ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT (Q3673486): Difference between revisions
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FESR — UNICAEN — Cofinanziamento del progetto di molecole inibitorie Mcl-1 — FONCT | |||||||||||||||
| Property / summary | |||||||||||||||
I tumori ovarici rimangono particolarmente mortali a causa della loro chemioresistenza. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è quindi una sfida importante per migliorarne la gestione. La nostra Unità ha precedentemente dimostrato il valore dell'inibizione concomitante di due proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, per l'induzione della morte cellulare per apoptosi in vitro ed ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in cellule tumorali ovariche refrattarie alla chemioterapia. Ora stiamo cercando modi per applicare questa strategia in vivo. Mentre l'inibizione del Bcl-xL sembra essere accessibile attraverso l'uso di molecole BH3-mimetiche come ABT-737, Mcl 1 rimane problematico mentre Mcl 1 svolge un ruolo importante nella cancerogenesi di un'ampia varietà di posizioni tumorali ed è designato come obiettivo terapeutico prioritario. Una delle sfide dello sviluppo di strategie multi-target contro Bcl-xL e Mcl 1 rimane quindi la definizione di strumenti farmacologici clinici per l'inibizione di Mcl-1. Questo progetto mira a sviluppare strumenti originali per sensibilizzare le cellule tumorali agli inibitori del Bcl-xL utilizzando nuove molecole BH3-mimetiche, sviluppate dal Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) per inibire l'attività di Mcl 1. La collaborazione tra i team di modellazione molecolare e chimica terapeutica di CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) e la nostra Unità ha dimostrato il potenziale di una nuova categoria di strutture oligopiridiniche per interrompere le interazioni proteico-proteine all'interno della famiglia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). I nostri risultati dimostrano il valore di queste molecole in vitro. Delle 56 molecole già testate, circa dieci sono di potenziale interesse. Queste molecole non esercitano la citotossicità da sole, ma sembrano inibire le interazioni di Mcl-1 con i suoi partner. Infine, le molecole selezionate sono in grado di rafforzare molto fortemente l'effetto delle strategie dirette contro Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Il leader di questa famiglia, la molecola MR29072, è stato chiamato Pyridoclax ed è ora utilizzato come riferimento nei test di valutazione delle molecole di seconda generazione (brevetto europeo, marzo 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Questo mostra il valore di queste molecole in combinazione con molecole BH3-mimetiche come ABT-737, e in alcuni casi come un singolo agente (linee la cui sopravvivenza dipende da Mcl-1). Se possono essere utilizzate in vivo, queste molecole potrebbero così aprire nuove opportunità per il trattamento dei tumori ovarici. Questo progetto prevede la valutazione preclinica dell'attività antitumorale in vivo di Pyridoclax e il confronto della sua attività con quelle delle molecole di seconda generazione, in vitro e in vivo. L'obiettivo di questo lavoro è dimostrare la fattibilità dell'utilizzo di tali molecole negli animali, al fine di consentire un trasferimento all'industria farmaceutica nel contesto delle procedure di recupero precedenti. Attendiamo con impazienza il lavoro di questo progetto: (I) consentono l'identificazione delle molecole più interessanti in vitro; II) che consentono la convalida dell'interesse delle oligopiridine come inibitori Mcl-1 in vivo e dimostrano il loro potenziale terapeutico come agenti per sensibilizzare le strategie dirette contro il Bcl-xL (come ABT-263 o Navitoclax). I dati sono stati protetti da un brevetto congiunto tra il CLCC F. Baclesse, l'Università di Caen e il CLCC R. Gauducheau e un processo di valorizzazione è stato intrapreso con l'industria farmaceutica. I risultati ottenuti in vivo (biodistribuzione come efficacia) saranno di particolare importanza in questo contesto. (Italian) | |||||||||||||||
