STUDY OF THE EFFECT OF QUERCETIN TREATMENT AND INTESTINAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION ON EXPERIMENTAL MODELS OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER (Q3167632): Difference between revisions
Jump to navigation
Jump to search
(Changed label, description and/or aliases in de, and other parts: Adding German translations) |
(Changed label, description and/or aliases in nl, and other parts: Adding Dutch translations) |
||||||||||||||
| label / nl | label / nl | ||||||||||||||
ONDERZOEK NAAR HET EFFECT VAN BEHANDELING MET QUERCETINE EN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE OP EXPERIMENTELE MODELLEN VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVER | |||||||||||||||
| Property / summary | |||||||||||||||
NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE (NAFLD) OMVAT VAN STEATOSE TOT NIET-ALCOHOLISCHE STEATOHEPATITIS (NASH), CIRROSE EN HEPATOCARCINOOM, EN IS GERELATEERD AAN OBESITAS, INSULINERESISTENTIE EN TYPE 2 DIABETES MELLITUS, ONDER ANDERE METABOLE AANDOENINGEN. BIJ ZIEKTE PATHOGENESE INDUCEERT INSULINERESISTENTIE LIPIDENOPHOPING IN HEPATOCYTEN EN DE ONTWIKKELING VAN OXIDATIEVE STRESS, DIE DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE CYTOKINES VEROORZAAKT. DE INTRACITOPLASMATIC ACCUMULATIE VAN LIPIDEN WORDT GEASSOCIEERD MET EEN WIJZIGING VAN HET LIPIDEMETABOLISME AFHANKELIJK VAN TRANSCRIPTIEFACTOREN ZOALS DE NUCLEAIRE X LEVERRECEPTOR (LXR)ALPHA. DE MOGELIJKE GUNSTIGE EFFECTEN VAN FLAVONOÏDEN, WAARONDER QUERCITHIN, OP DE ONTWIKKELING EN EVOLUTIE VAN NAFLD WORDEN BESCHREVEN, GEZIEN DE ANTIOXIDANT, ONTSTEKINGSREMMENDE EN MODULATIECAPACITEIT VAN LIPOGENICO METABOLISME, WAT HEN EEN GROOT THERAPEUTISCH POTENTIEEL GEEFT. ER IS ECHTER GEEN INFORMATIE OVER HET EFFECT VAN QUERCETINE OP DE EXPRESSIE VAN DE NUCLEAIRE FACTOR LXRALFA ONDER BASISOMSTANDIGHEDEN OF IN VIVO- EN IN VITRO-MODELLEN VAN NAFLD. AAN DE ANDERE KANT IS ER TAL VAN BEWIJS DAT DE DARMMICROBIOTA IDENTIFICEERT ALS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS, METABOOL SYNDROOM EN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVER. IN FEITE, NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE EN DE EVOLUTIE ERVAN NAAR NASH WORDEN GEASSOCIEERD MET DYSBIOSE EN VERHOOGDE INTESTINALE PERMEABILITEIT. IN DIT OPZICHT LIJKEN ZOWEL BACTERIËN ALS BACTERIËLE PRODUCTEN EEN IMMUUN- EN ONTSTEKINGSREACTIE TEWEEG TE BRENGEN, WAT RESULTEERT IN DEZE CHRONISCHE ENDOTOXEMIE IN EEN BELANGRIJKE HEPATOTOXICITEIT IN DE ONTWIKKELING VAN NAFLD. DEZE BEVINDINGEN VERHOGEN HET MOGELIJKE NUT VAN NIEUWE THERAPEUTISCHE BENADERINGEN OP BASIS VAN DE WIJZIGING VAN HET DARMMICROBIOME. ZO IS ONLANGS VOORGESTELD HET NUT VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE ALS THERAPEUTISCH MECHANISME BIJ DE BEHANDELING VAN NAFLD. BOVENDIEN IS HET VERMOGEN VAN QUERCETINE OM ALS PREBIOTISCH MIDDEL OP TE TREDEN GESUGGEREERD, HOEWEL ER GEEN STUDIE IS OM HET IN VIVO EXPERIMENTELE MODELLEN TE BEVESTIGEN. DAAROM STELLEN WIJ ALS ALGEMENE DOELSTELLING VAN HET PROJECT VOOR OM DE EFFECTEN TE BESTUDEREN VAN DE EXPERIMENTELE BEHANDELING MET QUERCETINE EN DE TRANSPLANTATIE VAN INTESTINALE MICROBIOTA VAN MUIZEN NA INDUCTIE VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE (RIJK DIEET IN VET, HFD) IN DE AANWEZIGHEID OF AFWEZIGHEID VAN QUERCETINE, VOOR MUIZEN DIE VRIJ ZIJN VAN KIEMEN WAARAAN OP HUN BEURT HETZELFDE PROTOCOL VAN NAFLD-INDUCTIE EN BEHANDELING MET FLAVONOL WERD TOEGEPAST. WE ZULLEN HET EFFECT VAN QUERCETINE BEHANDELING EN MICROBIOTA TRANSPLANTATIE EN DE COMBINATIE VAN DEZE BEHANDELINGEN OP LICHAAMSGEWICHT EN EXTRAHEPATISCHE INDICATOREN VAN METABOLE SYNDROOM, DE SAMENSTELLING VAN DE DARMMICROBIOTA, EVENALS DE LEVER PATOGENICAL