE HEPATISCHE REGENERATIE NA PARTIËLE HEPATECTOMIA TE VERBETEREN EN (3) MOLECULAIRE TE GENEREREN EN TE KARAKTERISEREN OP BASIS VAN DE BOVENGENOEMDE ROUTES VAN MURINE HEPATOCARCINOOM INDUCEERBAAR DOOR ACTIVERING VAN HET ONCOGEN KRASG12D+/CRE OP ACHTERGROND AHR+/+ EN AHR-/- EN PDX-MODELLEN (PATIËNT AFGELEID XENOGRAFT) VAN BIOPSIES VAN HUMAAN HEPATOCARCINOOM. DEZE MODELLEN WORDEN BEHANDELD MET AHR LIGANDS IN DE AANWEZIGHEID/AFWEZIGHEID VAN SORAFENIB. (Dutch)
17 December 2021
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LA CRESCITA TUMORALE, LA RICORRENZA E LA DIFFUSIONE DI METASTATICA SONO ASSOCIATE A FENOTIPI CELLULARI INDIFFERENZIATI, RENDENDO NECESSARIO IDENTIFICARE E CARATTERIZZARE I REGOLATORI MOLECOLARI CHE INDUCONO E MANTENGONO STATI DIFFERENZIATI. LA MATURAZIONE DEL FEGATO RICHIEDE UN PROCESSO DI DIFFERENZIAZIONE IN UNO STATO NON-PROLIFERATIVO E POLIPLOIDE CHE È STATO RECENTEMENTE ASSOCIATO ALLO SVILUPPO DELL'EPATOCARCINOMA. STUDI CONDOTTI DAI NOSTRI E DA ALTRI LABORATORI INDICANO CHE IL RECETTORE DELLA DIOSSINA (AHR) È UN REGOLATORE DELLA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE, SIA IN CONDIZIONI OMEOSTATICHE CHE IN DIVERSI TIPI DI TUMORE, TRA CUI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E CARCINOMA EMBRIOIDE. LA CARATTERIZZAZIONE DEI MODELLI MURINI TRANSGENICI IN CUI LA LORO ESPRESSIONE È STATA SOVRAESPRESSA O ELIMINATA INDICA CHE AHR INIBISCE LA PROLIFERAZIONE E METATASIS DELLE CELLULE TUMORALI. INOLTRE, AHR PROMUOVE LA DIFFERENZIAZIONE CELLULARE DURANTE LO SVILUPPO DEL SISTEMA EPATICO, CARDIACO, POLMONARE E DEL SISTEMA IMMUNITARIO. IL NOSTRO LABORATORIO HA CONTRIBUITO ALL'IDENTIFICAZIONE DEI GENI DIANA DI AHR CONSIDERATI RILEVANTI NELLA PLURIPOTENZA E NELLA RIPROGRAMMAZIONE CELLULARE E LA CUI DEREGOLAZIONE ALTERA LA RIGENERAZIONE EPATICA E LO SVILUPPO DEL CANCRO EPATICO NEI TOPI NULLI (AHR-/-) PER QUESTO RECETTORE. INOLTRE, AHR CONTRIBUISCE ALLA CREAZIONE DEL FENOTIPO POLIPLOIDE NECESSARIO PER UNA CORRETTA MATURAZIONE EPATICA, E SVOLGE QUESTA FUNZIONE MODULANDO LE VIE CHE REGOLANO LA PROLIFERAZIONE, LA DIFFERENZIAZIONE E IL METABOLISMO. LA PRESENTE PROPOSTA SI BASA SULLE SEGUENTI OSSERVAZIONI PRECEDENTI: (I) AHR SOPPRIME L'ESPRESSIONE DI GENI CHE INDUCONO UN FENOTIPO INDIFFERENZIATO E PLURIPOTENTE NEI MODELLI CELLULARI DI EPATOCARCINOMA, MELANOMA E TERATOMA; II) LA RIGENERAZIONE DELLE LESIONI EPATICHE E POLMONARI È MIGLIORATA E PIÙ EFFICIENTE NEI TOPI AHR-/- E TALE RISPOSTA IMPLICA L'ESPANSIONE DELLE SOTTOPOPOLAZIONI BASALI DI CELLULE INDIFFERENZIATE; (III) AHR INIBISCE LO SVILUPPO E LA PROGRESSIONE DELL'EPATOCARCINOMA IN UN MODELLO SPERIMENTALE MURINO; (IV) L'ATTIVAZIONE DEI GENI DI RIPROGRAMMAZIONE DELLE CELLULE KLF4-SOX2-OCT4-MYC (KSOM) IN BACKGROUND GENETICO AHR-/- AUMENTA LA SENSIBILITÀ ALLO SVILUPPO DI TERATOMI INDIFFERENZIATI; (V) AHR MODULA LA DIFFERENZIAZIONE EPATICA E LA POLIPLOIDIA REGOLANDO LE VIE INS-R/PI3K/AKT/MTOR, ERK1/2 E WNT/BETA-CATENINE; (VI) L'ESPRESSIONE DI AHR È ALTERATA NELL'EPATOCARCINOMA UMANO RISPETTO AL TESSUTO TUMORALE ADIACENTE ALLO STESSO PAZIENTE. IN QUESTO PROGETTO ABBIAMO FISSATO I SEGUENTI OBIETTIVI: (1) DETERMINARE A LIVELLO MOLECOLARE COME AVVIENE L'INTERAZIONE DI AHR CON LE SUDDETTE VIE CHE REGOLANO L'EQUILIBRIO TRA PROLIFERAZIONE, DIFFERENZIAZIONE E POLIPLOIDIA NEGLI EPATOCITI PRIMARI E NEI TUMORI EPATICI GENERATI IN MODELLI ANIMALI, E CONVALIDARE I RISULTATI ATTESI NELL'EPATOCARCINOMA UMANO; (2) INDAGARE IL CONTRIBUTO DI AHR ALLA RIPROGRAMMAZIONE IN COLTIVAZIONE E IN VIVO DI EPATOCITI RIPROGRAMMABILI DA TOPI KSOM E DETERMINARE LA CAPACITÀ DELLE CELLULE STAMINALI E DEGLI EPATOCITI PRIMARI AHR+/+ E AHR-/- DI MIGLIORARE LA RIGENERAZIONE EPATICA DOPO HEPATECTOMIA PARZIALE E (3) DI GENERARE E CARATTERIZZARE MOLECOLARE IN BASE ALLE SUDDETTE VIE DI EPATOCARCINOMA MURINO INDUCIBILE MEDIANTE ATTIVAZIONE DELL'ONCOGENE KRASG12D+/CRE IN BACKGROUND AHR+/+ E MODELLI AHR-/- E PDX (XENOGRAFT DERIVATO DAL PAZIENTE) DA BIOPSIE DI EPATOCARCINOMA UMANO. QUESTI MODELLI SARANNO TRATTATI CON I LEGANTI AHR IN PRESENZA/ASSENZA DI SORAFENIB. (Italian)
16 January 2022
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Badajoz
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Identifiers
SAF2017-82597-R
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