| Property / summary: I tumori ovarici rimangono particolarmente mortali a causa della loro chemioresistenza. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è quindi una sfida importante per migliorarne la gestione. La nostra Unità ha precedentemente dimostrato il valore dell'inibizione concomitante di due proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, per l'induzione della morte cellulare per apoptosi in vitro ed ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in cellule tumorali ovariche refrattarie alla chemioterapia. Ora stiamo cercando modi per applicare questa strategia in vivo. Mentre l'inibizione del Bcl-xL sembra essere accessibile attraverso l'uso di molecole BH3-mimetiche come ABT-737, Mcl 1 rimane problematico mentre Mcl 1 svolge un ruolo importante nella cancerogenesi di un'ampia varietà di posizioni tumorali ed è designato come obiettivo terapeutico prioritario. Una delle sfide dello sviluppo di strategie multi-target contro Bcl-xL e Mcl 1 rimane quindi la definizione di strumenti farmacologici clinici per l'inibizione di Mcl-1. Questo progetto mira a sviluppare strumenti originali per sensibilizzare le cellule tumorali agli inibitori del Bcl-xL utilizzando nuove molecole BH3-mimetiche, sviluppate dal Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) per inibire l'attività di Mcl 1. La collaborazione tra i team di modellazione molecolare e chimica terapeutica di CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) e la nostra Unità ha dimostrato il potenziale di una nuova categoria di strutture oligopiridiniche per interrompere le interazioni proteico-proteine all'interno della famiglia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). I nostri risultati dimostrano il valore di queste molecole in vitro. Delle 56 molecole già testate, circa dieci sono di potenziale interesse. Queste molecole non esercitano la citotossicità da sole, ma sembrano inibire le interazioni di Mcl-1 con i suoi partner. Infine, le molecole selezionate sono in grado di rafforzare molto fortemente l'effetto delle strategie dirette contro Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Il leader di questa famiglia, la molecola MR29072, è stato chiamato Pyridoclax ed è ora utilizzato come riferimento nei test di valutazione delle molecole di seconda generazione (brevetto europeo, marzo 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Questo mostra il valore di queste molecole in combinazione con molecole BH3-mimetiche come ABT-737, e in alcuni casi come un singolo agente (linee la cui sopravvivenza dipende da Mcl-1). Se possono essere utilizzate in vivo, queste molecole potrebbero così aprire nuove opportunità per il trattamento dei tumori ovarici. Questo progetto prevede la valutazione preclinica dell'attività antitumorale in vivo di Pyridoclax e il confronto della sua attività con quelle delle molecole di seconda generazione, in vitro e in vivo. L'obiettivo di questo lavoro è dimostrare la fattibilità dell'utilizzo di tali molecole negli animali, al fine di consentire un trasferimento all'industria farmaceutica nel contesto delle procedure di recupero precedenti. Attendiamo con impazienza il lavoro di questo progetto: (I) consentono l'identificazione delle molecole più interessanti in vitro; II) che consentono la convalida dell'interesse delle oligopiridine come inibitori Mcl-1 in vivo e dimostrano il loro potenziale terapeutico come agenti per sensibilizzare le strategie dirette contro il Bcl-xL (come ABT-263 o Navitoclax). I dati sono stati protetti da un brevetto congiunto tra il CLCC F. Baclesse, l'Università di Caen e il CLCC R. Gauducheau e un processo di valorizzazione è stato intrapreso con l'industria farmaceutica. I risultati ottenuti in vivo (biodistribuzione come efficacia) saranno di particolare importanza in questo contesto. (Italian) / rank | |||||||||||||||