MECHANISMEN DIE VOORNAMELIJK OXIDATIEVE STRESS, ONTSTEKING, DE ONTWIKKELING VAN STRESS VAN ENDOPLASMICO RETICULUM EN CELLULAIRE SIGNALERENDE ROUTES GERELATEERD AAN DE VERANDERING VAN LIPIDE METABOLISME AFHANKELIJK VAN LXRALFA IN ONZE IN VIVO EN IN VITRO NAFLD EXPERIMENTELE MODELLEN BESTUDEREN. DE STUDIE ZAL PROBEREN DE POTENTIËLE ROL VAN DE TOEDIENING VAN FLAVONOÏDEN ALS NATUURLIJKE ANTIOXIDANTEN MET MOGELIJKE PREBIOTICA-CAPACITEIT EN VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE BIJ HET BEHEER VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE TE VERDIEPEN. (Dutch) | |||||||||||||||
| Property / summary: NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE (NAFLD) OMVAT VAN STEATOSE TOT NIET-ALCOHOLISCHE STEATOHEPATITIS (NASH), CIRROSE EN HEPATOCARCINOOM, EN IS GERELATEERD AAN OBESITAS, INSULINERESISTENTIE EN TYPE 2 DIABETES MELLITUS, ONDER ANDERE METABOLE AANDOENINGEN. BIJ ZIEKTE PATHOGENESE INDUCEERT INSULINERESISTENTIE LIPIDENOPHOPING IN HEPATOCYTEN EN DE ONTWIKKELING VAN OXIDATIEVE STRESS, DIE DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE CYTOKINES VEROORZAAKT. DE INTRACITOPLASMATIC ACCUMULATIE VAN LIPIDEN WORDT GEASSOCIEERD MET EEN WIJZIGING VAN HET LIPIDEMETABOLISME AFHANKELIJK VAN TRANSCRIPTIEFACTOREN ZOALS DE NUCLEAIRE X LEVERRECEPTOR (LXR)ALPHA. DE MOGELIJKE GUNSTIGE EFFECTEN VAN FLAVONOÏDEN, WAARONDER QUERCITHIN, OP DE ONTWIKKELING EN EVOLUTIE VAN NAFLD WORDEN BESCHREVEN, GEZIEN DE ANTIOXIDANT, ONTSTEKINGSREMMENDE EN MODULATIECAPACITEIT VAN LIPOGENICO METABOLISME, WAT HEN EEN GROOT THERAPEUTISCH POTENTIEEL GEEFT. ER IS ECHTER GEEN INFORMATIE OVER HET EFFECT VAN QUERCETINE OP DE EXPRESSIE VAN DE NUCLEAIRE FACTOR LXRALFA ONDER BASISOMSTANDIGHEDEN OF IN VIVO- EN IN VITRO-MODELLEN VAN NAFLD. AAN DE ANDERE KANT IS ER TAL VAN BEWIJS DAT DE DARMMICROBIOTA IDENTIFICEERT ALS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS, METABOOL SYNDROOM EN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVER. IN FEITE, NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE EN DE EVOLUTIE ERVAN NAAR NASH WORDEN GEASSOCIEERD MET DYSBIOSE EN VERHOOGDE INTESTINALE PERMEABILITEIT. IN DIT OPZICHT LIJKEN ZOWEL BACTERIËN ALS BACTERIËLE PRODUCTEN EEN IMMUUN- EN ONTSTEKINGSREACTIE TEWEEG TE BRENGEN, WAT RESULTEERT IN DEZE CHRONISCHE ENDOTOXEMIE IN EEN BELANGRIJKE HEPATOTOXICITEIT IN DE ONTWIKKELING VAN NAFLD. DEZE BEVINDINGEN VERHOGEN HET MOGELIJKE NUT VAN NIEUWE THERAPEUTISCHE BENADERINGEN OP BASIS VAN DE WIJZIGING VAN HET DARMMICROBIOME. ZO IS ONLANGS VOORGESTELD HET NUT VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE ALS THERAPEUTISCH MECHANISME BIJ DE BEHANDELING VAN NAFLD. BOVENDIEN IS HET VERMOGEN VAN QUERCETINE OM ALS PREBIOTISCH MIDDEL OP TE TREDEN GESUGGEREERD, HOEWEL ER GEEN STUDIE IS OM HET IN VIVO EXPERIMENTELE MODELLEN TE BEVESTIGEN. DAAROM STELLEN WIJ ALS ALGEMENE DOELSTELLING VAN HET PROJECT VOOR OM DE EFFECTEN TE BESTUDEREN VAN DE EXPERIMENTELE BEHANDELING MET QUERCETINE EN DE TRANSPLANTATIE VAN INTESTINALE MICROBIOTA VAN MUIZEN NA INDUCTIE VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE (RIJK DIEET IN VET, HFD) IN DE AANWEZIGHEID OF AFWEZIGHEID VAN QUERCETINE, VOOR MUIZEN DIE VRIJ ZIJN VAN KIEMEN WAARAAN OP HUN BEURT HETZELFDE PROTOCOL VAN NAFLD-INDUCTIE EN BEHANDELING MET FLAVONOL WERD TOEGEPAST. WE ZULLEN HET EFFECT VAN QUERCETINE BEHANDELING EN MICROBIOTA TRANSPLANTATIE EN DE COMBINATIE VAN DEZE BEHANDELINGEN OP LICHAAMSGEWICHT EN EXTRAHEPATISCHE INDICATOREN VAN METABOLE SYNDROOM, DE SAMENSTELLING VAN DE DARMMICROBIOTA, EVENALS DE LEVER PATOGENICAL MECHANISMEN DIE VOORNAMELIJK OXIDATIEVE STRESS, ONTSTEKING, DE ONTWIKKELING VAN STRESS VAN ENDOPLASMICO RETICULUM EN CELLULAIRE SIGNALERENDE ROUTES GERELATEERD AAN DE VERANDERING VAN LIPIDE METABOLISME AFHANKELIJK VAN LXRALFA IN ONZE IN VIVO EN IN VITRO NAFLD EXPERIMENTELE MODELLEN BESTUDEREN. DE STUDIE ZAL PROBEREN DE POTENTIËLE ROL VAN DE TOEDIENING VAN FLAVONOÏDEN ALS NATUURLIJKE ANTIOXIDANTEN MET MOGELIJKE PREBIOTICA-CAPACITEIT EN VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE BIJ HET BEHEER VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE TE VERDIEPEN. (Dutch) / rank | |||||||||||||||