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| Property / summary: I tumori ovarici rimangono particolarmente mortali a causa della loro chemioresistenza. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è quindi una sfida importante per migliorarne la gestione. La nostra Unità ha precedentemente dimostrato il valore dell'inibizione concomitante di due proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, per l'induzione della morte cellulare per apoptosi in vitro ed ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in cellule tumorali ovariche refrattarie alla chemioterapia. Ora stiamo cercando modi per applicare questa strategia in vivo. Mentre l'inibizione del Bcl-xL sembra essere accessibile attraverso l'uso di molecole BH3-mimetiche come ABT-737, Mcl 1 rimane problematico mentre Mcl 1 svolge un ruolo importante nella cancerogenesi di un'ampia varietà di posizioni tumorali ed è designato come obiettivo terapeutico prioritario. Una delle sfide dello sviluppo di strategie multi-target contro Bcl-xL e Mcl 1 rimane quindi la definizione di strumenti farmacologici clinici per l'inibizione di Mcl-1. Questo progetto mira a sviluppare strumenti originali per sensibilizzare le cellule tumorali agli inibitori del Bcl-xL utilizzando nuove molecole BH3-mimetiche, sviluppate dal Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) per inibire l'attività di Mcl 1. La collaborazione tra i team di modellazione molecolare e chimica terapeutica di CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) e la nostra Unità ha dimostrato il potenziale di una nuova categoria di strutture oligopiridiniche per interrompere le interazioni proteico-proteine all'interno della famiglia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). I nostri risultati dimostrano il valore di queste molecole in vitro. Delle 56 molecole già testate, circa dieci sono di potenziale interesse. Queste molecole non esercitano la citotossicità da sole, ma sembrano inibire le interazioni di Mcl-1 con i suoi partner. Infine, le molecole selezionate sono in grado di rafforzare molto fortemente l'effetto delle strategie dirette contro Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Il leader di questa famiglia, la molecola MR29072, è stato chiamato Pyridoclax ed è ora utilizzato come riferimento nei test di valutazione delle molecole di seconda generazione (brevetto europeo, marzo 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Questo mostra il valore di queste molecole in combinazione con molecole BH3-mimetiche come ABT-737, e in alcuni casi come un singolo agente (linee la cui sopravvivenza dipende da Mcl-1). Se possono essere utilizzate in vivo, queste molecole potrebbero così aprire nuove opportunità per il trattamento dei tumori ovarici. Questo progetto prevede la valutazione preclinica dell'attività antitumorale in vivo di Pyridoclax e il confronto della sua attività con quelle delle molecole di seconda generazione, in vitro e in vivo. L'obiettivo di questo lavoro è dimostrare la fattibilità dell'utilizzo di tali molecole negli animali, al fine di consentire un trasferimento all'industria farmaceutica nel contesto delle procedure di recupero precedenti. Attendiamo con impazienza il lavoro di questo progetto: (I) consentono l'identificazione delle molecole più interessanti in vitro; II) che consentono la convalida dell'interesse delle oligopiridine come inibitori Mcl-1 in vivo e dimostrano il loro potenziale terapeutico come agenti per sensibilizzare le strategie dirette contro il Bcl-xL (come ABT-263 o Navitoclax). I dati sono stati protetti da un brevetto congiunto tra il CLCC F. Baclesse, l'Università di Caen e il CLCC R. Gauducheau e un processo di valorizzazione è stato intrapreso con l'industria farmaceutica. I risultati ottenuti in vivo (biodistribuzione come efficacia) saranno di particolare importanza in questo contesto. (Italian) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 13 January 2022
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Revision as of 06:53, 13 January 2022
Project Q3673486 in France
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | ERDF — UNICAEN — Co-financing of the Mcl-1 inhibitory molecules project — FONCT |
Project Q3673486 in France |
Statements
86,361.91 Euro
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172,723.81 Euro
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50.0 percent
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1 October 2014
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30 July 2018
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UNIVERSITE DE CAEN NORMANDIE
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14032
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Les cancers de l'ovaire restant particulièrement meurtriers du fait de leur chimiorésistance. Le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques constitue donc un enjeu majeur pour l'amélioration de leur prise en charge.Notre Unité a préalablement démontré l'intérêt de l'inhibition concomitante de deux protéines anti-apoptotiques de la famille Bcl-2, Bcl-xL et Mcl-1, pour l'induction de la mort cellulaire par apoptose in vitro et ex vivo (Simonin, 2009 ; Brotin, 2010 ; Simonin, 2013) dans les cellules tumorales ovariennes réfractaires à la chimiothérapie. Nous recherchons désormais le moyen d'appliquer cette stratégie in vivo. Si l'inhibition de Bcl-xL paraît accessible via l'utilisation de molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, celle de Mcl 1 reste problématique alors que Mcl 1 exerce un rôle majeur dans la carcinogénèse d'une grande variété de localisations tumorales et qu'elle est désignée comme une cible thérapeutique prioritaire.. L'un des enjeux du développement de stratégies multicibles dirigées contre Bcl-xL et Mcl 1 reste donc la définition d'outils pharmacologiques utilisables en clinique permettant l'inhibition de Mcl-1. Ce projet vise à développer des outils originaux pour sensibiliser les cellules tumorales aux inhibiteurs de Bcl-xL par utilisation de nouvelles molécules BH3-mimétiques, développées par le Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie, (CERMN, Caen) pour inhiber l'activité de Mcl 1. La collaboration entre les équipes de modélisation moléculaire et de chimie thérapeutique du CERMN, l'UMR 892 Inserm (Nantes), l'unité Inserm U1037 (Toulouse) et notre Unité a permis de démontrer le potentiel d'une nouvelle catégorie de structures oligopyridiniques comme perturbateurs des interactions protéine-protéine au sein de la famille Bcl-2 (Gloaguen, 2015). Nos résultats démontrent l'intérêt de ces molécules in vitro. Parmi les 56 molécules déjà testées, une dizaine possède un intérêt potentiel. Ces molécules n'exercent pas de cytotoxicité par elles-mêmes, mais apparaissent capables d'inhiber les interactions de Mcl-1 avec ses partenaires. Enfin, les molécules retenues sont capables de renforcer très fortement l'effet de stratégies dirigées contre Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Le lead de cette famille, la molécule MR29072, a été nommée Pyridoclax et sert désormais de référence dans les tests d'évaluation des molécules de seconde génération (Brevet Européen, mars 2014, et Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Ceci montre l'intérêt de ces molécules en association avec des molécules BH3-mimétiques telles que l'ABT-737, et dans certains cas en agent seul (lignées dont la survie dépend de Mcl-1). Si leur utilisation est possible in vivo, ces molécules pourraient ainsi ouvrir de nouvelles perspectives pour le traitement des cancers ovariens. Ce projet concerne l'évaluation préclinique de l'activité anti-tumorale in vivo du Pyridoclax et la comparaison de son activité à celles des molécules de seconde génération, in vitro et in vivo. L'objectif de ce travail est dedémonstrer la faisabilité de l'utilisation de telles molécules chez l'animal, pour permettre un transfert vers l'industrie pharmaceutique dans le contexte des démarches de valorisation préalablement engagées. Nous attendons des travaux issus de ce projet: (i) qu'ils permettent l'identification des molécules les