Normal rank | |||||||||||||||
| Property / summary: NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE (NAFLD) OMVAT VAN STEATOSE TOT NIET-ALCOHOLISCHE STEATOHEPATITIS (NASH), CIRROSE EN HEPATOCARCINOOM, EN IS GERELATEERD AAN OBESITAS, INSULINERESISTENTIE EN TYPE 2 DIABETES MELLITUS, ONDER ANDERE METABOLE AANDOENINGEN. BIJ ZIEKTE PATHOGENESE INDUCEERT INSULINERESISTENTIE LIPIDENOPHOPING IN HEPATOCYTEN EN DE ONTWIKKELING VAN OXIDATIEVE STRESS, DIE DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE CYTOKINES VEROORZAAKT. DE INTRACITOPLASMATIC ACCUMULATIE VAN LIPIDEN WORDT GEASSOCIEERD MET EEN WIJZIGING VAN HET LIPIDEMETABOLISME AFHANKELIJK VAN TRANSCRIPTIEFACTOREN ZOALS DE NUCLEAIRE X LEVERRECEPTOR (LXR)ALPHA. DE MOGELIJKE GUNSTIGE EFFECTEN VAN FLAVONOÏDEN, WAARONDER QUERCITHIN, OP DE ONTWIKKELING EN EVOLUTIE VAN NAFLD WORDEN BESCHREVEN, GEZIEN DE ANTIOXIDANT, ONTSTEKINGSREMMENDE EN MODULATIECAPACITEIT VAN LIPOGENICO METABOLISME, WAT HEN EEN GROOT THERAPEUTISCH POTENTIEEL GEEFT. ER IS ECHTER GEEN INFORMATIE OVER HET EFFECT VAN QUERCETINE OP DE EXPRESSIE VAN DE NUCLEAIRE FACTOR LXRALFA ONDER BASISOMSTANDIGHEDEN OF IN VIVO- EN IN VITRO-MODELLEN VAN NAFLD. AAN DE ANDERE KANT IS ER TAL VAN BEWIJS DAT DE DARMMICROBIOTA IDENTIFICEERT ALS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS, METABOOL SYNDROOM EN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVER. IN FEITE, NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE EN DE EVOLUTIE ERVAN NAAR NASH WORDEN GEASSOCIEERD MET DYSBIOSE EN VERHOOGDE INTESTINALE PERMEABILITEIT. IN DIT OPZICHT LIJKEN ZOWEL BACTERIËN ALS BACTERIËLE PRODUCTEN EEN IMMUUN- EN ONTSTEKINGSREACTIE TEWEEG TE BRENGEN, WAT RESULTEERT IN DEZE CHRONISCHE ENDOTOXEMIE IN EEN BELANGRIJKE HEPATOTOXICITEIT IN DE ONTWIKKELING VAN NAFLD. DEZE BEVINDINGEN VERHOGEN HET MOGELIJKE NUT VAN NIEUWE THERAPEUTISCHE BENADERINGEN OP BASIS VAN DE WIJZIGING VAN HET DARMMICROBIOME. ZO IS ONLANGS VOORGESTELD HET NUT VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE ALS THERAPEUTISCH MECHANISME BIJ DE BEHANDELING VAN NAFLD. BOVENDIEN IS HET VERMOGEN VAN QUERCETINE OM ALS PREBIOTISCH MIDDEL OP TE TREDEN GESUGGEREERD, HOEWEL ER GEEN STUDIE IS OM HET IN VIVO EXPERIMENTELE MODELLEN TE BEVESTIGEN. DAAROM STELLEN WIJ ALS ALGEMENE DOELSTELLING VAN HET PROJECT VOOR OM DE EFFECTEN TE BESTUDEREN VAN DE EXPERIMENTELE BEHANDELING MET QUERCETINE EN DE TRANSPLANTATIE VAN INTESTINALE MICROBIOTA VAN MUIZEN NA INDUCTIE VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE (RIJK DIEET IN VET, HFD) IN DE AANWEZIGHEID OF AFWEZIGHEID VAN QUERCETINE, VOOR MUIZEN DIE VRIJ ZIJN VAN KIEMEN WAARAAN OP HUN BEURT HETZELFDE PROTOCOL VAN NAFLD-INDUCTIE EN BEHANDELING MET FLAVONOL WERD TOEGEPAST. WE ZULLEN HET EFFECT VAN QUERCETINE BEHANDELING EN MICROBIOTA TRANSPLANTATIE EN DE COMBINATIE VAN DEZE BEHANDELINGEN OP LICHAAMSGEWICHT EN EXTRAHEPATISCHE INDICATOREN VAN METABOLE SYNDROOM, DE SAMENSTELLING VAN DE DARMMICROBIOTA, EVENALS DE LEVER PATOGENICAL MECHANISMEN DIE VOORNAMELIJK OXIDATIEVE STRESS, ONTSTEKING, DE ONTWIKKELING VAN STRESS VAN ENDOPLASMICO RETICULUM EN CELLULAIRE SIGNALERENDE ROUTES GERELATEERD AAN DE VERANDERING VAN LIPIDE METABOLISME AFHANKELIJK VAN LXRALFA IN ONZE IN VIVO EN IN VITRO NAFLD EXPERIMENTELE MODELLEN BESTUDEREN. DE STUDIE ZAL PROBEREN DE POTENTIËLE ROL VAN DE TOEDIENING VAN FLAVONOÏDEN ALS NATUURLIJKE ANTIOXIDANTEN MET MOGELIJKE PREBIOTICA-CAPACITEIT EN VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE BIJ HET BEHEER VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE TE VERDIEPEN. (Dutch) / qualifier | |||||||||||||||