plus intéressantes in vitro; (ii) qu'ils permettent la validation de l'intérêt des oligopyridines comme inhibiteurs de Mcl-1 in vivo et qu'ils démontrent leur potentiel thérapeutique en tant qu'agents de sensibilisation aux stratégies dirigées contre Bcl-xL (notamment l'ABT-263, ou Navitoclax). Les données ont été protégées par un brevet commun entre le CLCC F. Baclesse, l'Université de Caen et le CLCC R. Gauducheau et une démarche de valorisation a été engagée auprès de l'industrie pharmaceutique. Les résultats obtenus in vivo (biodistribution comme efficacité) présenteront dans ce contexte une importance particulière. (French)
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Ovarian cancers remain particularly deadly because of their chemioresistance. The development of new therapeutic strategies is therefore a major challenge for improving their management. Our Unit has previously demonstrated the value of concomitant inhibition of two anti-apoptotic proteins of the Bcl-2 family, Bcl-xL and Mcl-1, for the induction of cell death by apoptosis in vitro and ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in ovarian tumour cells refractory to chemotherapy. We are now looking for ways to apply this strategy in vivo. While inhibition of Bcl-xL appears to be accessible through the use of BH3-mimetic molecules such as ABT-737, Mcl 1 remains problematic while Mcl 1 plays a major role in carcinogenesis of a wide variety of tumour locations and is designated as a priority therapeutic target. One of the challenges of developing multi-target strategies against Bcl-xL and Mcl 1 therefore remains the definition of clinical pharmacological tools for inhibition of Mcl-1. This project aims to develop original tools to sensitise tumour cells to Bcl-xL inhibitors by using new BH3-mimetic molecules, developed by the Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) to inhibit the activity of Mcl 1. Collaboration between CERMN’s molecular modelling and therapeutic chemistry teams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) and our Unit demonstrated the potential of a new category of oligopyridinic structures to disrupt protein-protein interactions within the Bcl-2 family (Gloaguen, 2015). Our results demonstrate the value of these molecules in vitro. Of the 56 molecules already tested, about ten are of potential interest. These molecules do not exercise cytotoxicity by themselves, but appear to inhibit Mcl-1's interactions with its partners. Finally, the selected molecules are capable of strengthening very strongly the effect of strategies directed against Bcl-xL (siRNA, ABT-737). The lead of this family, the molecule MR29072, was named Pyridoclax and is now used as a reference in second generation molecule evaluation tests (European Patent, March 2014, and Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). This shows the value of these molecules in combination with BH3-mimetic molecules such as ABT-737, and in some cases as a single agent (linens whose survival depends on Mcl-1). If they can be used in vivo, these molecules could thus open up new opportunities for the treatment of ovarian cancers. This project involves the preclinical evaluation of the in vivo anti-tumoral activity of Pyridoclax and the comparison of its activity with those of the second generation molecules, in vitro and in vivo. The aim of this work is to demonstrate the feasibility of using such molecules in animals, in order to enable a transfer to the pharmaceutical industry in the context of the prior recovery procedures. We look forward to the work of this project: (I) they enable the identification of the most interesting molecules in vitro; (II) that they allow validation of the interest of oligopyridines as Mcl-1 inhibitors in vivo and demonstrate their therapeutic potential as agents for raising awareness of strategies directed against Bcl-xL (such as ABT-263, or Navitoclax). The data were protected by a joint patent between the CLCC F. Baclesse, the University of Caen and the CLCC R. Gauducheau and a process of valorisation was undertaken with the pharmaceutical industry. The results obtained in vivo (biodistribution as efficacy) will be of particular importance in this context. (English)
18 November 2021
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Ovarialkarzinomen bleiben aufgrund ihrer Chemoresistenz besonders tödlich. Die Entwicklung neuer Therapiestrategien ist daher eine große Herausforderung für die Verbesserung ihrer Behandlung.Unsere Einheit hat zuvor gezeigt, dass die gleichzeitige Hemmung zweier anti-apoptotischer Proteine der Familie Bcl-2, Bcl-xL und Mcl-1 für die Induktion des Zelltodes durch Apoptose in vitro und ex vivo von Nutzen ist (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in chemotherapeutischen ovarialen Tumorzellen refraktär. Wir suchen jetzt nach Wegen, um diese Strategie in vivo umzusetzen. Während die Hemmung von Bcl-xL durch die Verwendung von BH3-mimmetischen Molekülen wie ABT-737 zugänglich zu sein scheint, bleibt die Hemmung von Mcl 1 problematisch, während Mcl 1 eine wichtige Rolle bei der Karzinogenese einer Vielzahl von Tumororten spielt und als vorrangiges therapeutisches Ziel bezeichnet wird. Eine der Herausforderungen bei der Entwicklung multizieller Strategien gegen Bcl-xL und Mcl 1 bleibt daher die Definition pharmakologischer Instrumente, die in der Klinik zur Hemmung von Mcl-1 eingesetzt werden können. Ziel dieses Projekts ist die Entwicklung von Originalwerkzeugen zur Sensibilisierung von Tumorzellen für Bcl-xL-Inhibitoren durch den Einsatz neuer BH3-mimmetischer Moleküle, die vom Zentrum für Studien und Forschung über das Arzneimittel der Normandie (CERMN, Caen) entwickelt wurden, um die Aktivität von Mcl 1 zu hemmen. Die Zusammenarbeit zwischen den Teams für molekulare Modellierung und Therapiechemie des CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) und unserer Einheit hat das Potenzial einer neuen Kategorie von Oligopyridinstrukturen als Störer der Protein-Protein-Interaktion innerhalb der Familie Bcl-2 demonstriert (Gloaguen, 2015). Unsere Ergebnisse zeigen, wie wichtig diese In-vitro-Moleküle sind. Von den 56 bereits getesteten Molekülen hat etwa zehn ein potenzielles Interesse. Diese Moleküle üben selbst keine Zytotoxizität aus, scheinen aber geeignet zu sein, die Interaktionen von Mcl-1 mit seinen Partnern zu hemmen. Schließlich können die zurückgehaltenen Moleküle die Wirkung von Strategien gegen Bcl-xL (siRNA, ABT-737) sehr stark verstärken. Der Lead dieser Familie, das Molekül MR29072, wurde als Pyridoclax bezeichnet und dient nun als Referenz für die Bewertung von Molekülen der zweiten Generation (Europäisches Patent, März 2014 und Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dies zeigt, wie wichtig diese Moleküle in Kombination mit BH3-mimmetischen Molekülen wie ABT-737 sind, und in einigen Fällen als Mittel allein (Längen, deren Überleben von Mcl-1 abhängt). Wenn sie in vivo eingesetzt werden können, könnten diese Moleküle neue Möglichkeiten für die Behandlung von Eierstockkrebs eröffnen. Dieses Projekt betrifft die präklinische Bewertung der Antitumoraktivität von Pyridoclax in vivo und den Vergleich seiner Aktivität mit den Molekülen der zweiten Generation, In-vitro- und In-vivo-Moleküle. Ziel dieser Arbeit ist es, die Durchführbarkeit der Verwendung solcher Moleküle bei Tieren zu demonstrieren, um im Rahmen der zuvor eingeleiteten Verwertungsschritte einen Transfer in die pharmazeutische Industrie zu ermöglichen. Wir erwarten Arbeiten im Rahmen dieses Projekts: (I) die Identifizierung der interessantesten In-vitro-Moleküle ermöglichen; (II) dass sie die Validierung des Interesses von Oligopyridinen als Mcl-1-Inhibitoren in vivo ermöglichen und ihr therapeutisches Potenzial als Mittel zur Sensibilisierung für Strategien gegen Bcl-xL (insbesondere AMT-263 oder Navitoclax) nachweisen. Die Daten wurden durch ein gemeinsames Patent von CLCC F. Baclesse, der Universität Caen und dem CLCC R. Gauducheau geschützt, und bei der pharmazeutischen Industrie wurde ein Verwertungsverfahren eingeleitet. Die in vivo erzielten Ergebnisse (Bioverteilung als Wirksamkeit) werden in diesem Zusammenhang von besonderer Bedeutung sein. (German)