point in time: 17 December 2021
| |||||||||||||||
Revision as of 13:34, 17 December 2021
Project Q3167632 in Spain
| Language | Label | Description | Also known as |
|---|---|---|---|
| English | STUDY OF THE EFFECT OF QUERCETIN TREATMENT AND INTESTINAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION ON EXPERIMENTAL MODELS OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER |
Project Q3167632 in Spain |
Statements
53,240.0 Euro
0 references
106,480.0 Euro
0 references
50.0 percent
0 references
1 January 2014
0 references
31 December 2016
0 references
UNIVERSIDAD DE LEON
0 references
42°38'2.94"N, 5°58'17.11"W
0 references
24089
0 references
LA ENFERMEDAD DEL HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (NAFLD) INCLUYE DESDE ESTEATOSIS A ESTEATOHEPATITIS NO ALCOHOLICA (NASH), CIRROSIS Y HEPATOCARCINOMA, Y SE RELACIONA CON OBESIDAD, RESISTENCIA A LA INSULINA Y DIABETES MELLITUS TIPO 2, ENTRE OTRAS ALTERACIONES METABOLICAS. EN LA PATOGENESIS DE LA ENFERMEDAD LA RESISTENCIA A LA INSULINA INDUCE EL ACUMULO LIPIDICO EN LOS HEPATOCITOS Y EL DESARROLLO DE ESTRES OXIDATIVO, LO QUE ACTIVA LA LIBERACION DE CITOQUINAS PROINFLAMATORIAS. EL ACUMULO INTRACITOPLASMATICO DE LIPIDOS SE ASOCIA A UNA ALTERACION DEL METABOLISMO LIPIDICO DEPENDIENTE DE FACTORES DE TRANSCRIPCION TALES COMO EL RECEPTOR NUCLEAR X DEL HIGADO (LXR)ALFA. ESTAN DESCRITOS LOS POSIBLES EFECTOS BENEFICIOSOS DE LOS FLAVONOIDES, INCLUYENDO LA QUERCITINA, SOBRE EL DESARROLLO Y EVOLUCION DE LA NAFLD, DADA SU CAPACIDAD ANTIOXIDANTE, ANTIINFLAMATORIA Y DE MODULAR EL METABOLISMO LIPOGENICO, LO CUAL LES CONFIERE UN GRAN POTENCIAL TERAPEUTICO. NO OBSTANTE, NO EXISTE INFORMACION SOBRE EL EFECTO DE LA QUERCETINA SOBRE LA EXPRESION DEL FACTOR NUCLEAR LXRALFA NI EN CONDICIONES BASALES NI EN MODELOS IN VIVO E IN VITRO DE NAFLD. POR OTRA PARTE, EXISTEN NUMEROSAS EVIDENCIAS QUE IDENTIFICAN A LA MICROBIOTA INTESTINAL COMO UN FACTOR CLAVE EN EL DESARROLLO DE OBESIDAD, SINDROME METABOLICO E HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO. DE HECHO, LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO Y SU EVOLUCION A NASH SE ASOCIAN CON UNA DISBIOSIS Y UN INCREMENTO DE LA PERMEABILIDAD INTESTINAL. A ESTE RESPECTO, TANTO BACTERIAS COMO PRODUCTOS BACTERIANOS PARECEN INICIAR UNA RESPUESTA INMUNE E INFLAMATORIA, RESULTANDO DICHA ENDOTOXEMIA CRONICA EN UNA HEPATOTOXICIDAD CLAVE EN EL DESARROLLO DE LA NAFLD. DICHOS HALLAZGOS PLANTEAN LA POSIBLE UTILIDAD DE NUEVAS APROXIMACIONES TERAPEUTICAS BASADAS EN LA MODIFICACION DEL MICROBIOMA INTESTINAL. ASI, RECIENTEMENTE SE HA PROPUESTO LA UTILIDAD DEL TRASPLANTE DE MICROBIOTA INTESTINAL COMO MECANISMO TERAPEUTICO EN EL TRATAMIENTO DE LA NAFLD. ADEMAS, SE HA SUGERIDO LA CAPACIDAD DE LA QUERCETINA DE ACTUAR COMO AGENTE PREBIOTICO, SI BIEN NO EXISTE NINGUN ESTUDIO QUE LO CORROBORE EN MODELOS EXPERIMENTALES IN VIVO. POR ELLO, COMO OBJETIVO GENERAL DEL PROYECTO NOS PROPONEMOS ESTUDIAR LOS EFECTOS DEL TRATAMIENTO EXPERIMENTAL CON QUERCETINA Y DEL TRASPLANTE DE MICROBIOTA INTESTINAL PROCEDENTE DE RATONES TRAS LA INDUCCION DE ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO (DIETA RICA EN GRASA, HFD) EN PRESENCIA O AUSENCIA DE QUERCETINA, A RATONES LIBRES DE GERMENES A LOS QUE SE LES SOMETERA A SU VEZ AL MISMO PROTOCOLO DE INDUCCION DE NAFLD Y TRATAMIENTO CON EL FLAVONOL. SE ESTUDIARA EL EFECTO DEL