1 December 2021
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Eierstokkanker blijft bijzonder dodelijk vanwege hun chemioresistentie. De ontwikkeling van nieuwe therapeutische strategieën is daarom een grote uitdaging voor het verbeteren van hun beheer. Onze eenheid heeft eerder de waarde aangetoond van gelijktijdige remming van twee anti-apoptotische eiwitten van de Bcl-2-familie, Bcl-xL en Mcl-1, voor de inductie van celdood door apoptose in vitro en ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in ovariële tumorcellen die refractair zijn voor chemotherapie. We zijn nu op zoek naar manieren om deze strategie in vivo toe te passen. Hoewel de remming van Bcl-xL toegankelijk lijkt te zijn door het gebruik van BH3-mimetische moleculen zoals ABT-737, blijft Mcl 1 problematisch, terwijl Mcl 1 een belangrijke rol speelt in carcinogene effecten op een breed scala aan tumorlocaties en wordt aangewezen als een prioritair therapeutisch doel. Een van de uitdagingen bij het ontwikkelen van multi-target strategieën tegen Bcl-xL en Mcl 1 blijft daarom de definitie van klinische farmacologische hulpmiddelen voor remming van Mcl-1. Dit project heeft tot doel originele instrumenten te ontwikkelen om tumorcellen te sensibiliseren voor Bcl-xL-remmers door gebruik te maken van nieuwe BH3-mimetische moleculen, ontwikkeld door het Centre d’Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) om de activiteit van Mcl 1 te remmen. Samenwerking tussen CERMN’s moleculaire modellerings- en therapeutische chemieteams, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) en onze Unit toonden het potentieel van een nieuwe categorie van oligopyridinic structuren aan om eiwit-eiwitinteracties binnen de Bcl-2-familie te verstoren (Gloaguen, 2015). Onze resultaten tonen de waarde van deze moleculen in vitro aan. Van de 56 reeds geteste moleculen zijn ongeveer tien van potentieel belang. Deze moleculen oefenen zelf geen cytotoxiciteit uit, maar lijken de interacties van Mcl-1 met zijn partners te remmen. Tenslotte zijn de geselecteerde moleculen in staat om het effect van strategieën gericht tegen Bcl-xL (siRNA, ABT-737) zeer sterk te versterken. De leiding van deze familie, het molecuul MR29072, werd Pyridoclax genoemd en wordt nu gebruikt als referentie in de tweede generatie molecule evaluatietests (European Patent, maart 2014, en Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Dit toont de waarde van deze moleculen in combinatie met BH3-mimetische moleculen zoals ABT-737, en in sommige gevallen als één enkel middel (linens waarvan de overleving afhangt van Mcl-1). Als ze in vivo kunnen worden gebruikt, kunnen deze moleculen dus nieuwe mogelijkheden bieden voor de behandeling van eierstokkanker. Dit project omvat de preklinische evaluatie van de in vivo antitumorale activiteit van Pyridoclax en de vergelijking van de activiteit ervan met die van de tweede generatie moleculen, in vitro en in vivo. Het doel van deze werkzaamheden is de haalbaarheid aan te tonen van het gebruik van dergelijke moleculen bij dieren, teneinde een overdracht naar de farmaceutische industrie mogelijk te maken in het kader van de voorafgaande herstelprocedures. We kijken uit naar het werk van dit project: I) zij maken de identificatie mogelijk van de meest interessante moleculen in vitro; (II) dat zij validatie van het belang van oligopyridines als Mcl-1-remmers in vivo mogelijk maken en aantonen dat zij therapeutisch potentieel hebben als middelen om het bewustzijn van strategieën tegen Bcl-xL (zoals ABT-263 of Navitoclax) te vergroten. De gegevens werden beschermd door een gezamenlijk octrooi tussen de CLCC F. Baclesse, de Universiteit van Caen en de CLCC R. Gauducheau en een valorisatieproces werd uitgevoerd met de farmaceutische industrie. De in vivo verkregen resultaten (biodistributie als werkzaamheid) zullen in dit verband van bijzonder belang zijn. (Dutch)