TRATAMIENTO CON QUERCETINA Y DEL TRASPLANTE DE MICROBIOTA Y DE LA COMBINACION DE DICHOS TRATAMIENTOS SOBRE EL PESO CORPORAL E INDICADORES EXTRAHEPATICOS DEL SINDROME METABOLICO, LA COMPOSICION DE LA MICROBIOTA INTESTINAL, ASI COMO DE LOS MECANISMOS PATOGENICOS A NIVEL HEPATICO QUE INVOLUCRAN FUNDAMENTALMENTE AL ESTRES OXIDATIVO, LA INFLAMACION, EL DESARROLLO DE ESTRES DEL RETICULO ENDOPLASMICO Y LAS VIAS DE SEÑALIZACION CELULAR RELACIONADAS CON LA ALTERACION DEL METABOLISMO LIPIDICO DEPENDIENTE DE LXRALFA EN NUESTROS MODELOS EXPERIMENTALES IN VIVO E IN VITRO DE NAFLD. EL ESTUDIO INTENTARA PROFUNDIZAR EN EL POTENCIAL PAPEL DE LA ADMINISTRACION DE FLAVONOIDES COMO ANTIOXIDANTES NATURALES CON POSIBLE CAPACIDAD PREBIOTICA Y DEL TRASPLANTE DE MICROBIOTA INTESTINAL EN EL MANEJO DE LA ENFERMEDAD DE HIGADO GRASO NO ALCOHOLICO. (Spanish)
0 references
NON-ALCOHOLIC LIVER DISEASE (NAFLD) INCLUDES FROM STEATOSIS TO NON-ALCOHOLIC STEATOHEPATITIS (NASH), CIRRHOSIS AND HEPATOCARCINOMA, AND IS RELATED TO OBESITY, INSULIN RESISTANCE AND TYPE 2 DIABETES MELLITUS, AMONG OTHER METABOLIC DISORDERS. IN DISEASE PATHOGENESIS INSULIN RESISTANCE INDUCES LIPID ACCUMULATION IN HEPATOCYTES AND THE DEVELOPMENT OF OXIDATIVE STRESS, WHICH TRIGGERS THE RELEASE OF PRO-INFLAMMATORY CYTOKINES. THE INTRACITOPLASMATIC ACCUMULATION OF LIPIDS IS ASSOCIATED WITH AN ALTERATION OF LIPID METABOLISM DEPENDENT ON TRANSCRIPTION FACTORS SUCH AS THE NUCLEAR X LIVER RECEPTOR (LXR)ALPHA. THE POSSIBLE BENEFICIAL EFFECTS OF FLAVONOIDS, INCLUDING QUERCITHIN, ON THE DEVELOPMENT AND EVOLUTION OF NAFLD ARE DESCRIBED, GIVEN ITS ANTIOXIDANT, ANTI-INFLAMMATORY AND MODULATION CAPACITY OF LIPOGENICO METABOLISM, WHICH GIVES THEM GREAT THERAPEUTIC POTENTIAL. HOWEVER, THERE IS NO INFORMATION ON THE EFFECT OF QUERCETIN ON THE EXPRESSION OF THE NUCLEAR FACTOR LXRALFA UNDER BASELINE CONDITIONS OR IN VIVO AND IN VITRO MODELS OF NAFLD. ON THE OTHER HAND, THERE IS NUMEROUS EVIDENCE THAT IDENTIFIES THE INTESTINAL MICROBIOTA AS A KEY FACTOR IN THE DEVELOPMENT OF OBESITY, METABOLIC SYNDROME AND NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER. IN FACT, NON-ALCOHOLIC LIVER DISEASE AND ITS EVOLUTION TO NASH ARE ASSOCIATED WITH DYSBIOSIS AND INCREASED INTESTINAL PERMEABILITY. IN THIS RESPECT, BOTH BACTERIA AND BACTERIAL PRODUCTS APPEAR TO INITIATE AN IMMUNE AND INFLAMMATORY RESPONSE, RESULTING IN THIS CHRONIC ENDOTOXAEMIA IN A KEY HEPATOTOXICITY IN THE DEVELOPMENT OF NAFLD. THESE FINDINGS RAISE THE POSSIBLE USEFULNESS OF NEW THERAPEUTIC APPROACHES BASED ON THE MODIFICATION OF THE INTESTINAL MICROBIOME. THUS, RECENTLY IT HAS BEEN PROPOSED THE USEFULNESS OF INTESTINAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION AS A THERAPEUTIC MECHANISM IN THE TREATMENT OF NAFLD. IN ADDITION, THE ABILITY OF QUERCETIN TO ACT AS A PREBIOTIC AGENT HAS BEEN SUGGESTED, ALTHOUGH THERE IS NO STUDY TO CORROBORATE IT IN EXPERIMENTAL MODELS IN VIVO. FOR THIS REASON, AS A GENERAL OBJECTIVE OF THE PROJECT WE PROPOSE TO STUDY THE EFFECTS OF THE EXPERIMENTAL TREATMENT WITH QUERCETIN AND THE TRANSPLANTATION OF INTESTINAL MICROBIOTA FROM MICE FOLLOWING THE INDUCTION OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE (RICH DIET IN FAT, HFD) IN THE PRESENCE OR ABSENCE OF QUERCETIN, TO MICE FREE OF GERMS TO WHICH IN TURN WERE SUBJECTED TO THE SAME PROTOCOL OF NAFLD INDUCTION AND TREATMENT WITH FLAVONOL. WE WILL STUDY THE EFFECT OF QUERCETIN TREATMENT AND MICROBIOTA TRANSPLANTATION AND THE COMBINATION OF THESE TREATMENTS ON BODY WEIGHT AND EXTRAHEPATIC INDICATORS OF METABOLIC SYNDROME, THE COMPOSITION OF THE INTESTINAL MICROBIOTA, AS WELL AS THE HEPATIC PATOGENICAL MECHANISMS THAT MAINLY INVOLVE OXIDATIVE STRESS, INFLAMMATION, THE DEVELOPMENT OF STRESS FROM ENDOPLASMICO RETICULUM AND CELLULAR SIGNALING PATHWAYS RELATED TO THE ALTERATION OF LIPID METABOLISM DEPENDENT ON LXRALFA IN OUR IN VIVO AND IN VITRO NAFLD EXPERIMENTAL MODELS. THE STUDY WILL ATTEMPT TO DEEPEN THE POTENTIAL ROLE OF THE ADMINISTRATION OF FLAVONOIDS AS NATURAL ANTIOXIDANTS WITH POSSIBLE PREBIOTICA CAPACITY AND OF INTESTINAL MICROBIOTA TRANSPLANTATION IN THE MANAGEMENT OF NON-ALCOHOLIC FATTY LIVER DISEASE. (English)