6 December 2021
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I tumori ovarici rimangono particolarmente mortali a causa della loro chemioresistenza. Lo sviluppo di nuove strategie terapeutiche è quindi una sfida importante per migliorarne la gestione. La nostra Unità ha precedentemente dimostrato il valore dell'inibizione concomitante di due proteine anti-apoptotiche della famiglia Bcl-2, Bcl-xL e Mcl-1, per l'induzione della morte cellulare per apoptosi in vitro ed ex vivo (Simonin, 2009; BROTIN, 2010; Simonin, 2013) in cellule tumorali ovariche refrattarie alla chemioterapia. Ora stiamo cercando modi per applicare questa strategia in vivo. Mentre l'inibizione del Bcl-xL sembra essere accessibile attraverso l'uso di molecole BH3-mimetiche come ABT-737, Mcl 1 rimane problematico mentre Mcl 1 svolge un ruolo importante nella cancerogenesi di un'ampia varietà di posizioni tumorali ed è designato come obiettivo terapeutico prioritario. Una delle sfide dello sviluppo di strategie multi-target contro Bcl-xL e Mcl 1 rimane quindi la definizione di strumenti farmacologici clinici per l'inibizione di Mcl-1. Questo progetto mira a sviluppare strumenti originali per sensibilizzare le cellule tumorali agli inibitori del Bcl-xL utilizzando nuove molecole BH3-mimetiche, sviluppate dal Centre d'Etudes et de Recherche sur le Médicament de Normandie (CERMN, Caen) per inibire l'attività di Mcl 1. La collaborazione tra i team di modellazione molecolare e chimica terapeutica di CERMN, UMR 892 Inserm (Nantes), Inserm U1037 (Toulouse) e la nostra Unità ha dimostrato il potenziale di una nuova categoria di strutture oligopiridiniche per interrompere le interazioni proteico-proteine all'interno della famiglia Bcl-2 (Gloaguen, 2015). I nostri risultati dimostrano il valore di queste molecole in vitro. Delle 56 molecole già testate, circa dieci sono di potenziale interesse. Queste molecole non esercitano la citotossicità da sole, ma sembrano inibire le interazioni di Mcl-1 con i suoi partner. Infine, le molecole selezionate sono in grado di rafforzare molto fortemente l'effetto delle strategie dirette contro Bcl-xL (siRNA, ABT-737). Il leader di questa famiglia, la molecola MR29072, è stato chiamato Pyridoclax ed è ora utilizzato come riferimento nei test di valutazione delle molecole di seconda generazione (brevetto europeo, marzo 2014, e Gloaguen et al., J. Med. Chem, 2015). Questo mostra il valore di queste molecole in combinazione con molecole BH3-mimetiche come ABT-737, e in alcuni casi come un singolo agente (linee la cui sopravvivenza dipende da Mcl-1). Se possono essere utilizzate in vivo, queste molecole potrebbero così aprire nuove opportunità per il trattamento dei tumori ovarici. Questo progetto prevede la valutazione preclinica dell'attività antitumorale in vivo di Pyridoclax e il confronto della sua attività con quelle delle molecole di seconda generazione, in vitro e in vivo. L'obiettivo di questo lavoro è dimostrare la fattibilità dell'utilizzo di tali molecole negli animali, al fine di consentire un trasferimento all'industria farmaceutica nel contesto delle procedure di recupero precedenti. Attendiamo con impazienza il lavoro di questo progetto: (I) consentono l'identificazione delle molecole più interessanti in vitro; II) che consentono la convalida dell'interesse delle oligopiridine come inibitori Mcl-1 in vivo e dimostrano il loro potenziale terapeutico come agenti per sensibilizzare le strategie dirette contro il Bcl-xL (come ABT-263 o Navitoclax). I dati sono stati protetti da un brevetto congiunto tra il CLCC F. Baclesse, l'Università di Caen e il CLCC R. Gauducheau e un processo di valorizzazione è stato intrapreso con l'industria farmaceutica. I risultati ottenuti in vivo (biodistribuzione come efficacia) saranno di particolare importanza in questo contesto. (Italian)
13 January 2022
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Identifiers
16E00686
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