12 October 2021
0 references
LA MALADIE NON ALCOOLIQUE DU FOIE (NAFLD) COMPREND LA STÉATOSE À LA STÉATOHÉPATITE NON ALCOOLIQUE (NASH), LA CIRRHOSE ET L’HÉPATOCARCINOME, ET EST LIÉE À L’OBÉSITÉ, À LA RÉSISTANCE À L’INSULINE ET AU DIABÈTE SUCRÉ DE TYPE 2, ENTRE AUTRES TROUBLES MÉTABOLIQUES. DANS LA PATHOGENÈSE DE LA MALADIE LA RÉSISTANCE À L’INSULINE INDUIT L’ACCUMULATION DE LIPIDES DANS LES HÉPATOCYTES ET LE DÉVELOPPEMENT DU STRESS OXYDATIF, CE QUI DÉCLENCHE LA LIBÉRATION DE CYTOKINES PRO-INFLAMMATOIRES. L’ACCUMULATION INTRACITOPLASMATIC DES LIPIDES EST ASSOCIÉE À UNE ALTÉRATION DU MÉTABOLISME LIPIDIQUE DÉPENDANT DE FACTEURS DE TRANSCRIPTION TELS QUE LE RÉCEPTEUR NUCLÉAIRE X HÉPATIQUE (LXR)ALPHA. LES EFFETS BÉNÉFIQUES POSSIBLES DES FLAVONOÏDES, Y COMPRIS QUERCITHIN, SUR LE DÉVELOPPEMENT ET L’ÉVOLUTION DE LA NAFLD SONT DÉCRITS, COMPTE TENU DE SA CAPACITÉ ANTIOXYDANTE, ANTI-INFLAMMATOIRE ET DE MODULATION DU MÉTABOLISME DE LIPOGENICO, CE QUI LEUR DONNE UN GRAND POTENTIEL THÉRAPEUTIQUE. CEPENDANT, IL N’EXISTE AUCUNE INFORMATION SUR L’EFFET DE LA QUERCÉTINE SUR L’EXPRESSION DU FACTEUR NUCLÉAIRE LXRALFA DANS DES CONDITIONS DE BASE OU DES MODÈLES IN VIVO ET IN VITRO DE NAFLD. D’AUTRE PART, IL EXISTE DE NOMBREUSES PREUVES QUI IDENTIFIENT LE MICROBIOTE INTESTINAL COMME UN FACTEUR CLÉ DANS LE DÉVELOPPEMENT DE L’OBÉSITÉ, DU SYNDROME MÉTABOLIQUE ET DU FOIE GRAS NON ALCOOLIQUE. EN FAIT, LA MALADIE DU FOIE NON ALCOOLIQUE ET SON ÉVOLUTION VERS NASH SONT ASSOCIÉES À UNE DYSBIOSE ET À UNE PERMÉABILITÉ INTESTINALE ACCRUE. À CET ÉGARD, LES BACTÉRIES ET LES PRODUITS BACTÉRIENS SEMBLENT INITIER UNE RÉPONSE IMMUNITAIRE ET INFLAMMATOIRE, ENTRAÎNANT CETTE ENDOTOXÉMIE CHRONIQUE DANS UNE HÉPATOTOXICITÉ CLÉ DANS LE DÉVELOPPEMENT DE LA NAFLD. CES RÉSULTATS SOULÈVENT L’UTILITÉ POSSIBLE DE NOUVELLES APPROCHES THÉRAPEUTIQUES BASÉES SUR LA MODIFICATION DU MICROBIOME INTESTINAL. AINSI, RÉCEMMENT, ON A PROPOSÉ L’UTILITÉ DE LA TRANSPLANTATION INTESTINALE DE MICROBIOTE COMME MÉCANISME THÉRAPEUTIQUE DANS LE TRAITEMENT DE LA NAFLD. DE PLUS, LA CAPACITÉ DE LA QUERCÉTINE À AGIR EN TANT QU’AGENT PRÉBIOTIQUE A ÉTÉ SUGGÉRÉE, BIEN QU’AUCUNE ÉTUDE N’AIT ÉTÉ MENÉE POUR LA CORROBORER DANS DES MODÈLES EXPÉRIMENTAUX IN VIVO. C’EST POURQUOI, COMME OBJECTIF GÉNÉRAL DU PROJET, NOUS PROPOSONS D’ÉTUDIER LES EFFETS DU TRAITEMENT EXPÉRIMENTAL À LA QUERCÉTINE ET DE LA TRANSPLANTATION DE MICROBIOTES INTESTINALS À PARTIR DE SOURIS À LA SUITE DE L’INDUCTION DE LA STÉATOSE HÉPATIQUE NON ALCOOLIQUE (RÉGIME RICHE EN GRAISSES, HFD) EN PRÉSENCE OU EN ABSENCE DE QUERCÉTINE, SUR DES SOURIS EXEMPTES DE GERMES AUXQUELLES À LEUR TOUR ONT ÉTÉ SOUMISES AU MÊME PROTOCOLE D’INDUCTION ET DE TRAITEMENT PAR LE FLAVONOL DE LA NAFLD. NOUS ÉTUDIERONS L’EFFET DU TRAITEMENT PAR LA QUERCÉTINE ET DE LA TRANSPLANTATION DE MICROBIOTES ET LA COMBINAISON DE CES TRAITEMENTS SUR LE POIDS CORPOREL ET LES INDICATEURS EXTRAHÉPATIQUES DU SYNDROME MÉTABOLIQUE, LA COMPOSITION DU MICROBIOTE INTESTINAL, AINSI QUE LES MÉCANISMES HÉPATIQUES PATOGENICAL QUI IMPLIQUENT PRINCIPALEMENT LE STRESS OXYDATIF, L’INFLAMMATION, LE DÉVELOPPEMENT DU STRESS À PARTIR DU RÉTICULUM ENDOPLASMICO ET LES VOIES DE SIGNALISATION CELLULAIRES LIÉES À L’ALTÉRATION DU MÉTABOLISME LIPIDIQUE DÉPENDANT DE LA LXRALFA DANS NOS MODÈLES EXPÉRIMENTAUX IN VIVO ET IN VITRO DE NAFLD. L’ÉTUDE TENTERA D’APPROFONDIR LE RÔLE POTENTIEL DE L’ADMINISTRATION DE FLAVONOÏDES EN TANT QU’ANTIOXYDANTS NATURELS AVEC UNE CAPACITÉ DE PREBIOTICA POSSIBLE ET DE GREFFE DE MICROBIOTE INTESTINAL DANS LA GESTION DE LA STÉATOSE HÉPATIQUE NON ALCOOLIQUE. (French)
4 December 2021
0 references
DIE ALKOHOLFREIE LEBERERKRANKUNG (NAFLD) UMFASST VON STEATOSE BIS ZU NICHTALKOHOLISCHER STEATOHEPATITIS (NASH), ZIRRHOSE UND HEPATOKARZINOM UND IST MIT FETTLEIBIGKEIT, INSULINRESISTENZ UND TYP-2-DIABETES MELLITUS ZUSAMMENHÄNGT. BEI KRANKHEITSERREGERESE INDUZIERT INSULINRESISTENZ LIPIDAKKUMULATION IN HEPATOZYTEN UND DIE ENTWICKLUNG VON OXIDATIVEM STRESS, DER DIE FREISETZUNG VON PRO-INFLAMMATORISCHEN ZYTOKINEN AUSLÖST. DIE INTRACITOPLASMATIC AKKUMULATION VON LIPIDEN IST MIT EINER VERÄNDERUNG DES LIPIDSTOFFWECHSELS VERBUNDEN, DIE VON TRANSKRIPTIONSFAKTOREN WIE DEM NUKLEAREN X LEBERREZEPTOR (LXR)ALPHA ABHÄNGIG IST. DIE MÖGLICHEN POSITIVEN AUSWIRKUNGEN VON FLAVONOIDEN, EINSCHLIESSLICH QUERCITHIN, AUF DIE ENTWICKLUNG UND ENTWICKLUNG VON NAFLD WERDEN AUFGRUND SEINER ANTIOXIDATIVEN, ENTZÜNDUNGSHEMMENDEN UND MODULATIONSKAPAZITÄT DES LIPOGENICO METABOLISMUS BESCHRIEBEN, WAS IHNEN GROSSES THERAPEUTISCHES POTENZIAL BIETET. ES LIEGEN JEDOCH KEINE INFORMATIONEN ÜBER DIE WIRKUNG VON QUERCETIN AUF DIE EXPRESSION DES KERNFAKTORS LXRALFA UNTER AUSGANGSBEDINGUNGEN ODER IN VIVO UND IN-VITRO-MODELLEN DER NAFLD VOR. ANDERERSEITS GIBT ES ZAHLREICHE HINWEISE, DIE DIE DARMMIKROBIOTA ALS SCHLÜSSELFAKTOR FÜR DIE ENTWICKLUNG VON FETTLEIBIGKEIT, STOFFWECHSELSYNDROM UND ALKOHOLFREIEM FETTLEBER IDENTIFIZIEREN. TATSÄCHLICH SIND NICHTALKOHOLISCHE LEBERERKRANKUNGEN UND IHRE ENTWICKLUNG ZU NASH MIT DYSBIOSE UND ERHÖHTER DARMPERMEABILITÄT VERBUNDEN. IN DIESER HINSICHT SCHEINEN SOWOHL BAKTERIEN ALS AUCH BAKTERIELLE PRODUKTE EINE IMMUN- UND ENTZÜNDUNGSREAKTION EINZULEITEN, WAS ZU DIESER CHRONISCHEN ENDOTOXAÄMIE IN EINER ENTSCHEIDENDEN HEPATOTOXIZITÄT BEI DER ENTWICKLUNG VON NAFLD FÜHRT. DIESE ERKENNTNISSE ERHÖHEN DIE MÖGLICHE NÜTZLICHKEIT NEUER THERAPEUTISCHER ANSÄTZE, DIE AUF DER MODIFIKATION DES DARMMIKROBIOMS BASIEREN. SO WURDE KÜRZLICH VORGESCHLAGEN, DIE NÜTZLICHKEIT DER INTESTINALEN MIKROBIOTATRANSPLANTATION ALS THERAPEUTISCHER MECHANISMUS BEI DER BEHANDLUNG VON NAFLD ZU VERWENDEN. DARÜBER HINAUS WURDE DIE FÄHIGKEIT VON QUERCETIN ALS PRÄBIOTISCHES MITTEL VORGESCHLAGEN, OBWOHL ES KEINE STUDIE GIBT, UM ES IN EXPERIMENTELLEN MODELLEN IN VIVO ZU BESTÄTIGEN. AUS DIESEM GRUND SCHLAGEN WIR ALS ALLGEMEINES ZIEL DES PROJEKTS VOR, DIE WIRKUNGEN DER EXPERIMENTELLEN BEHANDLUNG MIT QUERCETIN UND DIE TRANSPLANTATION VON DARMMIKROBIOTA VON MÄUSEN NACH DER INDUKTION DER ALKOHOLFREIEN FETTLEBERERKRANKUNG (REICHER FETTGEHALT, HFD) IN GEGENWART ODER ABWESENHEIT VON QUERCETIN AUF MÄUSE ZU UNTERSUCHEN, DIE FREI VON KEIMEN SIND, DENEN WIEDERUM DASSELBE PROTOKOLL ÜBER DIE INDUKTION UND BEHANDLUNG MIT FLAVONOL DER NAFLD UNTERZOGEN WURDE. WIR WERDEN DIE WIRKUNG VON QUERCETIN-BEHANDLUNG UND MIKROBIOTATRANSPLANTATION SOWIE DIE KOMBINATION DIESER BEHANDLUNGEN AUF KÖRPERGEWICHT UND EXTRAHEPATISCHE INDIKATOREN DES METABOLISCHEN SYNDROMS, DIE ZUSAMMENSETZUNG DER DARMMIKROBIOTA SOWIE DIE HEPATISCHEN PATOGENICAL-MECHANISMEN, DIE HAUPTSÄCHLICH OXIDATIVEN STRESS, ENTZÜNDUNGEN, DIE ENTWICKLUNG VON STRESS AUS ENDOPLASMICO RETICULUM UND ZELLULÄREN SIGNALWEGEN IM ZUSAMMENHANG MIT DER VERÄNDERUNG DES LIPIDSTOFFWECHSELS BETREFFEN, DIE VON LXRALFA ABHÄNGIG SIND, IN UNSEREN IN VIVO UND IN VITRO NAFLD EXPERIMENTELLEN MODELLEN UNTERSUCHEN. DIE STUDIE WIRD VERSUCHEN, DIE POTENZIELLE ROLLE DER VERABREICHUNG VON FLAVONOIDEN ALS NATÜRLICHE ANTIOXIDANTIEN MIT MÖGLICHER PREBIOTICA-KAPAZITÄT UND DER INTESTINALEN MIKROBIOTATRANSPLANTATION BEI DER BEHANDLUNG NICHTALKOHOLISCHER FETTLEBERERKRANKUNGEN ZU VERTIEFEN. (German)
9 December 2021
0 references
NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE (NAFLD) OMVAT VAN STEATOSE TOT NIET-ALCOHOLISCHE STEATOHEPATITIS (NASH), CIRROSE EN HEPATOCARCINOOM, EN IS GERELATEERD AAN OBESITAS, INSULINERESISTENTIE EN TYPE 2 DIABETES MELLITUS, ONDER ANDERE METABOLE AANDOENINGEN. BIJ ZIEKTE PATHOGENESE INDUCEERT INSULINERESISTENTIE LIPIDENOPHOPING IN HEPATOCYTEN EN DE ONTWIKKELING VAN OXIDATIEVE STRESS, DIE DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE CYTOKINES VEROORZAAKT. DE INTRACITOPLASMATIC ACCUMULATIE VAN LIPIDEN WORDT GEASSOCIEERD MET EEN WIJZIGING VAN HET LIPIDEMETABOLISME AFHANKELIJK VAN TRANSCRIPTIEFACTOREN ZOALS DE NUCLEAIRE X LEVERRECEPTOR (LXR)ALPHA. DE MOGELIJKE GUNSTIGE EFFECTEN VAN FLAVONOÏDEN, WAARONDER QUERCITHIN, OP DE ONTWIKKELING EN EVOLUTIE VAN NAFLD WORDEN BESCHREVEN, GEZIEN DE ANTIOXIDANT, ONTSTEKINGSREMMENDE EN MODULATIECAPACITEIT VAN LIPOGENICO METABOLISME, WAT HEN EEN GROOT THERAPEUTISCH POTENTIEEL GEEFT. ER IS ECHTER GEEN INFORMATIE OVER HET EFFECT VAN QUERCETINE OP DE EXPRESSIE VAN DE NUCLEAIRE FACTOR LXRALFA ONDER BASISOMSTANDIGHEDEN OF IN VIVO- EN IN VITRO-MODELLEN VAN NAFLD. AAN DE ANDERE KANT IS ER TAL VAN BEWIJS DAT DE DARMMICROBIOTA IDENTIFICEERT ALS EEN BELANGRIJKE FACTOR IN DE ONTWIKKELING VAN OBESITAS, METABOOL SYNDROOM EN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVER. IN FEITE, NON-ALCOHOLISCHE LEVERZIEKTE EN DE EVOLUTIE ERVAN NAAR NASH WORDEN GEASSOCIEERD MET DYSBIOSE EN VERHOOGDE INTESTINALE PERMEABILITEIT. IN DIT OPZICHT LIJKEN ZOWEL BACTERIËN ALS BACTERIËLE PRODUCTEN EEN IMMUUN- EN ONTSTEKINGSREACTIE TEWEEG TE BRENGEN, WAT RESULTEERT IN DEZE CHRONISCHE ENDOTOXEMIE IN EEN BELANGRIJKE HEPATOTOXICITEIT IN DE ONTWIKKELING VAN NAFLD. DEZE BEVINDINGEN VERHOGEN HET MOGELIJKE NUT VAN NIEUWE THERAPEUTISCHE BENADERINGEN OP BASIS VAN DE WIJZIGING VAN HET DARMMICROBIOME. ZO IS ONLANGS VOORGESTELD HET NUT VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE ALS THERAPEUTISCH MECHANISME BIJ DE BEHANDELING VAN NAFLD. BOVENDIEN IS HET VERMOGEN VAN QUERCETINE OM ALS PREBIOTISCH MIDDEL OP TE TREDEN GESUGGEREERD, HOEWEL ER GEEN STUDIE IS OM HET IN VIVO EXPERIMENTELE MODELLEN TE BEVESTIGEN. DAAROM STELLEN WIJ ALS ALGEMENE DOELSTELLING VAN HET PROJECT VOOR OM DE EFFECTEN TE BESTUDEREN VAN DE EXPERIMENTELE BEHANDELING MET QUERCETINE EN DE TRANSPLANTATIE VAN INTESTINALE MICROBIOTA VAN MUIZEN NA INDUCTIE VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE (RIJK DIEET IN VET, HFD) IN DE AANWEZIGHEID OF AFWEZIGHEID VAN QUERCETINE, VOOR MUIZEN DIE VRIJ ZIJN VAN KIEMEN WAARAAN OP HUN BEURT HETZELFDE PROTOCOL VAN NAFLD-INDUCTIE EN BEHANDELING MET FLAVONOL WERD TOEGEPAST. WE ZULLEN HET EFFECT VAN QUERCETINE BEHANDELING EN MICROBIOTA TRANSPLANTATIE EN DE COMBINATIE VAN DEZE BEHANDELINGEN OP LICHAAMSGEWICHT EN EXTRAHEPATISCHE INDICATOREN VAN METABOLE SYNDROOM, DE SAMENSTELLING VAN DE DARMMICROBIOTA, EVENALS DE LEVER PATOGENICAL MECHANISMEN DIE VOORNAMELIJK OXIDATIEVE STRESS, ONTSTEKING, DE ONTWIKKELING VAN STRESS VAN ENDOPLASMICO RETICULUM EN CELLULAIRE SIGNALERENDE ROUTES GERELATEERD AAN DE VERANDERING VAN LIPIDE METABOLISME AFHANKELIJK VAN LXRALFA IN ONZE IN VIVO EN IN VITRO NAFLD EXPERIMENTELE MODELLEN BESTUDEREN. DE STUDIE ZAL PROBEREN DE POTENTIËLE ROL VAN DE TOEDIENING VAN FLAVONOÏDEN ALS NATUURLIJKE ANTIOXIDANTEN MET MOGELIJKE PREBIOTICA-CAPACITEIT EN VAN INTESTINALE MICROBIOTATRANSPLANTATIE BIJ HET BEHEER VAN NIET-ALCOHOLISCHE VETTE LEVERZIEKTE TE VERDIEPEN. (Dutch)
17 December 2021
0 references
León
0 references
Identifiers
BFU2013-48141-R
0 references